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嘉峪檢測網 2024-06-23 16:27
摘要：注射劑可見異物是目前注射劑產品常見的問題之一，也一直是全球監(jiān)管機構和行業(yè)內激烈討論的問題。盡管業(yè)界對可見異物的定義及判斷標準有一定的共識，但在實際生產過程中，對于如何控制可見異物仍然存在不同的理解和掌握尺度。此外，企業(yè)在生產過程中對于檢測人員的技能要求和設備的驗證也缺乏權威的參考和依據，如可見異物的標準物質和相關技術指導文件等，這些對于國內注射劑的生產和質量控制影響都很大。本研究旨在開展關于“注射劑中可見異物”的文獻調查，通過收集和整理國內外相關文獻，對本領域的相關研究進展進行分析總結，為提高注射劑質量提供參考。
1、 可見異物的臨床風險
注射劑中的可見異物是指在規(guī)定條件下目視可觀測到的不溶性物質，通常粒徑或長度超過50μm。這些異物可能對人體造成直接影響，引發(fā)靜脈血管炎、血栓、過敏等癥狀。最近幾十年來，國內外專家對注射制劑中的可見異物在臨床方面的影響從體外、動物、人類病例報告等方面均有研究。可見異物對臨床方面影響的類型和程度取決于多種因素，包括給藥途徑、注射顆粒的大小和數量以及患者的自身健康狀況[1]。其中在人體臨床方面的數據非常有限，因為不可能通過給患者注射可見異物來觀察影響，即使給患者注射了可見異物，臨床影響也難以評估，同時有些臨床后果可能受患者自身的健康狀況的影響?？梢姰愇飳εR床方面的影響大概分為以下幾種類型[2]。
1.1 感染風險
大多數情況下，患者進行藥物制劑的注射時，最大的風險是注射劑是否可以達到無菌性，所以注射類制劑需要一套質量體系的保障并對產品進行試驗、抽樣、檢查等，不僅是針對可見異物，也盡可能地降低制劑的微生物負載保障無菌性。通常制劑中存在單個外源性顆粒時，不太可能引起微生物增殖，但當在制劑中識別到多個外源性顆粒時就應該引起足夠的重視，因為該顆?？赡軄碜杂诜菬o菌環(huán)境[3]。
1.2 炎癥反應
當藥物注射到封閉性的部位例如眼內或鞘內，那么制劑中的顆粒常會引起炎癥或感染。有研究表明使用安瓿瓶裝的制劑進行鞘內注射，當注射制劑中的顆粒粒徑為15～80μm時，可能會引起中樞神經系統并發(fā)癥，同時異物反應也可能會導致化學性腦膜炎。
1.3 靜脈注射引起的臨床影響
1.3.1 靜脈炎
一項雙盲前瞻性研究[4]表明靜脈輸注時制劑中的顆?？赡軙T發(fā)靜脈炎，顆粒會隨血液循環(huán)損傷血管內皮，導致血小板聚集從而造成靜脈炎。最常見的問題是輸液性靜脈炎，據報道，其發(fā)生率高達所有靜脈注射的70%，具體取決于輸液的持續(xù)時間。輸液性靜脈炎甚至可能進展為危及生命的疾病，如化膿性血栓性靜脈炎或全身性敗血癥。
1.3.2 血管栓塞
血管栓塞的臨床影響取決于許多因素，比如血管的大小、為特定器官供血的血管數量。大部分組織或器官具有廣泛的血管系統，可能有許多血管為同一組織供血，因此一條或多條阻塞的小血管臨床上不會造成顯著影響或患者癥狀。美國腸外和腸內營養(yǎng)學會（ASPEN）指南指出直徑5～20μm的顆粒能夠阻塞肺毛細血管導致肺栓塞，進而造成氧轉運和呼吸功能受損。更小的顆粒（<7μm）一般會被巨噬細胞吞噬，最終沉積在脾臟或肝臟。大量的亞可見顆粒（<50μm）可能不會被吞噬，沉積在其他器官比如腎臟。因為多數器官系統都有一定的儲備能力，因此不會造成其他器官的顯著臨床影響[5,6,7,8]。
Shay等人[9]發(fā)現在長期接受外周靜脈腸外營養(yǎng)注射的患者中，有磷酸鈣沉淀和間質性肺炎或微血管肺栓塞的病例。此外，有一例接受全胃腸外營養(yǎng)治療的呼吸困難患者的病例報告顯示，該患者在計算機斷層檢查中發(fā)現彌漫性的<1 mm的微結節(jié)，同時肺動脈壓升高，死后發(fā)現肺血管中存在微栓塞。這表明，在長時間多次接觸顆粒物時，顆粒物可能會產生明顯的臨床影響[10]。
1.3.3 肉芽腫
Garvin和Gunner[11,12]最先報道顆粒物對人體臨床影響，他們發(fā)現進行外周靜脈腸外營養(yǎng)注射的患者死后肺部存在血管肉芽腫。在靜脈注射毒品濫用者病例報告中顯示，將粉末或壓碎的片劑懸浮在溶劑中，經過不同程度的過濾后注射，發(fā)現這些患者可能出現呼吸困難，肺功能測試顯示下降。在這些患者的肺部、異物栓塞和肉芽腫中發(fā)現顆粒如微晶纖維素、滑石粉和淀粉等填充劑或輔料[13,14,15,16]。還有相關病例為顆粒滯留在肺小動脈中引起炎癥和血栓，隨后腐蝕小動脈壁形成巨細胞肉芽腫[17]。
1.4 皮下注射、肌肉注射引起的臨床影響
進行肌肉注射和皮下注射時，制劑中含有的顆粒通常對患者的健康影響較小。皮下和肌肉注射藥物引起的并發(fā)癥通常是因為藥物產品本身具有刺激性[18]，或因注射技術不佳、注射部位的選擇不準等原因。對于制劑中惰性的顆粒（例如纖維素、金屬或玻璃），除了對制劑的無菌性有影響，顆粒成分對臨床影響很小。Greenblatt和Allen等人[19]觀察了26294名住院患者，其中46%接受過至少1次肌肉注射，調查發(fā)現與肌肉注射相關的明顯的臨床并發(fā)癥不常見，少于0.4%。除輕微的刺激或可能的小肉芽腫外，皮下注射及肌肉注射小量、惰性無菌顆粒不會引起顯著的臨床反應[20]。
綜上所述，制劑中的顆粒引起微生物增殖的話，可能會引起感染與炎癥。在臨床上依據給藥途徑，可見異物可能會引起不同的臨床反應。通過靜脈注射進行長期給藥時，制劑中的可見異物對人體有明顯的臨床反應，包括會引起靜脈炎、血管栓塞、肉芽腫等，研究發(fā)現其中對肺部的組織器官影響比較明顯，其他組織器官未見明顯臨床反應。通過肌肉注射以及皮下注射給藥時，制劑中存在可見異物對人體的影響較小，不會引起顯著臨床反應。
2、 注射劑中可見異物的來源及控制
所有注射藥品在生產過程中都可能受到固體顆粒物質的污染，包括纖維、灰塵、橡膠和硅酮等。這些顆粒物質對患者的影響取決于多種因素，但考慮到每年有大量患者接受注射藥品，因此降低注射藥品中的顆粒物污染至關重要。制造標準和法規(guī)有助于提高制造質量，因此制造商、監(jiān)管機構和標準制定組織必須努力提高生產質量，并將顆粒污染的危害風險降到最低。
Stephen E Langille[21,22]認為對于可注射產品的可見顆粒污染，應采取一種覆蓋產品開發(fā)、制造和檢驗全過程的生命周期方法進行控制。這種方法應與質量風險管理程序相結合，以預防、檢查、識別和補救可見顆粒物污染。這種控制方法與“質量不是通過檢驗注入到產品中，而是應該通過設計構建到產品中”的理念是一致的[23]。即在產品開發(fā)階段就應考慮如何減少或消除可見顆粒的產生，比如原料的選擇、生產工藝的優(yōu)化以及包裝材料的設計等多個方面。在制造過程中，應實施嚴格的質量控制措施，確保生產環(huán)境的清潔度，以及設備的維護和保養(yǎng)，從而避免顆粒的引入。同時，對每一批次的產品都應進行嚴格的檢查，確保符合質量標準。質量風險管理計劃也是關鍵的一環(huán)。通過識別、評估和控制與可見顆粒污染相關的風險，可以更有效地預防問題的發(fā)生。當發(fā)現顆粒污染時，應立即進行調查，找出原因，并采取適當的糾正措施，以防止問題再次發(fā)生。因此通過實施可見顆?？刂频娜芷诜椒ê唾|量風險管理計劃，生產者可以確保注射用藥物產品的質量和安全性。
國內有較多關于注射劑生產過程中可見異物來源及控制的探討，綜合各文章有關可見異物來源，歸納為圖1[24]，并針對這些風險歸納了相應的控制措施。
2.1 環(huán)境、人員
梁鳳林[25]指出潔凈區(qū)的生產環(huán)境直接影響產品的可見異物?？照{系統只有在運行過程中保證具備合格的風速和換氣次數才能將環(huán)境中的可見異物快速去除。應實時監(jiān)控灌裝機風速，確認灌裝層流是否正常；檢查房間壓差是否在合格范圍內，不能出現低級別潔凈區(qū)空氣倒灌進入高級別潔凈區(qū)的情況。人不僅是微生物的最大污染源之一，也是可見異物的最大污染源之一。各工序生產操作人員的質量意識、操作技能以及熟練程度將直接影響產品的可見異物。因此，要加強操作人員相關法律法規(guī)、微生物知識、操作技能的培訓，提高操作人員的綜合素質。例如對關鍵的灌裝崗位操作人員，要嚴格要求其按規(guī)定穿戴和更換潔凈服，確保身體各個部位被完全隔離，避免引入顆粒；控制潔凈區(qū)內的人員數量；規(guī)范高風險操作區(qū)的各項操作，包括戴眼罩、手部消毒、處理發(fā)生異常后網帶滯留的物料及半成品、區(qū)域噴霧消毒等。
傅文娜、李曉瑞等人[26,27]指出企業(yè)應根據法規(guī)要求結合工藝實際，制定合理的檢測周期對潔凈區(qū)進行環(huán)境檢測，靜態(tài)、動態(tài)日常檢測項目包括懸浮粒子、沉降菌、浮游菌。同時需對潔凈區(qū)微生物進行動態(tài)監(jiān)測，評估無菌生產的微生物狀況。若出現監(jiān)測數據異常，應綜合評估其對產品質量帶來的風險。對于一般生產區(qū)而言，人流、物流通道必須增設風幕機、滅蚊蠅燈、擋鼠板等，防止春季柳絮、蚊蠅、爬蟲等進入生產區(qū)，降低產品污染風險。
2.2 物料
李棟蕓、沈紅賓等人[28,29]指出直接接觸藥品的內包材質量應注意控制并加強對安瓿供應商的管理，定期對供應商進行審計，并選擇生產工藝控制嚴格、質量可靠的供應商進行采購。應對進廠物料的質量進行各項理化檢驗，尤其是脆碎度和內應力的檢測，使用符合質量標準的安瓿進行生產是控制產品可見異物的基礎。在使用安瓿前，要手工挑揀去除不合格安瓿，包括有破口、劃痕、高瓶、矮瓶、漏底、圓底、斜底、銹斑、粗瓶、細瓶、有色瓶等缺陷的安瓿。對于安瓿破損成玻璃碎屑的情況，由于在后續(xù)清洗環(huán)節(jié)有可能存在清洗不徹底的風險，所以整盤安瓿瓶不再使用。而對于安瓿僅瓶口有破損的情況，將破口安瓿撿出即可。
邵常平[30]指出隨著小容量注射液由傳統的安瓿瓶包裝，向管制注射液瓶（西林瓶）包裝形式的轉換，一直困擾小容量注射液質量的可見異物問題并沒有因為包裝形式的改變而得以解決。相對于安瓿瓶，西林瓶從瓶壁厚度、口徑、高度以及封口形式上都有安瓿瓶不能替代的優(yōu)點。膠塞清洗是西林瓶包裝小容量注射液與安瓿包裝注射液最大的區(qū)別，由于采用了新的包裝形式，所以質量風險也隨之引進，因為膠塞材質和成型工藝特點，很容易附著脫模時產生的細小膠屑，因此膠塞的選擇是西林瓶小容量注射液可見異物能否合格的關鍵因素之一。
2.3 設備、方法
楊樺[31]指出在生產設備的設計及制造階段，應充分考慮藥品生產的特性進行合理設計和制造。車間應制定出詳細的設備檢修、維修計劃，每周對洗瓶機、隧道式滅菌烘箱、灌封機進行一次全面的檢修，保持洗烘灌封聯動機組運轉正常，以達到正常生產時設備故障零缺陷。在選擇與料液直接接觸的罐體、管道、容器具和過濾系統時，應采用無腐蝕、無吸附、無釋放顆粒的材質。料液配制的罐體和相應的傳輸管道基本上都是316L不銹鋼制造。對于部分移動罐體的連接應采用衛(wèi)生級別硅膠材質的管道。過濾料液濾膜也需要從產品特性出發(fā)，如選用聚醚砜、聚偏二氟乙烯、聚丙烯等惰性材質構造的濾芯，以確保對藥品料液無吸附、無釋放、有良好的兼容作用。在藥液配制過程中，過濾系統的安裝過程也可能將異物帶入藥液中。另外，過濾系統使用濾器的質量、與藥液的相容性等因素也會對藥品中的可見異物帶入產生影響。應確保每次生產前后對終端過濾新鮮注射用水的濾芯進行氣泡點試驗，確保濾芯的完整性；同時制定循環(huán)水濾芯、新鮮注射用水濾芯、凈化壓縮空氣濾芯的更換周期。
齊高清等[24]認為應在文件中明確規(guī)定清潔方法，避免因清潔方法不當造成可見異物帶入，如過濾器材的清潔方法不正確、清潔劑使用不當、反沖過濾器材或清潔劑中有異物等。文件中也應明確規(guī)定過濾、灌裝工藝，并確保人員正確操作。
總之，注射劑中可見異物，如金屬、玻璃、灰塵、纖維、橡膠、聚合物、霉菌或降解沉淀劑等，來源于以下三種情況：來自產品本身固有的（固有顆粒）；來自產品外部，但在生產和灌裝系統或產品配方內（內源顆粒）；來自更廣的生產環(huán)境，而不是來自生產工藝本身（外源顆粒）。三種來源的顆粒均可從人、機、料、法、環(huán)等方面進行控制。
3、 生產中相關檢查方法
注射劑的每個單位都應在最終容器中，于貼標之前進行目檢，可以使用自動檢測技術、半自動目檢、人工目檢進行檢查。
3.1 自動檢測技術
3.1.1 自動檢測技術使用現狀
目前燈檢機領域存在兩大技術陣營：一是日本衛(wèi)材公司的SD檢測法和歐洲制藥機械公司的連續(xù)攝像檢測法。國內也有很多設備生產企業(yè)正在對全自動燈檢機做相關的研究開發(fā)工作。檢測原理及性能對比情況如表1所示[32]。
全自動燈檢機可以檢測外觀缺陷、內容物缺陷、容器完整性等，同時也存在一些缺點，如氣泡很可能會被相機識別為異物，將合格品誤剔。同時產品中的透明異物無論采用人工檢驗或是全自動設備檢驗，都有一定的漏檢率。西林瓶肩部、頸部或側壁的液滴對檢測的干擾，使得膠塞缺陷無法得到檢驗；安瓿瓶瓶肩和頭部藥液掛壁對檢測的干擾，使得部分用戶只得關閉側壁檢驗工位?？梢姰愇锲≡谒幰好嫔希c藥液的液位線完全重疊，燈檢機無法識別。這樣就導致了燈檢過程中有一定的漏檢率[34,35]。在2022年3月1日關于無菌產品可見異物的技術和合規(guī)問題的會議[36,37]中，Ian Thrussell表示，自動化燈檢設備的應用需要關注其風險，如注射用混懸液等類型的產品在自動燈檢設備檢查時易產生假陽性，且自動化設備對新的未知可見異物的判斷明顯不足。
3.1.2 新型自動檢測技術
現有新型自動檢測技術包括光密度檢測及高壓放電檢漏、Bubble-X氣泡識別技術、翻轉倒置模塊、3D檢測技術、人工智能（AI）技術、基于軌跡建模的可見異物顆粒自動計數系統等[35]。
(1）光密度檢測
在建立了物理外觀和可見異物標準后，新型的燈檢機還可用光密度測量單元進行均一性檢測。光密度檢測對標準品要求較高。
(2）高壓靜電檢漏
含檢漏的燈檢機，可通過高壓靜電的方式對旋轉的制劑進行穿透，以判斷制劑內各個位置是否有放電不均的現象，從而進行密閉性檢測。高壓靜電檢漏對標準品要求較高。
(3)Bubble-X氣泡識別技術
德國賽登納德機械制造有限公司經多年研發(fā)，于2018年推出一種擁有專利的氣泡識別技術Bubble-X，它能可靠地將氣泡或透明異物與顆粒物區(qū)分開來。氣泡識別技術利用光的折射原理，當光線穿過液體時，檢測到顆?；驓怏w投射的偏差。燈檢機的3種光源可顯示出3種不同的顏色：紅、綠、藍。它們分別由特殊排列的鏡頭操控，這樣可使得光不受阻礙地通過液體，只有來自中央綠色照明的光才會擊中相機的探測器。普通的顆粒物會擋住光線，透明的顆粒物則改變光的方向。Bubble-X技術可顯著降低誤剔率。
(4）翻轉倒置模塊
賽登納德公司在全自動燈檢機上，增加了翻轉倒置模塊。在容器被旋轉前，幾個星輪將它抬起并轉180º，使容器的肩頸部充滿液體，且無液滴存在。利用翻轉倒置技術檢驗膠塞，檢驗角度增大，對指定部位的檢驗更準確，在特殊光照下，可區(qū)分出膠塞內表面的氣泡和異物。翻轉倒置模塊可降低誤剔率。
(5)3D檢測技術
賽登納德公司推出革命性的3D檢測技術，能有效檢測出高黏稠產品中的異物。常規(guī)檢測法被擴展到了3D：高精度的處理、高分辨率相機的交互作用和創(chuàng)新的計算方法可有效識別出高黏稠產品中的顆粒物。根據測得的數據和假設創(chuàng)建虛擬圖像，將這些虛擬圖像與相機拍攝的真實圖像進行比較，通過橫向圖像減法來確定在容器內部的異物。
(6）人工智能（AI）技術
在2022年3月1日關于無菌產品可見異物的技術和合規(guī)問題的會議[36,37]中，尹放東博士表示，人工智能（AI）技術是具有自適應、自學習、自判斷、自執(zhí)行的新技術，盡管FDA等監(jiān)管機構推薦應用，但在制藥業(yè)關于質量監(jiān)管的要求下是否允許人工智能“自判斷、自執(zhí)行”,仍有待研究。因為隨著人工智能方法變得越來越復雜，解釋模型輸入的變化如何影響模型的輸出變得越來越有挑戰(zhàn)性。在這些情況下，生產商可能面臨的挑戰(zhàn)是如何定義驗證模型的標準，并維持模型輸出的可解釋性和對產品質量的影響。
(7）基于軌跡建模的可見異物顆粒自動計數系統
Sirui Wang等[38]在2015年開發(fā)了一種基于軌跡建模的可見異物顆粒自動計數系統，可滿足注射劑中可見顆粒計數的要求。該系統的機械部分驅動容器旋轉并突然停止，然后液體繼續(xù)旋轉。在這個過程中收集一系列圖像，采用高斯混合模型檢測運動目標。第一步采用最近鄰法對軌跡進行初步跟蹤，并打破不合理的關聯。第二步利用阻尼振動模型對粒子運動進行建模，并使用建模殘差作為特征的支持向量機（SVM）來判斷兩條候選短軌跡是否屬于同一軌跡。最后，分析軌跡來確定可見異物顆粒的數量。
3.2 半自動目檢
半自動目檢涉及一臺機器，該機器會在產品通過目檢員的視野時對產品進行旋轉，然后通過機械或手動方式去除不合格產品。
3.3 人工目檢
可見異物是在規(guī)定條件下目視可以觀測到的不溶性物質，其粒徑或長度通常大于50μm，產品在臨用前，需在自然光下目視檢查（避免陽光直射），如有可見異物，不得使用?？梢姰愇餀z查法有燈檢法和光散射法。一般常用燈檢法，也可采用光散射法。燈檢法不適用的品種，如用深色透明容器包裝或液體色澤較深（一般深于各標準比色液7號）的品種可選用光散射法[39]。人工僅可將有較為明顯缺陷的樣品剔除，人工燈檢工作存在一定的局限性，且存在因人而異的剔除情況。
綜上所述，注射劑可見異物目前的檢測方法為自動檢測技術與人工目檢相結合的方式。全自動檢測技術可以按照標準剔除外觀缺陷樣品，但是易產生假陽性，且自動化設備對新的未知可見異物的判斷明顯不足?，F有新型自動檢測技術可以彌補一些自動檢測設備的不足，包括光密度檢測及高壓靜電檢漏、Bubble-X氣泡識別技術、翻轉倒置模塊、3D檢測技術、人工智能（AI）技術、基于軌跡建模的可見異物顆粒自動計數系統。
4、 關于可見異物檢查監(jiān)管
可見異物是在腸外產品最終目視檢查中存在缺陷的一個子類，也是召回的十大原因之一。目前，國內外藥典對注射用顆粒的要求基本上使用“本質上”“實際上”或“容易檢測到”詞語來表達這樣一個事實，即在現實中不存在完全無粒子的產品或環(huán)境[40]。作為過程控制的一部分，每個容器（小瓶、注射器或安瓿）在灌裝后要進行檢查，剔除含有可見顆粒的產品。在產品開發(fā)期間，必須證明該工藝在最終批次中不會產生可見的蛋白質顆?；蛘弋a生的顆粒被降低到合理的低水平。在各種不同的有時是復雜的容器系統包裝的可注射產品類型中，視覺檢測方法的復雜性使注射產品中可見顆粒的控制方法變得復雜。根據顆粒的大小可以分為亞可見或可見，粒子的“能見度”取決于各種因素包括光線條件、使用的放大鏡、觀察時間、所檢查的背景類型、與樣品的距離、旋轉類型和速度、顆粒大小、顆粒數量、顆粒類型和折射率、填充體積和最初使用的包裝材料，最后還有檢驗員的視力情況或設備的檢測能力在檢測中也發(fā)揮了主要的作用[41,42,43]?？梢姰愇餀z測本身是有概率的，即檢測的概率隨著粒度的增加以及檢測個體的能力和設備性能的提升而增加。
根據國際協調會議指南、藥典和衛(wèi)生部門的監(jiān)管要求，藥品必須在視覺檢查后基本上不存在（Essentially Free）可見顆粒，任何觀察到可見顆粒缺陷的產品，無論其性質如何，都應在100%檢查過程中丟棄，這適用于小容量注射液和凍干粉針劑。但對于規(guī)定為“可能含有蛋白質顆粒”的產品，若經過充分論證，可以在使用針對產品的特定訓練集和指導材料（例如照片/視頻、蛋白質顆粒的實際樣本，用于直接比較）進行適當的培訓和認證后，在100%檢查中接受蛋白質顆粒，不算做可見異物缺陷。
在當前藥典（歐洲藥典、日本藥典、美國藥典以及中國藥典）中描述的光照條件下，目測檢查的尺寸檢測閾值基本在50～100μm[44,45,46]，根據檢測方法的不同，可以有所不同。經過培訓的操作人員在藥品生產現場對成品（藥品）進行100%目視檢查，或在受控條件下進行半自動或自動化工藝操作，以達到一定的檢測概率，檢測出成品中的可見顆粒。由于肉眼檢測的概率與顆粒大?。ㄒ约捌渌麉担┯兄苯雨P系，全面檢測（或稱100%檢查）無法保證檢測到所有可見顆粒。因此，抽樣檢測是在100%檢查之后進行的一種補充性檢測方式。通常從已全面檢測過的藥品中隨機抽取一定比例的樣品，然后對這些樣品進行更為詳細和深入的檢查，第二次檢驗由不同于執(zhí)行100%檢查的檢查員執(zhí)行。抽樣檢測的目的是進一步驗證全面檢測的準確性，并評估整個生產批次的質量一致性。這兩種檢測方式相結合，可以有效地確保藥品生產過程中的質量控制。
Langille SE等人[47]指出制造商應該建立與可見異物污染和其他可見缺陷相關的嚴重、主要和一般缺陷的標準。嚴重缺陷，一般指按照產品說明書使用時可能導致患者出現嚴重不良反應的缺陷，例如裂縫、泄漏或存在表明產品無菌性可能被破壞的可見顆粒等缺陷就屬于嚴重缺陷。主要缺陷，指存在某些不違反cGMP且不能表明無菌性被破壞的內在顆粒，通常在按要求使用時導致不良反應的可能性很小，但仍會導致產品被拒收。在確定這類缺陷時，應考慮目標患者人群、給藥途徑和給藥頻率等因素。一般缺陷，則指容器瑕疵或其他外觀缺陷等不會影響患者的安全，但可能會導致退貨的缺陷。
5、 結論
注射制劑中的可見異物在臨床上可能會引起不同的臨床反應，這取決于給藥途徑。當制劑中的顆粒引起微生物增殖時，可能會導致感染和炎癥。通過肌肉注射和皮下注射給藥時，制劑中存在的可見異物對人體的影響相對較小，但仍然存在臨床風險。而通過靜脈注射進行長期給藥時，制劑中的可見異物對人體有明顯影響，包括引起靜脈炎、血管栓塞、肉芽腫等。研究還發(fā)現，這些異物對肺部的組織器官影響比較明顯，而對其他組織器官未見明顯臨床反應。
注射劑中的可見異物，如金屬、玻璃、灰塵、纖維、橡膠、聚合物、霉菌或降解沉淀劑等，來源于以下三種情況：產品本身固有的（固有顆粒）；產品外部但在生產和灌裝系統或產品配方內的（內源顆粒）；以及來自更廣的生產環(huán)境而不是生產工藝本身的（外源顆粒）。這些顆?？梢詮娜?、機、料、法、環(huán)等方面進行控制。
目前，注射劑可見異物的檢測方法是自動檢測技術與人工目檢相結合的方式。全自動檢測技術可以按照標準，剔除外觀缺陷樣品，但容易產生假陽性，且自動化設備對新的未知可見異物的判斷能力有限。為了彌補自動檢測設備的不足，新型自動檢測技術正在不斷發(fā)展，包括光密度檢測及高壓靜電檢漏、Bubble-X氣泡識別技術、翻轉倒置模塊、3D檢測技術、人工智能（AI）技術以及基于軌跡建模的可見異物顆粒自動計數系統。
當前相關藥典（歐洲藥典、日本藥典、美國藥典以及中國藥典）要求在藥品生產現場對成品（藥品）進行100%目視檢查，或在受控條件下進行半自動或自動化工藝操作，以達到一定的檢測概率，檢測出成品中的可見異物。
來源：中國藥事
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