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在醫(yī)藥研發(fā)的復(fù)雜迷宮中，藥物晶型的研究如同一把關(guān)鍵鑰匙，解鎖藥物穩(wěn)定性和生物利用度的秘密。面對(duì)多晶型現(xiàn)象的普遍性及其對(duì)藥品性能的潛在影響，如何高效、精準(zhǔn)地進(jìn)行晶型定性與定量研究，成為眾多研發(fā)人員亟待解決的問(wèn)題。本文旨在探討這一領(lǐng)域的核心挑戰(zhàn)，并提供基于行業(yè)指南與實(shí)踐案例的應(yīng)對(duì)策略。

 

晶型研究的方法概覽

 

多晶型現(xiàn)象，作為藥物分子固態(tài)性質(zhì)研究的焦點(diǎn)，直接關(guān)聯(lián)到藥品的物理穩(wěn)定性和生物有效性。不同的晶型可能展現(xiàn)出迥異的理化特性，包括但不限于溶解度、溶出速率和穩(wěn)定性，這些因素共同決定了藥物的療效與安全性。因此，對(duì)于原料藥及制劑而言，全面深入的晶型研究不僅是科學(xué)探索的需求，更是確保藥品質(zhì)量的必要步驟。

 

根據(jù)《中國(guó)藥典》2020年版四部 9015藥品晶型研究及晶型質(zhì)量控制指導(dǎo)原則

晶型定性鑒別方法：絕對(duì)鑒別方法，是一種可獨(dú)立完成晶型物質(zhì)狀態(tài)鑒別的方法。但方法僅適用于晶型原料藥。如：?jiǎn)尉射線衍射法（SXRD）通過(guò)供試品的成分組成（化合物、結(jié)晶水或溶劑）、晶胞參數(shù)（a，b，c，α，β，γ，V）、分子對(duì)稱性（晶系，空間群）、分子鍵合方式（氫鍵、鹽鍵、配位鍵）、分子構(gòu)象等參量變化實(shí)現(xiàn)對(duì)固體晶型物質(zhì)狀態(tài)絕對(duì)鑒別。

 

相對(duì)鑒別方法則是采集供試品的數(shù)據(jù)與已知晶型樣品的圖譜數(shù)據(jù)進(jìn)行比對(duì)，方法有偏光顯微鏡法（PLM）、粉末X射線衍射法（PXRD）、拉曼光譜法（Raman）、差示掃描量熱法（DSC）、紅外光譜法（IR）、動(dòng)態(tài)水吸附法（DVS）、熱重法（TGA）等。

 

晶型定量鑒定方法：包括PXRD、DSC、IR和DVS等。在定量研究領(lǐng)域，PXRD因其高準(zhǔn)確度和適用范圍廣，成為了首選工具之一，它能通過(guò)全譜擬合或單峰法實(shí)現(xiàn)晶型含量的精確測(cè)定。

 

研究與質(zhì)量控制的決策邏輯

 

對(duì)于仿制藥，遵循《化學(xué)仿制藥晶型研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》及相關(guān)原研質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，是晶型研究決策的基礎(chǔ)。而對(duì)于新藥，從早期的多晶型篩選至后期的工藝優(yōu)化，每一步都需密切關(guān)注原料藥及制劑中晶型的變化趨勢(shì)，尤其是在存在轉(zhuǎn)晶風(fēng)險(xiǎn)的情況下，開展晶型定量研究尤為關(guān)鍵。這不僅要求對(duì)藥物的晶型轉(zhuǎn)變機(jī)制有深刻理解，還需結(jié)合工藝設(shè)計(jì)和存儲(chǔ)條件，預(yù)測(cè)并規(guī)避潛在的穩(wěn)定性風(fēng)險(xiǎn)。

 

決策樹1

 

 

決策樹2

 

決策樹3

 

在新藥化合物的科研征途上，對(duì)原料藥及其在制劑中的晶型監(jiān)護(hù)貫穿研究全程，是確保藥物性能穩(wěn)定的關(guān)鍵一環(huán)。此過(guò)程受益于前期詳盡的多晶型篩選與綜合性評(píng)估，借由對(duì)各類晶型相互轉(zhuǎn)換規(guī)律的深入剖析，科研人員能夠未雨綢繆，預(yù)估在后續(xù)的生產(chǎn)工藝流程或儲(chǔ)藏條件下，是否潛藏著晶型轉(zhuǎn)變的風(fēng)險(xiǎn)。一旦識(shí)別到轉(zhuǎn)晶的可能性，采取晶型定量研究便顯得尤為迫切與重要，旨在精確量化各晶型的比例，為優(yōu)化制備工藝、制定適宜儲(chǔ)存條件提供數(shù)據(jù)支撐，從根本上保障藥物的品質(zhì)與治療效果。

 

實(shí)踐策略：從定性到定量的精細(xì)操作

 

●定性研究：針對(duì)原料藥，利用相對(duì)鑒別法與已知晶型數(shù)據(jù)對(duì)比，快速確定晶型類別。對(duì)于制劑樣品中原料藥的晶型定性分析，其難點(diǎn)在于制劑為混合物，受載藥量、各輔料固體形態(tài)、多種活性成分（復(fù)方）以及制備工藝的影響，開發(fā)高度靈敏的PXRD方法顯得尤為重要。此外，考慮輔料自身的多晶型特性，對(duì)經(jīng)過(guò)制劑工藝的空白制劑進(jìn)行對(duì)照測(cè)試，避免誤判，是提高定性準(zhǔn)確性的重要環(huán)節(jié)。

 

● 定量研究：晶型定量分析，尤其是基于PXRD圖譜的全譜擬合法與單峰法，為晶型含量提供了量化的手段。單峰法以其操作簡(jiǎn)便、靈敏度高、適應(yīng)性強(qiáng)等特點(diǎn)，成為許多項(xiàng)目中的首選。然而，選擇最合適的方法仍需基于樣品特性和研究目標(biāo)的綜合考量。無(wú)論是通過(guò)特征峰強(qiáng)度的直接測(cè)量，還是采用復(fù)雜的全譜擬合算法，方法學(xué)驗(yàn)證都是確保結(jié)果可靠性的基石，包括但不限于精密度、準(zhǔn)確度、專屬性和線性范圍的評(píng)估。

 

在項(xiàng)目實(shí)際開展過(guò)程中，需要關(guān)注：

 

 

 

方法學(xué)驗(yàn)證項(xiàng)研究?jī)?nèi)容（根據(jù)中國(guó)藥典及ICH Guideline）

 

綜上所述，藥物晶型研究是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，涉及從理論到實(shí)踐的全方位考量。通過(guò)遵循科學(xué)指導(dǎo)原則，合理選擇研究方法，并緊密結(jié)合藥物開發(fā)的實(shí)際進(jìn)程，可以有效應(yīng)對(duì)晶型研究中的挑戰(zhàn)，為藥物的研發(fā)與生產(chǎn)質(zhì)量控制奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

 

雜質(zhì)晶型定量案例

 

案例背景：

 

該產(chǎn)品的制作工藝較為復(fù)雜，其中主要離子為硬路易斯酸，易與氫氧根離子結(jié)合，制備時(shí)需要控制pH值在酸性條件下，將氯化物溶液倒入碳酸氫鈉溶液中形成晶核，再以晶核為中心逐漸擴(kuò)大形成結(jié)晶，其中以4個(gè)結(jié)晶水的結(jié)晶生物利用度最高，藥效最好。若制備過(guò)程中反應(yīng)條件控制不當(dāng)會(huì)導(dǎo)致目標(biāo)藥物中混有雜質(zhì)晶型，而美國(guó)FDA從未批準(zhǔn)其雜質(zhì)晶型用于適應(yīng)癥的臨床治療。

 

目的：

 

使用PXRD對(duì)樣品的不同雜質(zhì)晶型進(jìn)行表征，建立相應(yīng)的定量分析方法。

 

步驟：

 

定性分析：首先，通過(guò)對(duì)藥物及其兩種雜質(zhì)晶型的X射線衍射圖譜進(jìn)行比較，可以確定不同晶型的存在。

 

建立定量分析方法：

 

采用單峰法在X射線衍射的定量分析中，通常每個(gè)物相我們選取一條特征衍射峰來(lái)采集數(shù)據(jù)。選擇的衍射峰和其它物相的衍射峰不可發(fā)生重疊，盡可能選擇獨(dú)立且強(qiáng)度較高的特征峰。

 

a. 峰高法：選取每個(gè)晶型的特征峰，建立特征峰的峰高強(qiáng)度與相應(yīng)雜質(zhì)晶型含量的線性關(guān)系，得出目標(biāo)晶型中雜質(zhì)晶型含量的定量標(biāo)準(zhǔn)曲線。

 

b. 峰面積法：選取每個(gè)晶型的特征峰，建立特征峰的峰面積與相應(yīng)雜質(zhì)晶型含量的線性關(guān)系，，同樣得出目標(biāo)晶型中雜質(zhì)晶型含量的定量標(biāo)準(zhǔn)曲線。

 

制樣注意事項(xiàng)：

 

a. 避免擇優(yōu)取向：在制樣時(shí)，要特別注意避免樣品出現(xiàn)擇優(yōu)取向的現(xiàn)象，以免造成強(qiáng)度不穩(wěn)定、出現(xiàn)偏差。

 

b. 力度適中：如果采用的是干法研磨混合的手段，在研磨混合時(shí)力度要適中，重在混合而非用力研磨，否則可能會(huì)導(dǎo)致樣品粘附在研缽壁或研磨棒上，造成數(shù)據(jù)不準(zhǔn)確、偏離真實(shí)值，甚至破壞晶型。

 

c. 少量多次加入雜質(zhì)樣品：由于雜質(zhì)晶型的含量較低，應(yīng)一邊研磨混合一邊少量多次加入，這樣可以避免雜質(zhì)樣品結(jié)塊，集中在同一區(qū)域從而造成較大實(shí)驗(yàn)誤差。

 

本實(shí)驗(yàn)在對(duì)主晶型及其兩種雜質(zhì)晶型定性分析的基礎(chǔ)上，建立了基于PXRD單峰法中峰高法和峰面積法的定量分析方法。通過(guò)選取3種晶型的特征峰來(lái)計(jì)算峰高強(qiáng)度比和峰面積強(qiáng)度比，分別得出了兩種雜質(zhì)在目標(biāo)晶型中含量的定量標(biāo)準(zhǔn)曲線，兩者都有良好的線性關(guān)系，可以用于實(shí)際樣品的定量分析。