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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2024-06-23 16:18
摘 要 Abstract
本文探討了監(jiān)管科學(xué)的定義及其與研究科學(xué)的區(qū)別，介紹了美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）用于醫(yī)療器械開發(fā)的監(jiān)管科學(xué)工具、優(yōu)先事項(xiàng)及相關(guān)計(jì)劃。面對(duì)技術(shù)進(jìn)步與行業(yè)發(fā)展的挑戰(zhàn)，監(jiān)管機(jī)構(gòu)需要借助監(jiān)管科學(xué)，通過有效的監(jiān)管科學(xué)工具，將有價(jià)值的科學(xué)工具轉(zhuǎn)換為有價(jià)值的監(jiān)管工具，助力加快安全性、有效性、質(zhì)量和效用得以保障的醫(yī)療器械開發(fā)與上市速度，滿足患者亟需。
This paper explores the definition of regulatory science and how it differs from research science. It introduces regulatory science tools, priorities, and related programs of Food and Drug Administration (FDA) for the development of innovative medical devices. Faced with the challenges of emerging technologies and industry evolution, regulatory agencies need to leverage regulatory science. By utilizing effective regulatory science tools, valuable scientific tools can be transformed into valuable regulatory tools. This approach accelerates the development and marketing authorization of medical devices,ensuring their safety, efficacy, quality, and performance to meet the urgent needs of patients.
關(guān)鍵詞 Key words
監(jiān)管科學(xué)；定義；監(jiān)管科學(xué)工具；優(yōu)先事項(xiàng)；創(chuàng)新醫(yī)療器械開發(fā)
regulatory science; definition; regulatory science tools; priorities; development of innovative medical devices
監(jiān)管科學(xué)于20 世紀(jì)70 年代初最先應(yīng)用于環(huán)境保護(hù)領(lǐng)域，目前已廣泛用于環(huán)境保護(hù)、金融科技、藥品監(jiān)管、衛(wèi)生技術(shù)評(píng)價(jià)、消費(fèi)市場(chǎng)、食品安全、質(zhì)量保證與受控、產(chǎn)品安全等領(lǐng)域。如何跟上技術(shù)的快速發(fā)展、進(jìn)步，在有效監(jiān)管新興技術(shù)的同時(shí)，通過監(jiān)管激勵(lì)，加快產(chǎn)品開發(fā)速度，降低開發(fā)成本，讓經(jīng)過驗(yàn)證的安全性、有效性、質(zhì)量和效用得以保障的采用新興技術(shù)的醫(yī)藥產(chǎn)品更快上市，滿足患者需要，是所有醫(yī)藥產(chǎn)品監(jiān)管機(jī)構(gòu)面臨的難題。解決這樣的難題，需要借助于監(jiān)管科學(xué)，而監(jiān)管科學(xué)的最終落實(shí)，需要通過有效的監(jiān)管科學(xué)工具，將有價(jià)值的科學(xué)工具轉(zhuǎn)變?yōu)橛袃r(jià)值的監(jiān)管工具。
1、 監(jiān)管科學(xué)的定義
按照Sheila Jasanoff 的定義，監(jiān)管科學(xué)是為監(jiān)管決策提供服務(wù)的科學(xué)和技術(shù)的知識(shí)體系[1]。與監(jiān)管科學(xué)相對(duì)應(yīng)的，是研究科學(xué)。監(jiān)管科學(xué)與研究科學(xué)存在顯著區(qū)別（表1）。監(jiān)管科學(xué)描述了一種產(chǎn)出特定知識(shí)的“社交區(qū)域”（social zone），科學(xué)顧問與監(jiān)管機(jī)構(gòu)都希望借助科學(xué)解答，解決政策制定的問題。監(jiān)管科學(xué)的“知識(shí)產(chǎn)出”，旨在填補(bǔ)相關(guān)領(lǐng)域的知識(shí)空缺，滿足特定的監(jiān)管需求。研究科學(xué)注重發(fā)表真實(shí)、原創(chuàng)的文章，而監(jiān)管科學(xué)是將既有科學(xué)信息（最適合的可用科學(xué)），通過“知識(shí)綜合”解決監(jiān)管過程中的需求[2]。監(jiān)管科學(xué)需要決策者預(yù)先判斷所監(jiān)管的技術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)程度，相關(guān)的預(yù)判涉及多種不確定的因素和自由裁量空間。監(jiān)管科學(xué)有別于一般意義上的研究科學(xué)，監(jiān)管科學(xué)的研究成果有助于監(jiān)管機(jī)構(gòu)的專家做出是否可以接受具體的科學(xué)信息標(biāo)準(zhǔn)。監(jiān)管科學(xué)的目的，并非了解真相本身，而是運(yùn)用“可用真相”（serviceable truths）做出決策[1]。
不同的藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)，對(duì)監(jiān)管科學(xué)有不同的定義。歐洲藥品管理局（EMA）將監(jiān)管科學(xué)定義為適用于醫(yī)藥產(chǎn)品質(zhì)量、安全性和有效性評(píng)價(jià)，并在整個(gè)醫(yī)藥產(chǎn)品生命周期中為監(jiān)管決策提供信息，特別是在新興和創(chuàng)新科學(xué)學(xué)科范疇，包括有助于制定監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)和工具的基礎(chǔ)、應(yīng)用醫(yī)學(xué)科學(xué)和社會(huì)科學(xué)[3]。日本藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)（PMDA）將監(jiān)管科學(xué)定義為依據(jù)科學(xué)知識(shí)，公平、及時(shí)地預(yù)測(cè)、評(píng)價(jià)和確定藥品、醫(yī)療器械的質(zhì)量、功效和安全性的科學(xué)[4]。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）將監(jiān)管科學(xué)定義為開發(fā)能夠有效一致地評(píng)估所有FDA 監(jiān)管產(chǎn)品的安全性、有效性、質(zhì)量和效用的新工具、新標(biāo)準(zhǔn)和新方法的科學(xué)[5-6]。
根據(jù)圖1 所示，從20 世紀(jì)80 年代至今，醫(yī)藥行業(yè)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的關(guān)注點(diǎn)處于不斷發(fā)展變化中，監(jiān)管科學(xué)在醫(yī)藥產(chǎn)品開發(fā)領(lǐng)域的重要性不斷加強(qiáng)，為了更有效地解決行業(yè)、監(jiān)管機(jī)構(gòu)面臨的問題，客觀上需要監(jiān)管科學(xué)體現(xiàn)出更多的時(shí)效性與經(jīng)世致用特征。
按照FDA 對(duì)監(jiān)管科學(xué)的定義，醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)是根據(jù)醫(yī)療器械的特點(diǎn)，預(yù)測(cè)、判斷和評(píng)價(jià)醫(yī)療器械全生命周期有效性、安全性、質(zhì)量、效用的新工具、新標(biāo)準(zhǔn)和新方法。對(duì)于監(jiān)管科學(xué)發(fā)展歷史及其在醫(yī)藥產(chǎn)品監(jiān)管領(lǐng)域的應(yīng)用，國(guó)內(nèi)已有多位學(xué)者進(jìn)行了闡述，本文不多贅述。本文結(jié)合FDA 監(jiān)管科學(xué)的發(fā)展，從醫(yī)療器械開發(fā)工具、監(jiān)管科學(xué)工具、公立- 私營(yíng)部門合作、醫(yī)療器械監(jiān)管機(jī)構(gòu)架構(gòu)調(diào)整、醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)發(fā)展重點(diǎn)、優(yōu)先事項(xiàng)等角度，回顧和闡述通過監(jiān)管科學(xué)手段促進(jìn)醫(yī)療創(chuàng)新的實(shí)踐和影響。
2、 現(xiàn)行醫(yī)療器械監(jiān)管模式面臨挑戰(zhàn)
相關(guān)技術(shù)進(jìn)步的速度，比用于評(píng)估醫(yī)藥新產(chǎn)品的獲益與風(fēng)險(xiǎn)的科學(xué)發(fā)展的速度更快。因此，監(jiān)管機(jī)構(gòu)必須跟上快速發(fā)展的技術(shù)日益復(fù)雜的步伐，繼續(xù)對(duì)相關(guān)計(jì)劃和流程進(jìn)行現(xiàn)代化升級(jí)和評(píng)估，以確保持續(xù)高效、一致、科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)[8]。以近年來發(fā)展迅速的數(shù)字醫(yī)療技術(shù)為例，現(xiàn)有的監(jiān)管結(jié)構(gòu)和流程，與數(shù)字醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展速度、迭代開發(fā)和無處不在的銜接特性之間存在脫節(jié)，使得目前的監(jiān)管方法不太適合支持?jǐn)?shù)字醫(yī)療技術(shù)的快速發(fā)展步伐。如果監(jiān)管機(jī)構(gòu)繼續(xù)保持之前數(shù)字化轉(zhuǎn)型的規(guī)模和速度，現(xiàn)有的監(jiān)管方法將無法奏效，導(dǎo)致技術(shù)進(jìn)步與旨在規(guī)范相關(guān)技術(shù)的法律與監(jiān)管機(jī)制之間的差距越來越大[9]。這樣的差距，被稱為“步調(diào)滯后問題”（pacingproblem）[10]。“步調(diào)滯后問題”由來已久，隨著技術(shù)呈指數(shù)級(jí)變化發(fā)展，但社會(huì)、經(jīng)濟(jì)和法律體系保持漸進(jìn)式變化，在現(xiàn)代社會(huì)中越來越難以避免“步調(diào)滯后”，難以避免新興技術(shù)發(fā)展與相關(guān)領(lǐng)域監(jiān)管之間的失衡[11]。對(duì)于具有顛覆性的新興技術(shù)的治理，“步調(diào)滯后問題”產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響。確保監(jiān)管進(jìn)步與作為監(jiān)管對(duì)象的相關(guān)技術(shù)發(fā)展相匹配，成為顛覆式創(chuàng)新面臨的主要挑戰(zhàn)之一。如果顛覆式創(chuàng)新的速度遠(yuǎn)超監(jiān)管進(jìn)步的速度，顛覆式創(chuàng)新與相應(yīng)的監(jiān)管機(jī)制之間不能達(dá)到必要的平衡，會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重后果。對(duì)新興技術(shù)的監(jiān)管機(jī)制不匹配，可能成為行業(yè)變革的持久障礙；破壞積極的顛覆式創(chuàng)新，淪為創(chuàng)新的跟隨者或滯后者。由于交易成本的下降和市場(chǎng)信息傳播加速，產(chǎn)品的生命周期被大幅壓縮。采納顛覆式技術(shù)的過程，從之前的鐘形曲線演變?yōu)轹捫吻€[12]。客觀認(rèn)識(shí)“步調(diào)滯后問題”，正在成為新興技術(shù)治理的重要平衡因素，使得監(jiān)管部門能夠重新考慮針對(duì)相關(guān)行業(yè)與技術(shù)的監(jiān)管方法，促進(jìn)顛覆式創(chuàng)新與相關(guān)行業(yè)良性發(fā)展。解決“步調(diào)滯后問題”，需要在監(jiān)管科學(xué)領(lǐng)域不斷投入，除了促進(jìn)公眾健康之外，還能夠促進(jìn)經(jīng)濟(jì)、創(chuàng)造就業(yè)崗位，提升全球經(jīng)濟(jì)競(jìng)爭(zhēng)力，對(duì)國(guó)家的未來產(chǎn)生重大影響。
技術(shù)快速進(jìn)步使得創(chuàng)新型技術(shù)滲透市場(chǎng)速度發(fā)生改變。目前市場(chǎng)上的顛覆式創(chuàng)新采用率隨時(shí)間變化呈鰭形曲線，隨著跟隨式創(chuàng)新者進(jìn)入（鐘形曲線），顛覆式創(chuàng)新者市場(chǎng)滲透率迅速降低，使得顛覆式創(chuàng)新者需要花費(fèi)寶貴的稀奇資源應(yīng)對(duì)監(jiān)管負(fù)擔(dān)，影響顛覆式創(chuàng)新者的二次開發(fā)能力，客觀上導(dǎo)致對(duì)顛覆式創(chuàng)新者激勵(lì)不足（圖2）。
長(zhǎng)期以來的醫(yī)藥產(chǎn)品監(jiān)管機(jī)制，多采用被動(dòng)的事后監(jiān)管形式，相關(guān)的法律法規(guī)和監(jiān)管手段具有滯后性，多是在發(fā)生嚴(yán)重公共衛(wèi)生危機(jī)或藥害事件后制定，立法和監(jiān)管體制很少具有前瞻性。對(duì)于新藥與創(chuàng)新醫(yī)療器械領(lǐng)域，很多在基礎(chǔ)科學(xué)領(lǐng)域的重大投入和研發(fā)，并沒有充分轉(zhuǎn)化為有益于患者的產(chǎn)品；開發(fā)產(chǎn)品的成本和不確定性持續(xù)增加，但產(chǎn)品開發(fā)成功率仍然很低；開發(fā)和評(píng)價(jià)工具、方法跟不上新興技術(shù)發(fā)展的步伐，很少采用新興技術(shù)；與新興技術(shù)發(fā)展相比，監(jiān)管工具發(fā)展的步伐滯后，會(huì)使得生物技術(shù)和醫(yī)療產(chǎn)品行業(yè)的健康發(fā)展面臨風(fēng)險(xiǎn)[13]。
隨著監(jiān)管范式從被動(dòng)的事后監(jiān)管向事前主動(dòng)監(jiān)管轉(zhuǎn)變，除了嚴(yán)格監(jiān)管之外，需要監(jiān)管靈活性與激勵(lì)。監(jiān)管機(jī)構(gòu)采取積極主動(dòng)的方法，使用所有可用的工具和靈活的流程，提供及時(shí)、有效的審評(píng)方法，確保產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量可控，助力相關(guān)的創(chuàng)新產(chǎn)品進(jìn)入市場(chǎng)。借鑒金融監(jiān)管中的“監(jiān)管沙盒”，允許開發(fā)機(jī)構(gòu)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)合作，設(shè)置安全圍欄，在真實(shí)世界環(huán)境中對(duì)新技術(shù)開展測(cè)試，生成和共享有關(guān)新技術(shù)的信息。監(jiān)管科學(xué)發(fā)展有助于藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)從執(zhí)法者向執(zhí)法+賦能者轉(zhuǎn)變，被監(jiān)管的醫(yī)藥行業(yè)從單純的合規(guī)者向合規(guī)+ 協(xié)作者轉(zhuǎn)變，減少創(chuàng)新技術(shù)、產(chǎn)品進(jìn)入市場(chǎng)的時(shí)間與潛在成本，降低監(jiān)管不確定性[14]。
醫(yī)藥產(chǎn)品創(chuàng)新，有賴于涵蓋患者、醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士、公眾、支付方、開發(fā)機(jī)構(gòu)、學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)、行業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)的運(yùn)行有效的生態(tài)系統(tǒng)與合作伙伴關(guān)系（圖3）。在良好的醫(yī)藥產(chǎn)品創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)中，監(jiān)管機(jī)構(gòu)與行業(yè)合作，幫助確定新技術(shù)和市場(chǎng)發(fā)展，允許監(jiān)管機(jī)構(gòu)與技術(shù)創(chuàng)新機(jī)構(gòu)密切合作，并了解可能需要的流程和調(diào)整監(jiān)管架構(gòu)。
在現(xiàn)行機(jī)制下，基礎(chǔ)研究與技術(shù)開發(fā)之間存在缺口，研發(fā)科學(xué)家需要更好的結(jié)果驗(yàn)證的方法和工具，將基礎(chǔ)研究領(lǐng)域的生物學(xué)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為有效的治療靶點(diǎn)、先導(dǎo)化合物或醫(yī)療器械原型，需要經(jīng)過核實(shí)、驗(yàn)證的生物標(biāo)志物和其他開發(fā)工具評(píng)價(jià)相關(guān)的靶點(diǎn)、先導(dǎo)化合物與醫(yī)療器械原型，建立有效的研發(fā)管線，加速轉(zhuǎn)化。而開發(fā)機(jī)構(gòu)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)需要在產(chǎn)品開發(fā)的限速環(huán)節(jié)和花費(fèi)占比最高的環(huán)節(jié)注入效率，加快產(chǎn)品開發(fā)，理順審評(píng)環(huán)節(jié)，加速產(chǎn)品開發(fā)，提高產(chǎn)品開發(fā)的效費(fèi)比，使亟需患者更快得到產(chǎn)品。監(jiān)管機(jī)構(gòu)需要召集利益攸關(guān)方，識(shí)別確定、克服目前和未來面臨的挑戰(zhàn)，實(shí)施適應(yīng)科技發(fā)展變化趨勢(shì)的改革，確保現(xiàn)代化、合理的監(jiān)管途徑，聯(lián)合監(jiān)管機(jī)構(gòu)、行業(yè)和利益攸關(guān)方共同實(shí)現(xiàn)上述愿景，需要以監(jiān)管科學(xué)作為實(shí)現(xiàn)手段。
3、 監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)可的醫(yī)療器械共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)與開發(fā)工具
以FDA 器械與放射衛(wèi)生中心（CDRH）為例，該機(jī)構(gòu)通過幫助確保醫(yī)療器械開發(fā)機(jī)構(gòu)擁有正確的檢測(cè)方法來評(píng)估新出現(xiàn)的創(chuàng)新。FDA 認(rèn)可自發(fā)的共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)在促進(jìn)符合法規(guī)要求中的作用，并建立了相關(guān)的數(shù)據(jù)庫(kù)[15]。采用FDA 認(rèn)可的共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)，可以提高可預(yù)測(cè)性、理順上市前審評(píng)、提供更為明確的監(jiān)管預(yù)期，促進(jìn)安全、有效的醫(yī)藥產(chǎn)品進(jìn)入市場(chǎng)，推進(jìn)國(guó)際協(xié)調(diào)。但對(duì)標(biāo)準(zhǔn)取得共識(shí)，需要很長(zhǎng)的時(shí)間，而且往往是在特定的醫(yī)療器械建立起來之后才會(huì)獲得共識(shí)。這種情況，意味著采用新興技術(shù)的開發(fā)機(jī)構(gòu)在早期要做很多工作，甚至在客觀上阻礙新興技術(shù)的應(yīng)用與發(fā)展。
FDA 的醫(yī)療器械開發(fā)工具（MedicalDevice Development Tools，MDDT）計(jì)劃[16]，成為其對(duì)醫(yī)療器械開發(fā)機(jī)構(gòu)在開發(fā)和評(píng)估醫(yī)療器械時(shí)可以使用的工具進(jìn)行鑒定的方式。獲得MDDT 資質(zhì)認(rèn)證，意味著FDA 已經(jīng)對(duì)相關(guān)工具進(jìn)行了評(píng)估，認(rèn)可使用相關(guān)工具開發(fā)的支持性證據(jù)。也就是說，相關(guān)工具可以生成科學(xué)上可信的測(cè)量結(jié)果，可在適用范圍內(nèi)采用。盡管MDDT 資質(zhì)認(rèn)證計(jì)劃并非為了取代共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)的制定和認(rèn)可過程，但FDA 將MDDT 資質(zhì)認(rèn)證計(jì)劃視為可用于評(píng)估和認(rèn)可對(duì)醫(yī)療器械評(píng)價(jià)、支持監(jiān)管決策的工具的補(bǔ)充計(jì)劃。
3.1 監(jiān)管科學(xué)工具
除了共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)、MDDT 之外，CDRH 還建立了監(jiān)管科學(xué)工具[17]。CDRH 科學(xué)與工程實(shí)驗(yàn)室辦公室制定了監(jiān)管科學(xué)工具目錄，整理開發(fā)各種用于器械開發(fā)、創(chuàng)新的監(jiān)管科學(xué)工具，在新工具成熟、可用時(shí)，實(shí)時(shí)收錄。該目錄所收錄的監(jiān)管科學(xué)工具，擴(kuò)大了以科學(xué)為基礎(chǔ)的創(chuàng)新方法的范圍，促進(jìn)了新興醫(yī)療技術(shù)的開發(fā)、評(píng)價(jià)。截至目前，CDRH 用于醫(yī)療器械創(chuàng)新、開發(fā)的監(jiān)管科學(xué)工具目錄納入了包括組織模擬模體、實(shí)驗(yàn)室方法、臨床結(jié)局評(píng)價(jià)、計(jì)算建模和模擬工具（包括模型與數(shù)據(jù)集）在內(nèi)的100 余種工具[18]。
2020 年8 月，CDRH 推出監(jiān)管科學(xué)工具目錄[18]，為從事醫(yī)療器械開發(fā)的公司提供經(jīng)過同行評(píng)審的資源，提供在尚無標(biāo)準(zhǔn)和MDDT 情況下使用。監(jiān)管科學(xué)工具減少了醫(yī)療器械開發(fā)機(jī)構(gòu)設(shè)計(jì)臨時(shí)檢測(cè)方法的需要，從而將有限的資源集中于在研新產(chǎn)品如何工作，而不是如何檢測(cè)在研新產(chǎn)品方面。創(chuàng)新醫(yī)療器械的檢測(cè)中，會(huì)運(yùn)用到特設(shè)檢測(cè)方法（ad hoctesting）。“ad hoc”原意指在當(dāng)前情況下不考慮更廣泛應(yīng)用。由于開發(fā)機(jī)構(gòu)除了開發(fā)新產(chǎn)品外，還必須開發(fā)和驗(yàn)證測(cè)試方法，因此特設(shè)檢測(cè)會(huì)減緩創(chuàng)新器械上市的過程。FDA 必須在個(gè)案基礎(chǔ)上評(píng)估測(cè)試方法，以確保相關(guān)測(cè)試符合其用途和相關(guān)的新產(chǎn)品。在可能的情況下，采取通用的檢測(cè)方法，對(duì)創(chuàng)新者和監(jiān)管機(jī)構(gòu)都有很大的益處，F(xiàn)DA 希望隨著時(shí)間的推移，有用的監(jiān)管科學(xué)工具能夠通過資質(zhì)認(rèn)證，成為成熟的MDDT。這些監(jiān)管科學(xué)工具，是對(duì)FDA 認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)與符合資質(zhì)的MDDT 的有益補(bǔ)充。相關(guān)的監(jiān)管科學(xué)工具，有助于在產(chǎn)品開發(fā)的所有階段，降低風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于早期發(fā)明者、創(chuàng)新者尤其重要。除了幫助醫(yī)療器械開發(fā)機(jī)構(gòu)確定適合其需求的工具外，目錄條目還包括詳細(xì)的使用說明。將具體工具鏈接到科學(xué)期刊或客戶端文件的參考文獻(xiàn)，包括面向開源及私有軟件項(xiàng)目的托管平臺(tái)GitHub 庫(kù)內(nèi)的資源。
監(jiān)管科學(xué)工具目錄中收錄的工具，分為模體（即模仿實(shí)驗(yàn)室條件下人體組織行為的材料）、方法、計(jì)算模型和模擬三類。用戶可在目錄中搜索特定術(shù)語，按具體領(lǐng)域?qū)Y(jié)果排序，或?qū)⒘斜韺?dǎo)出到Excel電子表格。FDA 監(jiān)管科學(xué)工具目錄中收錄的工具，可以幫助醫(yī)療器械制造商更快地開發(fā)產(chǎn)品，同時(shí)增進(jìn)對(duì)監(jiān)管過程的信心。在加速患者獲得創(chuàng)新、安全和有效的醫(yī)療器械方面，這些工具將發(fā)揮關(guān)鍵作用[19]。
3.2 上市后監(jiān)管工具：公立- 私營(yíng)部門合作的醫(yī)療器械流行病學(xué)網(wǎng)絡(luò)計(jì)劃
在研器械獲批進(jìn)入臨床使用階段后，在開發(fā)新方法監(jiān)測(cè)器械在真實(shí)世界患者醫(yī)療照護(hù)方面，監(jiān)管科學(xué)發(fā)揮著重要作用。FDA 要求申辦方在上市前批準(zhǔn)（PMA）、人道主義器械豁免（HDE）、產(chǎn)品開發(fā)方案（PDP）申請(qǐng)批準(zhǔn)時(shí)，開展批準(zhǔn)后研究。批準(zhǔn)后研究可以向患者、醫(yī)療保健專業(yè)人士、器械行業(yè)、FDA 和其他利益攸關(guān)方提供有關(guān)已批準(zhǔn)醫(yī)療器械的持續(xù)安全性和有效性的資料。2006 年，藥品審評(píng)與研究中心（CDER）建立批準(zhǔn)后研究數(shù)據(jù)庫(kù)[Post-Approval Studies（ PAS）Database]，通過申請(qǐng)人或器械信息搜索批準(zhǔn)后研究信息[20-21]。借助臨床研究、觀察報(bào)告和患者登記數(shù)據(jù)框架，獲得更全面、最新的利益風(fēng)險(xiǎn)概況。
由于一些醫(yī)療器械在上市前可能沒有經(jīng)過完整的經(jīng)典臨床試驗(yàn)，因此通常在上市后會(huì)對(duì)其開展持續(xù)評(píng)估。與電子病歷（EMR）和醫(yī)療器械唯一標(biāo)識(shí)（UDI）相關(guān)聯(lián)的注冊(cè)，對(duì)于醫(yī)療器械的持續(xù)監(jiān)督非常有價(jià)值。作為FDA CDRH 流行病學(xué)研究計(jì)劃的一部分，F(xiàn)DA 通過公立-私營(yíng)部門合作的醫(yī)療器械流行病學(xué)網(wǎng)絡(luò)計(jì)劃（MDEpiNet）[22]，以期彌合證據(jù)差距，開發(fā)數(shù)據(jù)集和創(chuàng)新方法論，進(jìn)行穩(wěn)健可靠的分析研究，在整個(gè)器械生命周期內(nèi)，提高對(duì)醫(yī)療器械安全性和有效性的深入了解（圖4）。MDEpiNet 使命是開發(fā)和測(cè)試新方法、底層架構(gòu)和合作伙伴關(guān)系，創(chuàng)建可重復(fù)使用的真實(shí)世界數(shù)據(jù)（RWD）資源，支持多個(gè)利益攸關(guān)方開展器械評(píng)估[22-24]。在創(chuàng)新數(shù)據(jù)源開發(fā)和分析方法方面，MDEpiNet 合作伙伴計(jì)劃用于實(shí)施醫(yī)療器械研究和監(jiān)測(cè)，提高以患者為中心的結(jié)果。這些活動(dòng)的數(shù)據(jù)，為器械設(shè)計(jì)機(jī)構(gòu)與器械審評(píng)員提供了寶貴的資料。
FDA 于2011 年創(chuàng)立國(guó)際骨科器械注冊(cè)計(jì)劃聯(lián)盟，涵蓋30 多個(gè)國(guó)家和國(guó)際骨科臨床注冊(cè)獲取信息的分布式模型，通過全球超過350 例骨科手術(shù)，對(duì)骨科醫(yī)療器械/ 程序進(jìn)行監(jiān)管科學(xué)和監(jiān)督的創(chuàng)新。FDA 于2013 年啟動(dòng)國(guó)際心臟器械注冊(cè)聯(lián)盟計(jì)劃，并在2014 年啟動(dòng)國(guó)際血管器械注冊(cè)聯(lián)盟計(jì)劃，旨在擴(kuò)展國(guó)際心血管器械注冊(cè)之間的協(xié)作工作，并將其整合到醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)、主動(dòng)監(jiān)測(cè)和比較有效性和安全性的研究中。
3.3 監(jiān)管科學(xué)推動(dòng)混合技術(shù)發(fā)展：以光聲成像器械為例
以光聲成像（photoacoustic imaging，PAI） 器械為例， 說明FDA如何通過監(jiān)管科學(xué)推動(dòng)這些混合技術(shù)的發(fā)展。PAI 是一種新興的混合技術(shù)，將激光與超聲器械結(jié)合，能夠?qū)ρ芎脱躏柡投冗M(jìn)行深度、無創(chuàng)測(cè)量，在腫瘤學(xué)（尤其是乳腺癌檢測(cè)）、手術(shù)引導(dǎo)、血管成像和血氧測(cè)定方面，具有廣泛的潛在應(yīng)用價(jià)值。盡管有來自學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的快速增長(zhǎng)和投入支持，在研的PAI 系統(tǒng)在改善患者醫(yī)療照護(hù)方面，顯示出非常大的商業(yè)潛力與可用性，但到目前為止，監(jiān)管機(jī)構(gòu)并沒有制定PAI 標(biāo)準(zhǔn)。從事PAI 系統(tǒng)創(chuàng)新的機(jī)構(gòu)，只能開發(fā)和驗(yàn)證自己所采用的檢測(cè)方法，這樣的做法會(huì)耗費(fèi)寶貴的時(shí)間和資源，遲滯產(chǎn)品開發(fā)。
為了滿足這一需求并加快 PAI 器械的開發(fā)和轉(zhuǎn)換，CDRH 科學(xué)與工程實(shí)驗(yàn)室辦公室的一個(gè)跨學(xué)科團(tuán)隊(duì)開發(fā)了新型“模體”，用于模擬真實(shí)組織中成像器械行為，評(píng)估PAI 器械性能的相關(guān)測(cè)試方法，包括圖像質(zhì)量、血管可檢測(cè)性和血氧飽和度測(cè)量精度等。這些模體包含代表不同大小、血紅蛋白濃度和血氧飽和度血管的成像靶點(diǎn)，嵌入在可調(diào)背景材料中，用于模擬不同組織中的光和聲音傳輸。與動(dòng)物或人類受試者相比，開發(fā)機(jī)構(gòu)可以在更可控和更明確表征的環(huán)境中，針對(duì)一系列臨床相關(guān)場(chǎng)景，使用這些模體量化PAI 器械的性能。
通過這項(xiàng)工作，F(xiàn)DA 的監(jiān)管科學(xué)項(xiàng)目開發(fā)出一套明確表征的PAI 性能測(cè)試方法，用于支持器械生命周期的許多階段，包括研發(fā)、設(shè)計(jì)評(píng)估和優(yōu)化、質(zhì)量體系、驗(yàn)收測(cè)試、穩(wěn)定性測(cè)試和用戶培訓(xùn)。FDA 已經(jīng)采取了多項(xiàng)措施來促進(jìn)PAI 行業(yè)對(duì)這些測(cè)試方法的使用，包括申請(qǐng)專利，以及向成像模體制造商授予許可，為這些模體提供高質(zhì)量的商業(yè)資源[25-26]。
通過在2018 年成立的國(guó)際光聲標(biāo)準(zhǔn)化聯(lián)盟（International Photoacoustics Standardisation Consortium ，IPASC），為未來制定PAI 標(biāo)準(zhǔn)與共識(shí)測(cè)試方法提供了基礎(chǔ)。IPASC 由來自學(xué)術(shù)界、產(chǎn)業(yè)界和包括FDA 在內(nèi)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)的100 多名專家組成[27]。
3.4 借助沙盒模式，開發(fā)醫(yī)療器械漏洞安全評(píng)分系統(tǒng)
醫(yī)藥產(chǎn)品轉(zhuǎn)化面臨科學(xué)、監(jiān)管、醫(yī)療保險(xiǎn)采用和報(bào)銷的挑戰(zhàn)，可以通過廣泛共享資源或工具得到最好的解決。這項(xiàng)工作需要多個(gè)研究部門的專業(yè)知識(shí)以及跨組織的驗(yàn)證。資源的開發(fā)可受益于具有指導(dǎo)意義的聯(lián)合體。聯(lián)合體為相互競(jìng)爭(zhēng)的組織提供中立和臨時(shí)的合作環(huán)境，利用利益攸關(guān)方的綜合智力和資源，創(chuàng)造多功能的解決方案[28]。
近年來，不斷有醫(yī)療器械和醫(yī)院互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)（IT）底層架構(gòu)出現(xiàn)招致勒索軟件攻擊的安全漏洞的報(bào)道，使醫(yī)療器械網(wǎng)絡(luò)安全成為社會(huì)關(guān)注焦點(diǎn)。醫(yī)療器械網(wǎng)絡(luò)安全依賴于整個(gè)醫(yī)療生態(tài)系統(tǒng)的合作。FDA 和MITRE 公司合作，構(gòu)建了對(duì)器械公司中立的非臨床沙盒測(cè)試平臺(tái)，在促成和促進(jìn)合作方面發(fā)揮作用[29-30]。沙盒測(cè)試平臺(tái)的功能包括：①評(píng)估醫(yī)療器械安全漏洞及其臨床影響；②評(píng)估針對(duì)安全漏洞的緩解和補(bǔ)救技術(shù)，包括部署策略；③建立信任和共享信息，支持網(wǎng)絡(luò)安全防范與響應(yīng)。
沙盒的核心是一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)底層架構(gòu)，具有廣泛的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)（路由器、防火墻、交換機(jī)、接入點(diǎn)、控制器、服務(wù)器和網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)收集工具），能夠模擬醫(yī)院環(huán)境，可以很容易地配置網(wǎng)絡(luò)分段，以便隔離不同的器械評(píng)估。合作者通過多因子虛擬專用網(wǎng)絡(luò)（VPN）進(jìn)行遠(yuǎn)程訪問。
沙盒的另一個(gè)特點(diǎn)是有大量的物理和模擬的醫(yī)療器械。這些能力使研究機(jī)構(gòu)能夠快速實(shí)現(xiàn)被測(cè)試的醫(yī)療器械和IT 器械的臨床場(chǎng)景。沙盒以其真實(shí)的臨床使用為指導(dǎo)，發(fā)現(xiàn)、測(cè)試和驗(yàn)證器械漏洞。在發(fā)現(xiàn)漏洞后評(píng)估安全漏洞的影響，尤其是對(duì)臨床的影響。面對(duì)安全事件和網(wǎng)絡(luò)攻擊，在更真實(shí)的環(huán)境中設(shè)計(jì)和評(píng)估緩解、補(bǔ)救和響應(yīng)計(jì)劃。
通過讓醫(yī)療器械制造商參與到沙盒計(jì)劃中，通過基于臨床場(chǎng)景的方法，利用先前披露的（和糾正的）器械中的漏洞，以及如何利用這些漏洞來影響臨床工作流程，全面有效地識(shí)別和展示攻擊場(chǎng)景。進(jìn)一步采用沙盒檢查醫(yī)療器械制造商推薦的緩解措施，有效保護(hù)，避免受到利用這些漏洞發(fā)起的攻擊。
在相關(guān)測(cè)試的基礎(chǔ)上，2020 年10 月，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)MITRE 公司CVSS 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)作為醫(yī)療器械開發(fā)工具，用于醫(yī)療器械漏洞安全評(píng)分[31]。
3.5 醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)重點(diǎn)領(lǐng)域
2012 年，CDRH 劃定監(jiān)管科學(xué)重點(diǎn)領(lǐng)域。這些領(lǐng)域包括：①推進(jìn)醫(yī)療器械創(chuàng)新，評(píng)價(jià)新出現(xiàn)的技術(shù)與新興技術(shù)；②改進(jìn)器械質(zhì)量與器械制造；③分析醫(yī)療器械效用；④改善醫(yī)療器械安全性；⑤開發(fā)采用臨床數(shù)據(jù)評(píng)估醫(yī)療器械的新方法；⑥防范新出現(xiàn)傳染病與恐怖主義威脅；⑦改善兒科與其他特殊人群的健康。
3.5.1 推進(jìn)醫(yī)療器械創(chuàng)新和評(píng)估新技術(shù)和新興技術(shù)
隨著科學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，醫(yī)療器械變得越來越復(fù)雜，創(chuàng)新不斷加強(qiáng)。為了持續(xù)保護(hù)和促進(jìn)公眾健康，CDRH 必須通過最先進(jìn)的科學(xué)與科學(xué)合理的監(jiān)管決策，來預(yù)測(cè)和應(yīng)對(duì)這些變化。
采用計(jì)算建模革新器械設(shè)計(jì)：使用基于計(jì)算機(jī)的數(shù)理技術(shù)的計(jì)算建模。可以通過在生產(chǎn)單個(gè)原型之前預(yù)測(cè)器械的性能，來徹底變革醫(yī)療器械領(lǐng)域。FDA 正在采用計(jì)算模型來預(yù)測(cè)醫(yī)療器械在各種患者群體（包括兒童和孕婦）中使用時(shí)的性能。調(diào)查的器械包括心血管器械和創(chuàng)新的醫(yī)學(xué)成像系統(tǒng)。通過向器械設(shè)計(jì)人員提供這些新的計(jì)算模型，幫助確保尖端器械安全、有效，盡快能夠讓醫(yī)生、患者采用。最終實(shí)現(xiàn)能夠讓醫(yī)生在個(gè)體化醫(yī)療中采用計(jì)算模型，在植入之前，使用成像數(shù)據(jù)在虛擬患者身上測(cè)試器械[32]。
3.5.2 改進(jìn)醫(yī)療器械質(zhì)量和制造
醫(yī)療器械的安全性和有效性取決于多個(gè)因素，包括設(shè)計(jì)、制造、質(zhì)量保證、包裝、標(biāo)簽、儲(chǔ)存、安裝和維護(hù)。與FDA 監(jiān)管的許多其他產(chǎn)品不同，醫(yī)療器械通常包含數(shù)以百計(jì)的復(fù)雜組件和系統(tǒng)，這些組件和系統(tǒng)必須協(xié)同工作。醫(yī)藥器械領(lǐng)域的研究，側(cè)重于改進(jìn)初始產(chǎn)品設(shè)計(jì)和制造過程，以及在出現(xiàn)問題時(shí)檢測(cè)問題的技術(shù)。
3.5.3 分析醫(yī)療器械的效用
一旦醫(yī)療器械上市，監(jiān)控其性能以識(shí)別確認(rèn)可能使患者面臨不必要風(fēng)險(xiǎn)的潛在問題并保證額外緩解措施很重要。此類信息還可能有助于支持新技術(shù)的未來批準(zhǔn)和許可，以及對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的修改。CDRH使用各種來源來采集和分析上市后信息，識(shí)別確定和跟蹤趨勢(shì)。其中一些活動(dòng)針對(duì)具體類別的器械，而其他活動(dòng)則是使用數(shù)據(jù)量化醫(yī)療器械對(duì)患者帶來的獲益、風(fēng)險(xiǎn)的更通用方法。
3.5.4 改善醫(yī)療器械安全性
隨著有關(guān)醫(yī)療器械安全性和有效性的信息不斷積累，監(jiān)管機(jī)構(gòu)經(jīng)常會(huì)面臨針對(duì)單個(gè)器械和產(chǎn)品類型的新安全問題。除了在這些問題出現(xiàn)時(shí)進(jìn)行處理外，還應(yīng)開展研究，幫助防止問題發(fā)生或隨著時(shí)間的推移再次發(fā)生。
確保“智能”器械可靠：基于“智能”軟件的器械可以適應(yīng)廣泛的患者特征和環(huán)境條件，以及患者癥狀的變化模式。這方面的用例包括微處理器控制的起搏器、植入式神經(jīng)刺激器和復(fù)雜成像系統(tǒng)。這些器械依賴于數(shù)千乃至數(shù)百萬行復(fù)雜的軟件代碼。醫(yī)療器械制造商很難評(píng)估這些系統(tǒng)并檢測(cè)所有可能對(duì)患者產(chǎn)生意外后果的軟件故障。為了解決這個(gè)問題，CDRH 開發(fā)了一些技術(shù)來驗(yàn)證軟件系統(tǒng)的正常運(yùn)行并檢測(cè)潛在的重要缺陷。醫(yī)療器械制造商已經(jīng)采用這些方法來使新產(chǎn)品更安全，同時(shí)降低開發(fā)成本。
3.5.5 開發(fā)使用臨床數(shù)據(jù)評(píng)估醫(yī)療器械的新方法
為了幫助確保醫(yī)療器械的安全性和有效性，CDRH 需要可靠的方法來獲取和評(píng)估有關(guān)器械在上市前和上市后表現(xiàn)的臨床數(shù)據(jù)。流行病學(xué)家、統(tǒng)計(jì)學(xué)家、數(shù)學(xué)家、計(jì)算機(jī)科學(xué)家和生物信息學(xué)家通力合作，從醫(yī)療器械數(shù)據(jù)中確定重要的公共衛(wèi)生趨勢(shì)。為了提高分析實(shí)際器械性能的能力，通過與CDRH 以外的臨床專家建立公立- 私營(yíng)部門合作伙伴關(guān)系，開發(fā)新方法來確定、采集、分析有關(guān)器械性能的信息。
3.5.6 防范新出現(xiàn)傳染病與恐怖主義威脅
由于全球化、耐藥病原體的出現(xiàn)，傳染病和生物恐怖主義威脅成為日益嚴(yán)重的問題。確?？梢杂行z測(cè)、預(yù)防或治療感染和生物威脅的裝置，以及可以消滅可能造成污染的病原體的裝置，用于防止化生放核恐怖襲擊和治療受害者的裝置，在防范新出現(xiàn)傳染病與化生放核恐怖襲擊中發(fā)揮有效作用。
消毒暴露于生物戰(zhàn)劑的醫(yī)療器械：如果關(guān)鍵醫(yī)療器械在生物戰(zhàn)期間暴露于傳染性病原體并且無法更換，則必須對(duì)其進(jìn)行凈化。預(yù)計(jì)到這個(gè)問題，需要努力確保對(duì)被炭疽和梭菌污染的器械進(jìn)行消毒的標(biāo)準(zhǔn)方法是有效的。FDA 正在研究器械設(shè)計(jì)如何影響感染控制，并開發(fā)測(cè)試新診斷產(chǎn)品中污染物的方法。這將有助于在緊急情況下保護(hù)醫(yī)護(hù)人員的安全，并有助于避免短缺。
3.5.7 改善兒童與其他特殊人群的健康
兒童、婦女和殘障人士以及必須在家中使用復(fù)雜醫(yī)療器械者，存在特殊的健康需求，使用傳統(tǒng)方法可能無法充分滿足這些人群的需求。通過鼓勵(lì)在特殊情況下設(shè)計(jì)器械的創(chuàng)新方法、使臨床研究設(shè)計(jì)更加包容特殊人群，同時(shí)教育患者家人和醫(yī)療照護(hù)人員使用器械來滿足這些需求。
CDRH 與其他政府機(jī)構(gòu)、學(xué)術(shù)界、工業(yè)界和專業(yè)協(xié)會(huì)開展監(jiān)管科學(xué)合作。利用科學(xué)和醫(yī)學(xué)界可用的專業(yè)知識(shí)和資源，擴(kuò)大在開發(fā)更好的評(píng)估工具與測(cè)試方法方面的科學(xué)能力，確保醫(yī)療器械的安全性和有效性。
CDRH 通過合作協(xié)議和公立- 私營(yíng)部門合作伙伴關(guān)系參與這些工作中。CDRH 通過與聯(lián)邦通信委員會(huì)、疾病控制與預(yù)防中心和國(guó)防部等政府機(jī)構(gòu)簽訂的諒解備忘錄， 在重要的公共衛(wèi)生議題上共享和合作。CDRH 與多個(gè)監(jiān)管科學(xué)合作伙伴簽訂合作研究與開發(fā)協(xié)議（Cooperative Research and Development Agreements，CRADA）。
例如，CDRH 通過CRADA 機(jī)制，與瑞士IT'IS 基金會(huì)合作機(jī)構(gòu)、美國(guó)休斯敦大學(xué)、約翰霍普金斯大學(xué)灣景醫(yī)療中心、德國(guó)埃爾朗根- 紐倫堡大學(xué)、埃爾朗根大學(xué)醫(yī)院、西門子公司等合作開發(fā)計(jì)算解剖學(xué)模型“虛擬家庭”（圖5）。這些模型用于研究各種器械如何與身體相互作用。虛擬家庭模型基于健康志愿者的高分辨率磁共振成像數(shù)據(jù)構(gòu)建。2.0 版虛擬家庭模型的器官和組織由三維、高精度CAD 對(duì)象表示，沒有自我交叉和縫隙。CAD 對(duì)象允許模型在不損失細(xì)微特征的情況下，以任意的分辨率進(jìn)行網(wǎng)格化[33]。1.0 版虛擬家庭模型包括大約80 個(gè)高分辨率的器官和組織。虛擬家庭工具可用于離散和導(dǎo)出基于體素的通用格式的CAD 對(duì)象。所有4 個(gè)1.0 版虛擬家庭模型和虛擬家庭工具均免費(fèi)提供給科學(xué)界，僅供學(xué)術(shù)用途，但需付手續(xù)費(fèi)。2.0 版虛擬家庭模型由簡(jiǎn)化的CAD 文件組成，對(duì)第三方平臺(tái)的有限元建模進(jìn)行了優(yōu)化。這些模型是基于新一代的高端虛擬家庭模型，以更精細(xì)的分辨率重新分割，以提供更高的精度和解剖精細(xì)度，以及改進(jìn)約300 個(gè)器官和組織的結(jié)構(gòu)連續(xù)性。為簡(jiǎn)化起見，這些結(jié)構(gòu)被合并為22 個(gè)高分辨率的組織。2.0 版虛擬家庭模型對(duì)所有用戶免費(fèi)，但需付手續(xù)費(fèi)。3.0、4.0 版虛擬家庭，成員與年齡覆蓋范圍擴(kuò)大[34]。
虛擬家庭模型允許開發(fā)機(jī)構(gòu)在云端使用計(jì)算機(jī)仿真模型而不是使用人體測(cè)試器械的早期版本，幫助加快新器械研發(fā)，改進(jìn)器械的設(shè)計(jì)與測(cè)試，最大限度地降低對(duì)患者的風(fēng)險(xiǎn)，加快開發(fā)時(shí)間并降低成本。
IT'IS 基金會(huì)還維護(hù)有一個(gè)詳細(xì)的全身計(jì)算解剖模型庫(kù)，涵蓋多個(gè)動(dòng)物物種、不同體型和性別的解剖高分辨率模型。這些模型源自包括顯微切片和磁共振成像的圖像，重建為三維計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)實(shí)體，常用于電磁暴露研究[35]。所有動(dòng)物模型均可免費(fèi)提供給研究團(tuán)體用于非商業(yè)目的，用于商業(yè)目的需要付費(fèi)。所有動(dòng)物模型使用的組織命名方案都與IT'IS 組織屬性數(shù)據(jù)庫(kù)兼容，該數(shù)據(jù)庫(kù)是電磁、熱、聲學(xué)和磁共振成像組織材料屬性的在線資料庫(kù)。
此外，IT'IS 基金會(huì)托管其他多家機(jī)構(gòu)開發(fā)的虛擬模型[36]。例如，由鹿特丹伊拉斯姆斯大學(xué)醫(yī)學(xué)中心開發(fā)的乳腺腫瘤患者模型庫(kù)（圖6）。該模型庫(kù)由22 個(gè)獨(dú)特的乳腺模型組成，分為包括腫瘤組織在內(nèi)的6 個(gè)組織[37]。該資源庫(kù)的主要目標(biāo)是創(chuàng)建一個(gè)獨(dú)特的平臺(tái)，通過使用同一組患者衍生模型對(duì)不同熱療設(shè)備的加熱質(zhì)量進(jìn)行客觀比較，從而推動(dòng)完整乳房熱療領(lǐng)域的發(fā)展。該資料庫(kù)中的模型提供了完整乳房的多種解剖和病理特征。其中2 個(gè)模型成為歐洲腫瘤熱療學(xué)會(huì)熱療計(jì)算建模和優(yōu)化基準(zhǔn)的一部分[38]。
3.6 成立數(shù)字醫(yī)療卓越中心
醫(yī)療器械技術(shù)的新發(fā)展，將影響現(xiàn)代醫(yī)學(xué)實(shí)踐并將改變醫(yī)療照護(hù)的性質(zhì)，例如人造胰腺、組織工程產(chǎn)品、機(jī)器人假肢、神經(jīng)和神經(jīng)感覺器械、智能產(chǎn)品閉環(huán)、無線連接、交互網(wǎng)絡(luò)、智能化高級(jí)診斷和微型植入器械等，為醫(yī)療器械創(chuàng)新提供動(dòng)力。
與目前的醫(yī)療器械開發(fā)與申報(bào)相比，預(yù)期將會(huì)出現(xiàn)產(chǎn)品開發(fā)時(shí)間大幅縮短，更多采用增量式開發(fā)、迭代，改進(jìn)更加頻繁；RWD 的可用性、可獲得性將獲得顯著改善；隨著申請(qǐng)量呈現(xiàn)指數(shù)式增長(zhǎng)，監(jiān)管機(jī)構(gòu)的審評(píng)量也將相應(yīng)增長(zhǎng)（圖7）[39]。為符合數(shù)字醫(yī)療產(chǎn)品的發(fā)展趨勢(shì)，監(jiān)管架構(gòu)應(yīng)作出相應(yīng)調(diào)整，增強(qiáng)優(yōu)質(zhì)數(shù)字醫(yī)療產(chǎn)品的可及性，賦能制造商以微小的改動(dòng)快速改進(jìn)軟件產(chǎn)品，合理保證安全性和有效性，同時(shí)貫徹最小負(fù)擔(dān)原則。
2020 年9 月，為推進(jìn)和協(xié)調(diào)整個(gè)FDA 的數(shù)字醫(yī)療工作，F(xiàn)DA 成立數(shù)字醫(yī)療卓越中心。該中心的目標(biāo)是“通過促進(jìn)負(fù)責(zé)任和高質(zhì)量的數(shù)字醫(yī)療創(chuàng)新，賦能利益攸關(guān)方推進(jìn)醫(yī)療照護(hù)”。數(shù)字醫(yī)療卓越中心將通過促進(jìn)數(shù)字醫(yī)療技術(shù)，快速開發(fā)監(jiān)管審評(píng)，幫助建立合作伙伴關(guān)系，增進(jìn)知識(shí)共享，推進(jìn)最佳實(shí)踐，創(chuàng)新監(jiān)管方法[40]。
FDA 預(yù)計(jì)數(shù)字醫(yī)療卓越中心將實(shí)現(xiàn)以下目標(biāo)：①提高對(duì)數(shù)字醫(yī)療趨勢(shì)的認(rèn)識(shí)和了解；②推進(jìn)數(shù)字醫(yī)療技術(shù)的科學(xué)和證據(jù)，滿足利益攸關(guān)方的需求；③提供對(duì)特定專業(yè)知識(shí)和工具的訪問，加快對(duì)數(shù)字醫(yī)療技術(shù)的訪問；④使監(jiān)管方法與國(guó)際監(jiān)管期望和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)保持一致；⑤在應(yīng)用與數(shù)字醫(yī)療技術(shù)相關(guān)的政策和監(jiān)督方面保持一致。
建立數(shù)字醫(yī)療卓越中心，成為FDA數(shù)字醫(yī)療發(fā)展計(jì)劃的一部分，在FDA 多年工作基礎(chǔ)上，擴(kuò)展已經(jīng)完成的數(shù)字醫(yī)療工作，通過在內(nèi)部和外部建立了合作伙伴關(guān)系，協(xié)調(diào)數(shù)字醫(yī)療活動(dòng)，促進(jìn)監(jiān)管政策的一致性，同時(shí)繼續(xù)創(chuàng)新監(jiān)管方法。
數(shù)字醫(yī)療卓越中心目前的工作重點(diǎn)包括醫(yī)療器械獨(dú)立軟件（SaMD）、人工智能/ 機(jī)器學(xué)習(xí)、可穿戴、醫(yī)療器械嵌入式軟件（SiMD）、無線連接、互操作性、醫(yī)療器械網(wǎng)絡(luò)安全、虛擬現(xiàn)實(shí)/ 增強(qiáng)現(xiàn)實(shí)、真實(shí)世界證據(jù)與先進(jìn)臨床研究、先進(jìn)制造、患者生成數(shù)據(jù)、數(shù)字生物標(biāo)記物、數(shù)字病理學(xué)[41]。主要工作計(jì)劃涉及網(wǎng)絡(luò)安全、軟件預(yù)認(rèn)證試點(diǎn)計(jì)劃、作為醫(yī)療器械軟件的人工智能與機(jī)器學(xué)習(xí)、無線醫(yī)療器械。
數(shù)字醫(yī)療卓越中心建立了知識(shí)樞紐，涵蓋醫(yī)療器械獨(dú)立軟件、數(shù)字醫(yī)療指南、涵蓋移動(dòng)醫(yī)療應(yīng)用的器械軟件功能、醫(yī)療器械決策中的臨床結(jié)局評(píng)價(jià)等領(lǐng)域。
數(shù)字醫(yī)療卓越中心建立了專家網(wǎng)絡(luò)，涉及人工智能、生理傳感器、可穿戴器械和醫(yī)療物聯(lián)網(wǎng)、數(shù)字治療、軟件工程、真實(shí)世界證據(jù)、移動(dòng)網(wǎng)絡(luò)和無線通信、網(wǎng)絡(luò)安全、數(shù)字生物標(biāo)志物等領(lǐng)域的專家。
3.7 醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)優(yōu)先事項(xiàng)
FDA CDRH 曾經(jīng)于2016、2017、2019 年3 次公布監(jiān)管科學(xué)優(yōu)先事項(xiàng)。在3 次公布的優(yōu)先事項(xiàng)中，大數(shù)據(jù)、生物相容性、真實(shí)世界證據(jù)、臨床效用、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、患者建議、數(shù)字醫(yī)療/ 網(wǎng)絡(luò)安全、醫(yī)療感染、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與生物標(biāo)志物9 個(gè)方面的內(nèi)容均得以保留。2019 年公布的優(yōu)先事項(xiàng)中（表2），刪除了可重復(fù)使用的醫(yī)療器械再處理、人因與可用性2 項(xiàng)優(yōu)先事項(xiàng)。刪除可重復(fù)使用的醫(yī)療器械再處理的原因在于，并非所有的器械都經(jīng)過適當(dāng)?shù)脑偬幚?，以防止死者與患者之間的交叉污染。而對(duì)于人因與可用性的概念，對(duì)于醫(yī)療器械是否易于使用，不同公司之間仍然存在爭(zhēng)議。國(guó)外有產(chǎn)業(yè)界人士建議，產(chǎn)業(yè)界應(yīng)該制定付諸行動(dòng)的優(yōu)先事項(xiàng)清單，以便與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通達(dá)成共識(shí)。
CDRH 設(shè)立監(jiān)管科學(xué)優(yōu)先事項(xiàng)的目的在于：①作為提高醫(yī)療器械和放射產(chǎn)品的安全性、有效性、效能和質(zhì)量的催化劑；②促進(jìn)創(chuàng)新醫(yī)療器械上市；③將監(jiān)管機(jī)構(gòu)的注意力集中在最重要的監(jiān)管科學(xué)差距或需求方面；④作為監(jiān)管機(jī)構(gòu)制定戰(zhàn)略性研究資助決策的指南。通過與外部利益攸關(guān)方合作，實(shí)現(xiàn)監(jiān)管科學(xué)投入影響最大化，使得患者可以更快獲得更具創(chuàng)新性、更加安全的醫(yī)療器械，降低醫(yī)療照護(hù)成本。
對(duì)監(jiān)管科學(xué)優(yōu)先事項(xiàng)的評(píng)估，采用下述標(biāo)準(zhǔn)：①是否能夠促進(jìn)醫(yī)療器械創(chuàng)新，并將新技術(shù)推向市場(chǎng)；②是否能夠在保持其安全性和有效性的同時(shí)，增強(qiáng)或加快醫(yī)療器械和輻射產(chǎn)品的可用性；③是否有助于快速確定問題，提高監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)器械或輻射產(chǎn)品的獲益- 風(fēng)險(xiǎn)狀況的上市后理解，有助于未來上市前器械的審批或批準(zhǔn)；④對(duì)公共衛(wèi)生的影響。
3.7.1 運(yùn)用大數(shù)據(jù)進(jìn)行監(jiān)管決策
對(duì)衛(wèi)生技術(shù)的嚴(yán)格評(píng)估可以極大地受益于多學(xué)科證據(jù)合成，利用“大數(shù)據(jù)”來源捕獲基因組、解剖學(xué)、生物學(xué)、臨床、流行病學(xué)、患者體驗(yàn)和其他與醫(yī)學(xué)有關(guān)的信息器械及其與人體的相互作用。來自此類數(shù)據(jù)源的綜合證據(jù)可以為醫(yī)療器械評(píng)估提供信息，優(yōu)化新設(shè)計(jì)和器械迭代的開發(fā)，支持用于訓(xùn)練和測(cè)試人工智能器械的數(shù)據(jù)集的開發(fā)，用于開發(fā)精準(zhǔn)診斷和治療以改善與器械相關(guān)的醫(yī)療保健，或加強(qiáng)安全信號(hào)檢測(cè)。
目標(biāo)：
（1）開發(fā)設(shè)計(jì)和部署大型數(shù)據(jù)集的方法以及挖掘此類數(shù)據(jù)庫(kù)以獲取信號(hào)和新信息的方法，包括對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)設(shè)計(jì)的基本理解以及開發(fā)數(shù)據(jù)挖掘方法/ 工具的理論和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。
（2）開發(fā)用于評(píng)估源自多個(gè)大數(shù)據(jù)引擎推導(dǎo)的工具和方法。
（3）用于模擬或增強(qiáng)具有相關(guān)統(tǒng)計(jì)特性的大數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)集的建模工具，用于開發(fā)基于大數(shù)據(jù)人工智能的醫(yī)療器械評(píng)估策略的驗(yàn)證。
（4）表征數(shù)據(jù)集樣本大小的方法，以及相關(guān)患者和測(cè)試異質(zhì)性的覆蓋范圍，同時(shí)考慮質(zhì)量指標(biāo)。
（5）大數(shù)據(jù)人工智能系統(tǒng)的訓(xùn)練、驗(yàn)證和測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)。
（6）在存在參比標(biāo)準(zhǔn)較弱或參比標(biāo)準(zhǔn)缺失以及按疾病類別、解剖位置和其他參數(shù)的多級(jí)真相的情況下，支持大數(shù)據(jù)算法開發(fā)和評(píng)估的工具。
（7）來自不同數(shù)據(jù)源的定量決策分析的統(tǒng)計(jì)方法。
（8）數(shù)據(jù)可視化工具，可促進(jìn)從大數(shù)據(jù)集導(dǎo)出的信號(hào)和推論的可解讀性。
3.7.2 器械材料的生物相容性和生物風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估現(xiàn)代化
開展生物相容性評(píng)估是為了支持與患者接觸的醫(yī)療器械的安全狀況。雖然傳統(tǒng)的生物相容性評(píng)估涉及廣泛的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，但這些動(dòng)物研究的結(jié)果可能無法預(yù)測(cè)患者體驗(yàn)的結(jié)果[43]。加強(qiáng)FDA 的毒理學(xué)預(yù)測(cè)能力，屬于FDA 的優(yōu)先事項(xiàng)[44]。為實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，應(yīng)努力采用體內(nèi)測(cè)試的替代方法，例如利用體外測(cè)試的信息、醫(yī)療器械不良事件報(bào)告以及從登記、醫(yī)療保險(xiǎn)理賠數(shù)據(jù)和電子病歷獲得的電子健康信息。此外，為了更準(zhǔn)確、及時(shí)地監(jiān)測(cè)和報(bào)告不良事件，需要在描述與植入器械有關(guān)的不良事件時(shí)，在采用術(shù)語方面達(dá)成共識(shí)。為了全面提高生物相容性，應(yīng)重點(diǎn)優(yōu)化用于支持生物相容性評(píng)估的測(cè)試，開發(fā)替代體內(nèi)研究的方法，使方法和術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)化。
目標(biāo)：
（1）優(yōu)化生物相容性檢測(cè)方法，包括：水凝膠、原位聚合可吸收材料和納米材料裝置的樣品制備和化學(xué)表征方法；組織重塑和促炎癥潛力評(píng)估；臨床相關(guān)生物標(biāo)志物的識(shí)別確認(rèn)。
（2）推進(jìn)體內(nèi)生物相容性測(cè)試的替代方案，包括能夠利用生物相容性測(cè)試未獲得的臨床、動(dòng)物和材料信息的模型（例如體外、離體等）和框架，以替代或證明進(jìn)行更有針對(duì)性的安全分析。
（3）為體內(nèi)生物相容性測(cè)試的體外替代方法制定基于監(jiān)管科學(xué)的鑒定標(biāo)準(zhǔn)。
（4）更明確地定義化學(xué)等效性，涵蓋制定的標(biāo)準(zhǔn)的測(cè)定方法或路徑。
（5）在全面審查醫(yī)療器械不良事件報(bào)告和電子病歷信息的基礎(chǔ)上，對(duì)與人體植入物有關(guān)的不良結(jié)果的術(shù)語進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，以確定毒性的臨床征象。
（6）開發(fā)生物相容性測(cè)試，提高靈敏度，增強(qiáng)可預(yù)測(cè)性，降低假陰性發(fā)生率，以便在產(chǎn)品生命周期的早期認(rèn)定和緩解潛在問題。
3.7.3 在監(jiān)管決策中運(yùn)用真實(shí)世界證據(jù)（RWE）并在多個(gè)領(lǐng)域采用證據(jù)綜合
RWD 是在醫(yī)療保健提供過程中常規(guī)生成并在電子病歷、醫(yī)療保險(xiǎn)理賠數(shù)據(jù)庫(kù)、健康監(jiān)測(cè)器械和注冊(cè)等來源中收集的數(shù)據(jù)。當(dāng)質(zhì)量得到保證時(shí)，從這些數(shù)據(jù)中生成的證據(jù)（即RWE）可以提供有關(guān)醫(yī)療器械安全性和有效性的寶貴信息。CDRH 致力于改善RWE 的使用，先后發(fā)布RWE 的使用指南與國(guó)家衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估系統(tǒng)[45] 和醫(yī)療器械安全行動(dòng)計(jì)劃[46]，在識(shí)別確定與醫(yī)療器械有關(guān)的安全信號(hào)并采取行動(dòng)方面，確保FDA 在全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)中處于領(lǐng)先位置。
需要在RWD 底層架構(gòu)與方法方面不斷創(chuàng)新，克服挑戰(zhàn)，充分利用RWE 的潛力。具體來說，需要開發(fā)和驗(yàn)證最少的核心數(shù)據(jù)集和方法，改善對(duì)來自真實(shí)世界數(shù)據(jù)源的數(shù)據(jù)的有效捕獲、鏈接和分析。對(duì)于RWD 作為監(jiān)管決策的證據(jù)來源，必須確?？煽啃圆⒕哂信R床相關(guān)性，以解決上市前和上市后監(jiān)管問題。利益攸關(guān)方需要合作制定數(shù)據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，鼓勵(lì)采用這些標(biāo)準(zhǔn)來提高醫(yī)療器械評(píng)估RWD 的質(zhì)量、互操作性和可用性。此外，監(jiān)管機(jī)構(gòu)需要工具來增強(qiáng)評(píng)估RWD 的適用性和能力，以解決整個(gè)器械生命周期中的監(jiān)管問題。實(shí)現(xiàn)CDRH 醫(yī)療器械安全行動(dòng)計(jì)劃的目標(biāo)，需要新的方法來支持主動(dòng)監(jiān)視，并利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)源推進(jìn)信號(hào)檢測(cè)和評(píng)估。
目標(biāo)：
（1）推進(jìn)從RWD 生成足以支持監(jiān)管使用的臨床證據(jù)的方法：將RWD 資源納入創(chuàng)新的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)；開發(fā)和驗(yàn)證評(píng)估RWD 適合度以支持監(jiān)管決策的工具和模型；開發(fā)和驗(yàn)證使用RWD 預(yù)測(cè)器械性能的方法；確定開發(fā)真實(shí)世界數(shù)據(jù)源方法的優(yōu)先領(lǐng)域，使用協(xié)作方法滿足利益攸關(guān)方的需求。
（2）開發(fā)器械類別的核心數(shù)據(jù)元和數(shù)據(jù)集，支持監(jiān)管決策。
（3）制定數(shù)據(jù)質(zhì)量和數(shù)據(jù)源標(biāo)準(zhǔn)，提高RWD 的質(zhì)量、互操作性和可用性，用于補(bǔ)充臨床試驗(yàn)常用的信息。
（4）設(shè)計(jì)和優(yōu)化數(shù)據(jù)底層架構(gòu)，促進(jìn)信息交換和數(shù)據(jù)提取。
3.7.4 用于預(yù)測(cè)和監(jiān)測(cè)醫(yī)療器械臨床效用的先進(jìn)測(cè)試和方法
監(jiān)測(cè)和預(yù)測(cè)醫(yī)療器械的臨床性能對(duì)于確保其質(zhì)量、安全性和有效性至關(guān)重要。對(duì)于促進(jìn)創(chuàng)新和減輕臨床數(shù)據(jù)的監(jiān)管負(fù)擔(dān)也至關(guān)重要。這些工作還必須與涉及在醫(yī)療器械領(lǐng)域使用大數(shù)據(jù)與RWD 的工作保持一致。
目標(biāo)：
（1）開發(fā)用于評(píng)估整合醫(yī)學(xué)（例如，可穿戴技術(shù)、遠(yuǎn)程醫(yī)療）中新興的范式轉(zhuǎn)變的新工具。
（2）采用虛擬現(xiàn)實(shí)、人工智能和模擬器，來表征和優(yōu)化人為因素及其對(duì)器械性能的影響，以減少患者和操作員的可變性。
（3）開發(fā)變革性技術(shù)，建立新的臨床效用量度指標(biāo)：采用微生理系統(tǒng)評(píng)估器械性能（例如，帶有人體細(xì)胞的器官芯片）；識(shí)別、評(píng)估和開發(fā)基于生物標(biāo)志物的方法；比較基于圖像與介入性方法（例如，組織學(xué)、插管）的證據(jù)，以評(píng)估受試者的變異性與器械的長(zhǎng)期效能；通過核實(shí)、驗(yàn)證與不確定性量化以及使用環(huán)境來評(píng)估監(jiān)控和預(yù)測(cè)技術(shù)。
（4）驗(yàn)證加速測(cè)試方法，以預(yù)測(cè)長(zhǎng)期功能、效能，從而更快、更安全地為患者提供新技術(shù)。
（5）提高人體解剖學(xué)和生理學(xué)數(shù)值和物理模型的生物學(xué)相關(guān)性，減輕臨床試驗(yàn)負(fù)擔(dān)并提高小型試驗(yàn)的預(yù)測(cè)能力。
（6）采用“動(dòng)態(tài)材料”科學(xué)和工程原理，了解和操作生物學(xué)現(xiàn)象（例如，生物膜、再生組織、轉(zhuǎn)移），為生物材料的設(shè)計(jì)提供信息。
3.7.5 開發(fā)用于改善臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)效率的方法和工具
為評(píng)估醫(yī)療器械的安全性和有效性，F(xiàn)DA 可能需要從臨床研究中獲得證據(jù)。與其他醫(yī)療產(chǎn)品相比，醫(yī)療器械臨床研究面臨獨(dú)特的挑戰(zhàn)。對(duì)于治療藥物，雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的研究設(shè)計(jì)不會(huì)對(duì)大多數(shù)藥物的臨床試驗(yàn)構(gòu)成太多的物流與倫理挑戰(zhàn)。相反，盡管研究機(jī)構(gòu)盡了最大努力，但在技術(shù)上或倫理上，這種理想的臨床研究設(shè)計(jì)對(duì)醫(yī)療器械并非總是可行的。例如，通過高度介入性的流程來放置假的可植入器械，或?qū)⑴c研究機(jī)構(gòu)的醫(yī)療照護(hù)人員置盲，可能并不符合倫理。
目標(biāo)：
（1）開發(fā)新的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和方法（特別是針對(duì)診斷與成像器械），以促進(jìn)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的新方法。
（2）通過以下方式加強(qiáng)設(shè)計(jì)與實(shí)際開展臨床試驗(yàn)之間的一致性：開展新型方法與傳統(tǒng)方法的驗(yàn)證研究，確保結(jié)果的有效性和可靠性；開發(fā)使用其他數(shù)據(jù)源和新型方法的研究跟蹤系統(tǒng)，用于監(jiān)管決策；開發(fā)工具和標(biāo)準(zhǔn)，以在注冊(cè)報(bào)告中一致性地使用其他數(shù)據(jù)源。
3.7.6 開發(fā)用于支持監(jiān)管決策的計(jì)算建模技術(shù)
醫(yī)療器械的計(jì)算建?？梢院?jiǎn)化開發(fā)，并減少與上市前器械評(píng)估相關(guān)的負(fù)擔(dān)[32]。計(jì)算建?？梢越沂緜鹘y(tǒng)體內(nèi)或體外評(píng)估無法提供的重要信息，例如在研究樣本中無法檢測(cè)到的嚴(yán)重和意外不良事件。但在醫(yī)療器械的實(shí)際應(yīng)用中，相關(guān)的嚴(yán)重和意外不良事件，可能以一定的頻率出現(xiàn)。隨著對(duì)醫(yī)療器械相關(guān)計(jì)算建模的關(guān)注，監(jiān)控當(dāng)前使用情況，確定可以更廣泛地利用模擬來增強(qiáng)公共健康的領(lǐng)域，將變得非常重要。注冊(cè)申請(qǐng)?zhí)峤恢校矔?huì)涉及建模和模擬，要求利益攸關(guān)方制定流程和方法，促進(jìn)建模的適用性和審查方式的一致性。為最大程度地應(yīng)用醫(yī)療器械計(jì)算建模的潛力，應(yīng)該了解現(xiàn)行使用情況，確定視為了解的差距與機(jī)會(huì)，建立模擬最佳實(shí)踐標(biāo)準(zhǔn)，以及開發(fā)經(jīng)過驗(yàn)證的模型和示例用例。
目標(biāo)：
（1）建立用于實(shí)時(shí)跟蹤注冊(cè)申請(qǐng)中采用模擬情況的底層架構(gòu)，包括創(chuàng)建已提交計(jì)算模型的數(shù)據(jù)庫(kù)。
（2）確定難以獲得實(shí)驗(yàn)測(cè)試數(shù)據(jù)的器械領(lǐng)域，并在這些領(lǐng)域集中開發(fā)工作。
（3） 采用美國(guó)機(jī)械工程師協(xié)會(huì)（American Society of MechanicalEngineers，ASME） 核實(shí)與驗(yàn)證40（V&V40）標(biāo)準(zhǔn)[47]，針對(duì)多個(gè)器械領(lǐng)域開發(fā)可信模型的基準(zhǔn)和端到端示例（例如，以“模擬申請(qǐng)?zhí)峤?rdquo;的形式）。
（4）為公司建立證明其模擬規(guī)范的評(píng)估指標(biāo)（模型開發(fā)和驗(yàn)證流程等）。
3.7.7 提高數(shù)字醫(yī)療和醫(yī)療器械網(wǎng)絡(luò)安全的性能
在醫(yī)療器械領(lǐng)域，數(shù)字醫(yī)療和網(wǎng)絡(luò)安全屬于相互關(guān)聯(lián)但又截然不同的領(lǐng)域。數(shù)字醫(yī)療是更廣泛的類別，包括生成用于醫(yī)療決策的輸出的電子技術(shù)，例如人工智能、醫(yī)療器械獨(dú)立軟件和移動(dòng)醫(yī)療應(yīng)用程序。網(wǎng)絡(luò)安全涉及保護(hù)電子醫(yī)療器械免受犯罪或未經(jīng)授權(quán)的訪問和操縱。由于器械變得更加互聯(lián)和自主，越來越容易受到網(wǎng)絡(luò)攻擊和無法察覺的故障的影響，需要開發(fā)創(chuàng)新方法和技術(shù)來保護(hù)醫(yī)療器械性能的完整性并提高安全性。醫(yī)療器械利益攸關(guān)方需要對(duì)器械和系統(tǒng)層面的網(wǎng)絡(luò)安全考慮、風(fēng)險(xiǎn)和緩解選項(xiàng)有明確的了解。此外，隨著公眾對(duì)在醫(yī)療器械中使用人工智能的關(guān)注增加，制定評(píng)估人工智能的方法，尤其是在預(yù)期的使用背景下，將對(duì)加強(qiáng)注冊(cè)申請(qǐng)?zhí)峤慌c審評(píng)過程的一致性至關(guān)重要。
目標(biāo)：
（1）試點(diǎn)在醫(yī)療器械中使用人工智能的基準(zhǔn)測(cè)試集。
（2）開發(fā)完整的測(cè)試案例和（或）方法，用于在醫(yī)療器械申請(qǐng)?zhí)峤恢胁捎眠m應(yīng)性算法。
（3）制定關(guān)于如何構(gòu)建上市后RWE數(shù)據(jù)的框架，以支持臨床。
（4）調(diào)查和評(píng)估檢測(cè)與評(píng)估人工智能算法性能的策略，包括采用合成數(shù)據(jù)集，利用醫(yī)療器械開發(fā)工具計(jì)劃，確定新方法，并針對(duì)器械注冊(cè)申請(qǐng)?zhí)峤婚_展統(tǒng)計(jì)分析。
（5）開發(fā)和部署支持臨床使用環(huán)境需求的安全的醫(yī)療器械參考架構(gòu)，具體方法包括：采用正規(guī)方法；利用硬件和軟件的重復(fù)使用；促進(jìn)及時(shí)更新和提供補(bǔ)??；顯示故障并收集性能的可靠法證證據(jù)；開發(fā)針對(duì)設(shè)計(jì)漏洞開展有效溝通的方法，例如分析網(wǎng)絡(luò)安全風(fēng)險(xiǎn)的工具（例如，威脅建模、攻擊樹）。
3.7.8 通過更深入地了解醫(yī)療器械的抗生素、滅菌和再處理的有效性，減少醫(yī)療感染
醫(yī)療器械處理不當(dāng)導(dǎo)致患者感染的風(fēng)險(xiǎn)，成為一個(gè)重要問題。隨著醫(yī)療器械在設(shè)計(jì)和材料方面變得越來越復(fù)雜，這些器械的再處理挑戰(zhàn)也相應(yīng)增加。隨著醫(yī)療器械的不斷發(fā)展，感染控制機(jī)構(gòu)與標(biāo)準(zhǔn)制定機(jī)構(gòu)的多學(xué)科協(xié)作，將提高患者安全。
目標(biāo)：
（1）開發(fā)、鑒定用于持續(xù)改進(jìn)和驗(yàn)證可重復(fù)使用的醫(yī)療器械的再處理（清潔、消毒和滅菌）性能的方法。
（2）開發(fā)和驗(yàn)證檢測(cè)、表征、去除和預(yù)防生物膜和生物污垢的方法，重點(diǎn)是開發(fā)代表真實(shí)世界醫(yī)療器械問題的臨床相關(guān)生物膜模型。
（3）開發(fā)和驗(yàn)證評(píng)估與使用抗生素和材料有關(guān)的性能和設(shè)備特定風(fēng)險(xiǎn)/ 獲益分析的方法。
3.7.9 在監(jiān)管決策中采集、采用患者的意見
以患者為中心成為醫(yī)藥產(chǎn)品的開發(fā)范式?；颊邔?duì)疾病或病癥有切身感受。監(jiān)管機(jī)構(gòu)越來越多地期待患者幫助提供以患者為中心的醫(yī)療產(chǎn)品開發(fā)信息，包括對(duì)患者極為重要的結(jié)局和患者愿意接受的獲益-風(fēng)險(xiǎn)權(quán)衡。
以患者為中心的醫(yī)藥產(chǎn)品開發(fā)新范式，更加重視患者在器械研發(fā)全過程中發(fā)揮的作用，有助于在考慮成本- 效益的情況下，更好地滿足患者需求（圖8）。對(duì)患者觀點(diǎn)的系統(tǒng)匯總，包括患者偏好信息（PPI）與患者報(bào)告結(jié)局（PRO），這些信息可作為醫(yī)療產(chǎn)品開發(fā)的有效科學(xué)證據(jù)。PPI 可用于確定對(duì)患者最重要的結(jié)果，設(shè)定效能目標(biāo)，或在疾病群體中確定其獲益- 風(fēng)險(xiǎn)權(quán)衡與大群體不同的患者亞群。對(duì)患者健康狀況的測(cè)量，直接來自患者，不需要其他人的解讀。為了最有效地考慮患者的意見，利益攸關(guān)方需要開發(fā)和完善不同的方法和工具，以激發(fā)、采集和分析高質(zhì)量的患者偏好信息，并在適合其用途的情況下開發(fā)、調(diào)整和使用PRO 測(cè)量。
目標(biāo)：
（1）探討不同的方法學(xué)途徑來調(diào)整PRO 措施，使之適合于使用用途。
（2）開發(fā)將患者生成的數(shù)據(jù)源與其他數(shù)據(jù)源相結(jié)合的方法，以生成有效的科學(xué)證據(jù)。
（3）探索招募不同患者的方法，了解患者異質(zhì)性如何影響或不影響結(jié)果的普遍性。
（4）了解患者意見研究在監(jiān)管環(huán)境中的適用性。
（5）開發(fā)用于確定患者建議研究的適當(dāng)樣本量的方法。
（6）開發(fā)用于確定和招募患者，為研究提供輸入的方法和數(shù)據(jù)源。
3.7.10 利用精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)醫(yī)療器械性能、疾病診斷和進(jìn)展
精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和生物標(biāo)志物對(duì)于診斷、患者治療和評(píng)估疾病進(jìn)展至關(guān)重要。隨著時(shí)間的推移，學(xué)習(xí)、發(fā)展和整合信息，了解精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)、方法和選擇如何在臨床環(huán)境中發(fā)揮作用，變得非常重要。
目標(biāo)：
（1）開發(fā)評(píng)估決策和治療工具、生物標(biāo)志物分類和篩選以及伴隨或補(bǔ)充診斷的方法：定義為特定產(chǎn)品或產(chǎn)品類別制定精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)決策所需的臨床信息；提取和分析臨床療效數(shù)據(jù)，更深入了解臨床測(cè)試結(jié)果與性能之間的關(guān)系；為需要醫(yī)療器械干預(yù)的最常見疾?。ㄐ难堋⑸窠?jīng)疾?。╅_發(fā)電腦模擬參考數(shù)據(jù)；開發(fā)用于評(píng)估生物標(biāo)志物的MDDT（例如，帶注釋的數(shù)據(jù)庫(kù)、統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)等）[49]。
（2）定義生物標(biāo)志物（例如，組織生物標(biāo)志物、分子生物標(biāo)志物、血液和痰液、成像）的背景和預(yù)期用途，解決臨床或臨床前結(jié)果，確保醫(yī)療器械的有意義使用：建立與預(yù)期用途的有效生物標(biāo)志物臨床關(guān)聯(lián)鏈接；研究和開發(fā)成像方法，確定臨床采用的生物標(biāo)志物與結(jié)果之間的相關(guān)性（例如，蛋白質(zhì)組學(xué)/ 基因組學(xué)、遺傳研究、流行病學(xué)研究）。
（3）研究新的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)方法并擴(kuò)展當(dāng)前的方法，改進(jìn)個(gè)體化醫(yī)療器械：創(chuàng)建基于細(xì)胞的人體和微生物標(biāo)準(zhǔn)材料。
（4）與利益攸關(guān)方合作制定一致的標(biāo)準(zhǔn)和最佳實(shí)踐，支持患者的健康和安全（例如，行業(yè)、醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心等）：確定分析驗(yàn)證和交叉驗(yàn)證的必要要求，以確保安全性和有效性；通過協(xié)作和激勵(lì)計(jì)劃促進(jìn)數(shù)據(jù)共享。
4、 結(jié)語
醫(yī)療器械領(lǐng)域的監(jiān)管科學(xué)活動(dòng)包括研究新器械如何與人體相互作用、開發(fā)針對(duì)新技術(shù)的測(cè)試方法、測(cè)試產(chǎn)品以確定故障的根本原因。同時(shí)開發(fā)流行病學(xué)研究方法，幫助開展器械的上市后研究。
成功開發(fā)器械的途徑并非線性的，從創(chuàng)意的產(chǎn)生、測(cè)試、改進(jìn)、反復(fù)測(cè)試、優(yōu)化和最終確定，需要經(jīng)過多次循環(huán)和反復(fù)迭代的過程。監(jiān)管科學(xué)可以促進(jìn)產(chǎn)品生命周期各個(gè)環(huán)節(jié)的創(chuàng)新與患者安全。幫助醫(yī)療器械開發(fā)機(jī)構(gòu)以更低的成本更早地發(fā)現(xiàn)設(shè)計(jì)缺陷，從而更快、更高效地開發(fā)成功技術(shù)的最終模型。監(jiān)管科學(xué)有助于醫(yī)療器械開發(fā)機(jī)構(gòu)更好地測(cè)試器械的耐用性或其在極端使用環(huán)境下的性能，降低在實(shí)際使用中患者出現(xiàn)并發(fā)癥的可能性。對(duì)于成功開發(fā)與生產(chǎn)安全、有效的醫(yī)療器械，這些信息至關(guān)重要[50]。
醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)的發(fā)展，不能脫離新興技術(shù)與新模態(tài)發(fā)展背景。醫(yī)療器械技術(shù)的進(jìn)步，將影響現(xiàn)代醫(yī)學(xué)實(shí)踐，改變患者照護(hù)。近年來的熱點(diǎn)，包括人造胰腺、組織工程產(chǎn)品、機(jī)器人假肢、神經(jīng)和神經(jīng)感覺器械、智能產(chǎn)品閉環(huán)、無線連接、交互網(wǎng)絡(luò)、智能化高級(jí)診斷，以及基于納米技術(shù)的微型植入器械等。
醫(yī)療照護(hù)的新趨勢(shì)，將為新技術(shù)創(chuàng)造市場(chǎng)。包括微創(chuàng)醫(yī)學(xué)推動(dòng)的經(jīng)皮給藥的植入物、機(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)，以及先進(jìn)成像方法等。分散式監(jiān)測(cè)和醫(yī)療照護(hù)模式，正在推動(dòng)開發(fā)新的遠(yuǎn)程患者監(jiān)測(cè)系統(tǒng)、家庭和自我照護(hù)產(chǎn)品、使用新型生物傳感器的可穿戴診斷器械，以及用于臨床實(shí)驗(yàn)室測(cè)試的移動(dòng)芯片實(shí)驗(yàn)室系統(tǒng)。個(gè)體化醫(yī)療的不斷發(fā)展，催生的新評(píng)價(jià)工具，包括數(shù)字生物標(biāo)志物、用于檢測(cè)疾病的基因組與蛋白質(zhì)組陣列、計(jì)算機(jī)輔助診斷工具和虛擬患者等計(jì)算模型。
隨著技術(shù)的進(jìn)步，醫(yī)療器械變得越來越復(fù)雜。監(jiān)管機(jī)構(gòu)必須能夠預(yù)測(cè)這些進(jìn)步，創(chuàng)建科學(xué)工具，幫助行業(yè)開發(fā)新產(chǎn)品并評(píng)估在研產(chǎn)品的安全性、有效性、質(zhì)量和性能。監(jiān)管科學(xué)能夠助力監(jiān)管機(jī)構(gòu)做到這一點(diǎn)。
醫(yī)藥產(chǎn)品監(jiān)管的目的，在于確保產(chǎn)品生命周期內(nèi)的安全性、有效性與質(zhì)量，保護(hù)公眾健康，促進(jìn)創(chuàng)新與行業(yè)發(fā)展?？萍歼M(jìn)步為開發(fā)創(chuàng)新醫(yī)藥產(chǎn)品提供了前所未有的機(jī)會(huì)，創(chuàng)新醫(yī)藥產(chǎn)品的不斷涌現(xiàn)，有利于拯救生命，并為患者提供更好的治療、診斷和醫(yī)療照護(hù)。在監(jiān)管科學(xué)方面的投入，有助于減少開發(fā)和評(píng)估新產(chǎn)品所需的時(shí)間和資源，培育強(qiáng)大、具有競(jìng)爭(zhēng)力的醫(yī)療器械行業(yè)；促進(jìn)醫(yī)療器械創(chuàng)新，支持高質(zhì)量產(chǎn)品，加快技術(shù)進(jìn)入市場(chǎng)的速度，更好地滿足患者需求，履行藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)的使命。
來源：中國(guó)食品藥品監(jiān)管雜志
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