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本文我們重讀了CDE電子期刊，主要內(nèi)容包括進(jìn)口藥穩(wěn)定性研究申報(bào)資料中的常見問題?；趪鴥?nèi)外申報(bào)的一些技術(shù)特點(diǎn)要求，進(jìn)品藥國內(nèi)申報(bào)時(shí)要特別關(guān)注國內(nèi)的一些技術(shù)要求，從而減少不必要的發(fā)補(bǔ)，加快在國內(nèi)的上市。

審評四部： 馬玉楠

時(shí)間：200506

在進(jìn)口藥的審評中，我們發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定性研究的申報(bào)資料問題較多，主要表現(xiàn)為申報(bào)資料未按中國的申報(bào)要求進(jìn)行整理，圖表沒有翻譯，圖譜很少，資料凌亂，不提供影響因素試驗(yàn)、需要的配伍試驗(yàn)、開封后使用的穩(wěn)定性研究資料等。這些問題使技術(shù)審評很難順利進(jìn)行，同時(shí)也造成了不必要的發(fā)補(bǔ)要求，延長了審評時(shí)間。

除了要避免以上這些問題的出現(xiàn)，還應(yīng)對下列問題特別引起注意：

1.降解產(chǎn)物的分析方法未提供研究資料

穩(wěn)定性研究采用的方法都需要經(jīng)過方法學(xué)驗(yàn)證，如果按照貨架期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行考察，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法學(xué)研究中會(huì)提供貨架期標(biāo)準(zhǔn)各項(xiàng)目相應(yīng)的方法學(xué)研究資料，但有兩種情況可能在申報(bào)時(shí)會(huì)忽略：

1) 超出貨架期標(biāo)準(zhǔn)的考察項(xiàng)目采用的方法：如在穩(wěn)定性研究中往往對一些特殊的降解產(chǎn)物進(jìn)行考察檢測，有可能這種降解產(chǎn)物檢查并未定入最終的貨架期標(biāo)準(zhǔn)中，所以一般的研究資料中不提供相關(guān)的研究資料。這時(shí)要注意在穩(wěn)定性研究資料中提供相關(guān)的研究資料。

2) 在穩(wěn)定性研究期間檢測方法發(fā)生改變：如原采用TLC方法進(jìn)行降解產(chǎn)物的考察，后改變?yōu)镠PLC方法；或HPLC方法色譜條件改變。改變后的方法可能已列入標(biāo)準(zhǔn)，提供了相應(yīng)的研究資料，但改變前的方法則沒有提供研究資料，為了保證數(shù)據(jù)的連續(xù)性、可靠性和可評價(jià)性，要注意提供方法變化前后的對比研究資料。

2.提供的考查時(shí)間與確定的有效期不相符

許多產(chǎn)品的SPC中注明產(chǎn)品有效期為36個(gè)月或48個(gè)月，但提供的穩(wěn)定性研究資料只有24個(gè)月或更短，不能覆蓋有效期時(shí)間。國外用于注冊的穩(wěn)定性研究資料一般只提供3批樣品6個(gè)月加速試驗(yàn)和12個(gè)月長期留樣資料，初步確定有效期，但產(chǎn)品上市后需承諾采用工業(yè)化生產(chǎn)的樣品繼續(xù)進(jìn)行長期留樣的穩(wěn)定性考察，至有效期的時(shí)間。所以來中國申請注冊的產(chǎn)品應(yīng)提供至有效期的穩(wěn)定性研究資料，否則審評不能認(rèn)可提出的產(chǎn)品有效期。只有一種特例：在國外剛剛上市的產(chǎn)品馬上來中國申請注冊，可以在申請進(jìn)口注冊的臨床研究時(shí)接受較短時(shí)間的穩(wěn)定性研究資料，但完成臨床研究申請注冊時(shí)穩(wěn)定性研究資料要補(bǔ)充至有效期時(shí)間。

3.提供的穩(wěn)定性研究資料非生產(chǎn)場地的藥品

進(jìn)口中國的產(chǎn)品每個(gè)進(jìn)口注冊證對應(yīng)的是一個(gè)生產(chǎn)場地，提供的穩(wěn)定性研究資料應(yīng)與申報(bào)的生產(chǎn)場地相符，其它穩(wěn)定性研究結(jié)果只能作為穩(wěn)定性研究評價(jià)的輔助資料。

進(jìn)口藥的申報(bào)資料經(jīng)常出現(xiàn)提供的穩(wěn)定性研究資料是實(shí)驗(yàn)室樣品的穩(wěn)定性資料，將國外申請臨床研究和注冊時(shí)研究單位的樣品進(jìn)行的穩(wěn)定性研究資料作為最終產(chǎn)品有效期確定的資料來申報(bào)，這不符合中國的申報(bào)要求，需重新提供資料。

4.穩(wěn)定性研究只有數(shù)據(jù)，沒有結(jié)論

穩(wěn)定性申報(bào)資料的審評中經(jīng)常會(huì)發(fā)現(xiàn)，申報(bào)資料只提供了穩(wěn)定性研究的數(shù)據(jù)表格，但沒有最終的試驗(yàn)結(jié)論，使審評者不知道藥品的包裝是什么？儲存條件是什么?有效期定為幾年？審評人員只能在產(chǎn)品的SPC或說明書中自行尋找答案。在整理穩(wěn)定性研究資料時(shí)，應(yīng)直接注明穩(wěn)定性研究的結(jié)論，明確產(chǎn)品的包裝、儲存條件和有效期。

5.申報(bào)規(guī)格與提供的穩(wěn)定性研究資料不符

對于國外上市產(chǎn)品是多個(gè)規(guī)格，多種包裝產(chǎn)品，如果在中國申請注冊的規(guī)格、包裝產(chǎn)品只是其中的一部分，那么要將與申請注冊內(nèi)容相一致的規(guī)格、包裝的產(chǎn)品穩(wěn)定性研究資料單獨(dú)進(jìn)行整理?？蓪⒄沓鰜淼闹形馁Y料在英文資料中進(jìn)行標(biāo)注，保證中文與原文資料的一致性。其它原文資料作為穩(wěn)定性評價(jià)的參考資料，最好也進(jìn)行翻譯。

6.穩(wěn)定性研究不提供相應(yīng)的檢測圖譜

按照中國藥品注冊的要求，穩(wěn)定性研究需提供相應(yīng)的檢測圖譜；由于各國管理體制的差別，進(jìn)口藥申報(bào)資料中往往忽略提供穩(wěn)定性研究的圖譜。為了佐證穩(wěn)定性研究的結(jié)果，對于穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果的圖譜要求是：含量測定結(jié)果可提供0時(shí)、有效期末等代表性圖譜，對于降解產(chǎn)物的考察，應(yīng)盡可能提供佐證試驗(yàn)結(jié)果的完整圖譜。

總之，作為進(jìn)口藥，它能夠申請注冊的前提是在生產(chǎn)國或其它國家已被批準(zhǔn)上市的產(chǎn)品，才能進(jìn)口中國，能夠獲得藥品管理當(dāng)局的批準(zhǔn)，一般都進(jìn)行過詳細(xì)的質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究，中國要求的技術(shù)申報(bào)內(nèi)容一般會(huì)包括在它的研究資料中，希望申請注冊的中國代理公司能夠準(zhǔn)確地了解、理解中國的技術(shù)申報(bào)要求，并準(zhǔn)確地傳遞這些信息，能夠按照中國的要求整理相關(guān)的申報(bào)資料，避免發(fā)生此文中總結(jié)的這些問題，這樣才能使進(jìn)口藥的發(fā)補(bǔ)率下降，相應(yīng)縮短技術(shù)審評時(shí)間。