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貨架有效期驗(yàn)證是醫(yī)療器械產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)過程中重要的一環(huán)，該驗(yàn)證的內(nèi)容決定最終的產(chǎn)品有效期的制定，如何做好器械產(chǎn)品貨架有效期驗(yàn)證是至關(guān)重要的，接下來我們將從指導(dǎo)原則入手來講解如何做好醫(yī)療器械產(chǎn)品的貨架有效期驗(yàn)證。

 

背景介紹

 

國家藥監(jiān)局在2022年03月15號發(fā)布了：無源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則（2022年修訂版）的通告（2022年第12號）；其為2017版本的更新版；2022版本更新的地方有如下幾點(diǎn)：

 

注冊審查要點(diǎn)

 

貨架有效期研究

貨架有效期影響因素

外部影響因素主要包括：

- 儲存條件，例如溫度、濕度、光照、通風(fēng)情況、氣壓、污染等；

- 運(yùn)輸條件，例如運(yùn)輸過程中的震動、沖撞。

變化內(nèi)容：原輔材料的影響、生產(chǎn)方式、生產(chǎn)環(huán)境、包裝、其他影響因素，不再包含在外部影響因素，而是在設(shè)計(jì)開發(fā)過程中考慮的其他影響。

刪除2017版中的表述：需要強(qiáng)調(diào)的是，并不是所有的醫(yī)療器械均需要有一個確定的貨架有效期。當(dāng)某一醫(yī)療器械的原材料性能和包裝材料性能隨時間推移而不會發(fā)生顯著性改變時，則可能沒有必要確定一個嚴(yán)格的貨架有效期，而當(dāng)某一醫(yī)療器械的穩(wěn)定性較差或臨床使用風(fēng)險過高時，其貨架有效期則需要進(jìn)行嚴(yán)格的驗(yàn)證。對于以無菌狀態(tài)供應(yīng)的無源植入性醫(yī)療器械，注冊申請人應(yīng)指定一個經(jīng)過驗(yàn)證的確定的貨架有效期；

 

貨架有效期驗(yàn)證內(nèi)容

 

驗(yàn)證試驗(yàn)類型

醫(yī)療器械貨架有效期的驗(yàn)證試驗(yàn)通?？煞譃榧铀俜€(wěn)定性試驗(yàn)、實(shí)時穩(wěn)定性試驗(yàn)兩類。

加速穩(wěn)定性試驗(yàn)

新增表述：需要注意的是，并不是所有材料/組件的老化均符合阿列紐斯（Arrhenius）反應(yīng)速率函數(shù)的熱力學(xué)老化特性。注冊申請人在使用該函數(shù)進(jìn)行加速穩(wěn)定性試驗(yàn)設(shè)計(jì)之前需考慮其適用性。TRT宜能夠代表產(chǎn)品實(shí)際貯存條件下的溫度，可結(jié)合預(yù)期儲存溫度范圍、已有同類產(chǎn)品歷史數(shù)據(jù)、器械和/或包裝材料穩(wěn)定性數(shù)據(jù)等設(shè)定TRT，并提供制定依據(jù)。如產(chǎn)品具有專用的標(biāo)準(zhǔn)或指導(dǎo)文件規(guī)定TRT的，宜優(yōu)先采用。有些產(chǎn)品不適用于上述加速穩(wěn)定性試驗(yàn)設(shè)計(jì)的，需要進(jìn)行實(shí)時穩(wěn)定性試驗(yàn)，如某些藥械組合醫(yī)療器械產(chǎn)品中的藥物成分。

 

 實(shí)時穩(wěn)定性試驗(yàn)

新增表述：申請人可結(jié)合預(yù)期儲存溫度范圍、已有同類產(chǎn)品歷史數(shù)據(jù)、器械和/或包裝材料穩(wěn)定性數(shù)據(jù)等設(shè)定實(shí)時老化溫度。如產(chǎn)品具有專用的標(biāo)準(zhǔn)或指導(dǎo)文件規(guī)定實(shí)時老化溫度的，宜優(yōu)先采用。

 

其他試驗(yàn)條件的考慮

此節(jié)全部新增：

在加速及實(shí)時穩(wěn)定性研究中，申請人宜根據(jù)產(chǎn)品特性和預(yù)期貯存條件進(jìn)行評估選擇合適的相對濕度，并提供選擇的理由和依據(jù)。一般建議相對濕度60%±10%。若濕度在有效期內(nèi)對產(chǎn)品性能影響顯著，建議申請人設(shè)置高濕度和/或低濕度等條件，對產(chǎn)品進(jìn)行最不利條件性能驗(yàn)證。若相對濕度在有效期內(nèi)對產(chǎn)品影響不大，可不對相對濕度進(jìn)行特殊要求。

如有其他因素顯著影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性，建議設(shè)定適宜的試驗(yàn)條件進(jìn)行驗(yàn)證，如光照等。

 

驗(yàn)證試驗(yàn)測試/評價項(xiàng)目

 

表述變化：無論加速穩(wěn)定性試驗(yàn)還是實(shí)時穩(wěn)定性試驗(yàn)，注冊申請人均需在試驗(yàn)方案中設(shè)定測試項(xiàng)目、測試方法及判定標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)沒有判定標(biāo)準(zhǔn)時，可采用零點(diǎn)時間性能數(shù)據(jù)作為測試項(xiàng)目的參照指標(biāo)。測試項(xiàng)目僅需評估產(chǎn)品隨時間老化的相關(guān)性能，包括器械自身性能測試和包裝系統(tǒng)性能測試兩方面。其中包裝系統(tǒng)性能測試主要目的是為了驗(yàn)證包裝系統(tǒng)對微生物的屏障性能，即無菌狀態(tài)/微生物限度要求的保持。

 

刪除2017版中的表述：如適用，可采用包裝封口完整性檢測用于替代無菌檢測。后者則包括包裝完整性、包裝強(qiáng)度和微生物屏障性能等檢測項(xiàng)目。其中，包裝完整性檢測項(xiàng)目包括染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏試驗(yàn)、目力檢測和氣泡法測定軟性包裝泄漏試驗(yàn)等；包裝強(qiáng)度測試項(xiàng)目包括軟性屏障材料密封強(qiáng)度試驗(yàn)、無約束包裝抗內(nèi)壓破壞試驗(yàn)和模擬運(yùn)輸試驗(yàn)等。

 

建議注冊申請人在試驗(yàn)過程中設(shè)立多個檢測時間點(diǎn)（一般不少于3個）對無源植入性醫(yī)療器械進(jìn)行檢測。

 

進(jìn)行驗(yàn)證試驗(yàn)的產(chǎn)品

 

表述變化：醫(yī)療器械貨架有效期驗(yàn)證試驗(yàn)宜采用與常規(guī)生產(chǎn)相同的終產(chǎn)品進(jìn)行，適宜項(xiàng)目（如包裝系統(tǒng)性能）可采用無產(chǎn)品或模擬產(chǎn)品的包裝進(jìn)行驗(yàn)證。

注冊申請人可對試驗(yàn)產(chǎn)品進(jìn)行設(shè)計(jì)最差條件下的驗(yàn)證試驗(yàn)以保證試驗(yàn)產(chǎn)品可代表最惡劣的生產(chǎn)情況，如進(jìn)行一個標(biāo)準(zhǔn)的滅菌周期后，附加一個或多個滅菌周期，或采用幾種不同的滅菌方法。

刪除2017版本中：驗(yàn)證的醫(yī)療器械建議至少包括三個代表性批次的產(chǎn)品，推薦采用連續(xù)三批。

 

貨架有效期研究資料要求

 

此節(jié)內(nèi)容表述方式改變較多：

（一）注冊申請人在無源植入性醫(yī)療器械注冊時需提供詳細(xì)的貨架有效期研究資料，一般包含試驗(yàn)條件（溫度/濕度、運(yùn)輸條件）、測試項(xiàng)目、判定標(biāo)準(zhǔn)、加速老化參數(shù)（如適用）、測試時間點(diǎn)、樣品型號規(guī)格、批次及樣本量、測試數(shù)據(jù)結(jié)果及分析、試驗(yàn)結(jié)論等。注冊申請人若使用其生產(chǎn)的其他醫(yī)療器械產(chǎn)品的貨架有效期研究資料代替申報(bào)產(chǎn)品研究資料，需論證適宜性。

（二）使用穩(wěn)定性

宜將使用穩(wěn)定性與貨架有效期研究進(jìn)行區(qū)分。產(chǎn)品應(yīng)在正常使用、維護(hù)（如適用）情況下的生命周期內(nèi)維持其安全性和有效性。植入部位和預(yù)期用途不同，影響其使用穩(wěn)定性的因素也不同，適用時需考慮植入操作的影響。對于無源植入性醫(yī)療器械，使用穩(wěn)定性一般可在性能研究中開展驗(yàn)證。

（三）運(yùn)輸穩(wěn)定性

運(yùn)輸穩(wěn)定性通常通過模擬運(yùn)輸試驗(yàn)進(jìn)行，通過模擬運(yùn)輸過程中環(huán)境（溫度、濕度、氣壓等）變化、跌落、碰撞、振動、加速度等，產(chǎn)品不會發(fā)生性能、功能改變，包裝系統(tǒng)具有保護(hù)產(chǎn)品的能力。經(jīng)過模擬試驗(yàn)后，觀察包裝外觀是否有不可接受的異?，F(xiàn)象，測試產(chǎn)品性能功能是否符合要求，證明運(yùn)輸過程中的環(huán)境條件不會對醫(yī)療器械的特性和性能（包括完整性和清潔度）造成不利影響。對于含液體的醫(yī)療器械，還需考慮低溫或凍融情況。

運(yùn)輸過程可能影響貨架有效期。如影響，模擬運(yùn)輸可與貨架有效期合并進(jìn)行。模擬運(yùn)輸可在老化前或老化后進(jìn)行。在老化前還是在老化后進(jìn)行，取決于是模擬先運(yùn)輸至醫(yī)院儲存、還是模擬在生產(chǎn)商處儲存然后運(yùn)輸兩種不同的情況。

 

貨架有效期要點(diǎn)分析

 

貨架有效期的研究通常涉及兩個主要方面的內(nèi)容：一是產(chǎn)品性能隨時間推移的變化情況，二是包裝材料對產(chǎn)品無菌狀態(tài)的影響；在性能研究中，我們會考察產(chǎn)品隨著時間的推移是否會出現(xiàn)性能衰退，這并不是說出現(xiàn)產(chǎn)品性能衰退就不可接受，需要具體分析，如果這種性能退化是在可接受范圍內(nèi)，并且滿足臨床使用和公司內(nèi)部質(zhì)量控制的要求，那么該產(chǎn)品的貨架有效期即可得到確認(rèn)并有效。

 

總的來說，貨架有效期是確保醫(yī)療器械產(chǎn)品在整個儲存和運(yùn)輸過程中保持其預(yù)期性能的關(guān)鍵指標(biāo)；它不僅涉及產(chǎn)品的性能穩(wěn)定性，還包括包裝材料對產(chǎn)品無菌保持的能力。

 

（1）加速穩(wěn)定性試驗(yàn)

 

定義：加速穩(wěn)定性試驗(yàn)是將樣品貯存在某一較高的溫度，以縮短時間來模擬實(shí)時老化的試驗(yàn)。

 

加速穩(wěn)定性試驗(yàn)設(shè)計(jì)是建立在假設(shè)材料變質(zhì)所涉及的化學(xué)反應(yīng)遵循阿列紐斯（Arrhenius）反應(yīng)速率函數(shù)基礎(chǔ)上的。該函數(shù)以碰撞理論為基礎(chǔ)，確認(rèn)化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生變化的反應(yīng)速率的增加或降低按照以下公式進(jìn)行：

r：反應(yīng)進(jìn)行的速率；A：材料的常數(shù)（頻率因子）；φ：表觀活化能（eV）；k：波爾茲曼常數(shù)（0.8617×10-4eV/K）；t：絕對溫度。

 

需要注意的是，并不是所有材料/組件的老化均符合該函數(shù)的熱力學(xué)老化特性。注冊申請人在使用該函數(shù)進(jìn)行加速穩(wěn)定性試驗(yàn)設(shè)計(jì)之前需考慮其適用性；

 

大量化學(xué)反應(yīng)的研究結(jié)果表明溫度升高或降低10℃會導(dǎo)致化學(xué)反應(yīng)速率增加一倍或減半。則可根據(jù)阿列紐斯反應(yīng)速率函數(shù)建立加速老化簡化公式：

 

 

AAT：加速老化時間；RT：實(shí)時老化時間；Q10：溫度升高或降低10℃的老化系數(shù)；TAA：加速老化溫度；TRT：預(yù)設(shè)的實(shí)際貯存溫度。

 

上述公式反映了加速穩(wěn)定性試驗(yàn)中加速老化時間與對應(yīng)的實(shí)時老化時間的關(guān)系。

 

其中，Q10一般設(shè)定為2，也可保守設(shè)定為1.8。如注冊申請人在加速穩(wěn)定性試驗(yàn)中設(shè)定的Q10大于2，則需同時提供詳細(xì)的相關(guān)研究資料。

 

（2）溫度

加速老化涉及的溫度有TAA：加速老化溫度；TRT：預(yù)設(shè)的實(shí)際貯存溫度，這兩個溫度會影響加速老化時間的設(shè)定，1）關(guān)于TAA--設(shè)定較高的加速老化溫度TAA可減少加速穩(wěn)定性試驗(yàn)的時間。但是，由于較高的溫度（如高于聚合物玻璃化轉(zhuǎn)變溫度）可能導(dǎo)致醫(yī)療器械原材料、組件和/或包裝材料的性質(zhì)發(fā)生改變或引發(fā)多級或多種化學(xué)反應(yīng)，造成試驗(yàn)結(jié)果的偏差。因此，加速老化溫度一般不宜超過60℃。如注冊申請人在加速穩(wěn)定性試驗(yàn)中設(shè)定了更高的加速老化溫度，亦需提供詳細(xì)的相關(guān)研究資料；2）關(guān)于TRT--根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)YY/T 0681.1-2018 無菌醫(yī)療器械包裝試驗(yàn)方法 第1部分：加速老化試驗(yàn)指南，預(yù)設(shè)的實(shí)際貯存溫度一般為20℃~25℃，25℃被認(rèn)為是保守的溫度值；

（3）濕度

在加速及實(shí)時穩(wěn)定性研究中，申請人宜根據(jù)產(chǎn)品特性和預(yù)期貯存條件進(jìn)行評估選擇合適的相對濕度，并提供選擇的理由和依據(jù)。一般建議相對濕度60%±10%；

若濕度在有效期內(nèi)對產(chǎn)品性能影響顯著，建議申請人設(shè)置高濕度和/或低濕度等條件，對產(chǎn)品進(jìn)行最不利條件性能驗(yàn)證。若相對濕度在有效期內(nèi)對產(chǎn)品影響不大，可不對相對濕度進(jìn)行特殊要求；

（4）樣品批次

在2017年修訂的《無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊申報(bào)資料指導(dǎo)原則（2017年修訂版）》中規(guī)定醫(yī)療器械貨架驗(yàn)證建議至少包括三個代表性批次的產(chǎn)品，推薦采用連續(xù)三批次樣品進(jìn)行驗(yàn)證；但這一要求，在2022年修訂的《無源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則》中取消了這一要求，因此按照最新的指導(dǎo)原則來講，可以不采取連續(xù)三個批次的產(chǎn)品作為驗(yàn)證的對象，值得注意的是，目前小編還沒有以單批次貨架驗(yàn)證的經(jīng)驗(yàn)，這一塊目前還需要再了解并觀察。