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一方面對生產中物料、人員、廠房設施、設備、公用系統(tǒng)等關鍵要素加強管理; 另一方面對生產中時限、內毒素、清場等關鍵項目加強控制。通過一系列的生產管理活動，最終達到最大限度地降低藥品生產過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險的目的。

 

藥品質量源于設計，但實現(xiàn)于制造，因此生產管理是保證藥品質量形成的關鍵所在。生產管理其目的就是采取措施，最大限度地降低藥品生產過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險。無菌藥品的生產管理是一個復雜的過程，它涉及各個方面，其從大的方面來講主要是從生產要素和控制項目兩個方面開展無菌藥品的生產管理工作［1］。

 

1、對生產要素的管理

 

 1.1 物料 

 

物料的管理應從物料的采購到物料的發(fā)放使用全過程管理。

1.1.1 物料的采購

首先必須進行供應商審計，通過審計了解供應商是否有符 合 GMP 要求的廠房設施，是否有完善的質量管理體系，確定其 是否具備穩(wěn)定供應合格物料的能力。同時對供應商所供應物 料進行年度質量回顧，對物料有不良趨勢的供應商要采取必要 措施，可增加審計頻次或加大抽檢力度，必要時可停其物料供 應。 

1.1.2 物料的檢驗

對于物料的檢驗首先應制定內控標準而且要高于法定標 準。可根據(jù)需要增加檢測項目，比如: 細菌內毒素、有關物質 等。所購進物料必須達到內控標準的要求，否則不得使用。 

1.1.3 物料的儲存、發(fā)放和使用

物料在儲存過程中必須保證其外包裝完好無損，同時必須 滿足所存物料溫度、濕度以及是否需要采取避光措施等條件要 求。在發(fā)放和使用之前同樣要對物料的外包裝進行檢查，發(fā)現(xiàn) 破損不得使用。使用后物料做退庫處理時要恢復包裝原來的 狀態(tài)，同時在物料轉運過程中根據(jù)物料特性和工藝要求要采取 外包裝清潔或消毒等措施，防止對物料帶來污染。 

 

 1.2 人員 

 

無菌藥品生產過程中，人員的影響是最不好控制的。因此在無菌藥品生產中人員的管理是非常關鍵的，必須有明確的規(guī)范要求。一般包括以下 5 個方面。

(1) 要對進入潔凈區(qū)的人數(shù)和次數(shù)進行控制。潔凈區(qū)人員的配置，應保持工作需要的最低數(shù)，同時禁止生產無關的人員進入潔凈區(qū)。

(2) 進入無菌潔凈區(qū)時應用經(jīng)過無菌過濾的消毒劑進行手消毒，進入潔凈區(qū)后每次接觸物品后都應對雙手進行消毒，晾干后才能進行下一步的操作。在無菌潔凈區(qū)手不要接觸地面，若不小心碰到地面則必須更換手套，然后才可再回到該區(qū)域繼續(xù)操作。

(3) 人員在無菌潔凈區(qū)要小心和緩慢移動，人員間保持一定距離，人之間不可相互接觸并盡量少說話。

(4) 進入無菌潔凈區(qū)后，應定期查看著裝，尤其是在進行了動作幅度較大的操作之后，應及時確認工作服穿戴是否還緊密。

(5) 無菌潔凈區(qū)內所有開關門動作，應盡最大努力避免用手直接接觸，盡量使用前臂、肘部或背部來完成相關動作，從而避免因操作不當造成交叉污染。

在做好以上工作的同時，還要不斷加強員工培訓，包括無菌區(qū)的相關要求以及各項標準操作規(guī)程，確保員工能夠熟練地按照文件要求進行生產操作。

 

1.3 廠房設施 

 

1.3.1 廠房的設計

 

對于高風險操作區(qū)域，如配制、灌封工序應采用嵌入式設計，由外部區(qū)域的保護，從而降低外界對無菌區(qū)域的影響。

1.3.2 氣鎖間的布置

廠房應根據(jù)潔凈級別以及功能間的不同合理布局氣鎖間，防止不同環(huán)境之間出現(xiàn)污染和交叉污染。氣鎖間不但可以控制氣流組織阻止空氣污染，而且還可以阻止特殊工藝污染物的入侵和外泄。但氣鎖間應設置連鎖裝置，防止氣鎖間門同時打開，造成不同級別環(huán)境之間交叉污染。

1.3.3 壓差的控制

為使空氣氣流保持合理的流動方向，不同潔凈級別之間以及同一潔凈級別不同區(qū)域之間，必須保持一定的壓差。通常潔凈區(qū)與一般區(qū)以及不同潔凈級別的區(qū)域之間壓差不得低于 10MPa。同一潔凈級別不同區(qū)域之間也需保持適當?shù)膲翰钐荻纫钥刂茪饬鞣较?，但基于風險的考慮一般控制在 5 Pa，確保氣流有高潔凈級別流向低潔凈級別。對生產廠房的壓差嚴密控制，保持氣流合理流動，能確保潔凈區(qū)較快地達到環(huán)境溫濕度和分級要求、同時還可以防止環(huán)境污染物對產品產生不利影響。如若因操作不當影響了氣流方向，應盡快采取新措施予以平衡調整。

1.3.4 空間環(huán)境檢測

為使生產環(huán)境處于可控狀態(tài)，必須定期對潔凈區(qū)環(huán)境進行動態(tài)和靜態(tài)檢測，且檢測結果必須達到規(guī)定的標準，確保環(huán)境不會給產品帶來不利影響。

 

1.4 設備 

 

制藥設備應能滿足生產工藝需要，生產過程不會對產品造成污染。設備應便于清潔、消毒和滅菌。對于直接接觸物料的設備部件應便于拆卸后清洗、清潔、滅菌。

 

1.5 公用系統(tǒng) 

 

公用系統(tǒng)是無菌藥品生產的必備系統(tǒng)，且要求較高，一般包括空調凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、氣體系統(tǒng)。各系統(tǒng)均應制定嚴密的操作規(guī)程和監(jiān)控標準，確保系統(tǒng)穩(wěn)定運行。

1.5.1 空調凈化系統(tǒng)

藥品生產環(huán)境對藥品污染主要是空間環(huán)境中的微?；蛭⑸?，同時進入環(huán)境中的藥品成分也可能通過空氣流動產生交叉污染。因此為杜絕空間環(huán)境給藥品帶來污染，則必須建有良好的空調凈化系統(tǒng)。良好的空調凈化系統(tǒng)能夠保持空間環(huán)境潔凈級別，同時確保正確的空氣流向和壓差梯度。空調凈化系統(tǒng)設計時必須考慮生產中產生的溫度、濕度、微粒等影響因素，滿足其動態(tài)和靜態(tài)的潔凈度要求。生產中要定期對潔凈區(qū)域進行動態(tài)、靜態(tài)監(jiān)控，并制定標準以及微粒監(jiān)控的警戒限和糾偏限。對于出現(xiàn)結果超標的情況時，應及時采取糾偏措施。通過監(jiān)控檢測及時掌握潔凈區(qū)域空間環(huán)境情況，確保其始終達到潔凈度要求，最大程度降低空間環(huán)境對藥品污染的風險。

1.5.2 水系統(tǒng)

無菌藥品生產中水系統(tǒng)主要是指注射用水系統(tǒng)和純化水系統(tǒng)。因生產過程中料液的配制、消毒液的配制以及直接接觸藥品的包裝材料和器具等最終清洗都必須使用注射用水，滅菌檢漏、潔凈區(qū)潔具清洗需用純化水，故控制水系統(tǒng)的微生物和細菌內毒素的污染水平非常關鍵。純化水、注射用水微生物的污染風險的高低取決于水系統(tǒng)的設計是否合理，而不是依靠過濾系統(tǒng)來降低風險。制水設備必須滿足工藝需要，達到驗證的要求。會否給純化水和注射用水帶來污染風險其輸送系統(tǒng)也非常關鍵，設計和建造時要全面考慮，對輸送管路的坡度、鈍化處理效果、焊接質量流速等項目要進行確認。

企業(yè)應做詳細的驗證方案，對水系統(tǒng)定期做好驗證。驗證時要建立監(jiān)測方案，明確采樣點、采樣頻次和需要檢測的項目，對檢測的數(shù)據(jù)進行分析，以便能及時發(fā)現(xiàn)可能發(fā)生偏差的趨勢。生產過程中對工藝用水系統(tǒng)要定期檢測，同時設定企業(yè)內控警戒限度和糾偏限度，以便及時發(fā)現(xiàn)異常，采取措施。

1.5.3 氣體系統(tǒng)

通常包括壓縮空氣和惰性氣體，壓縮空氣大多用于設備驅動、有時也用于內包材清洗; 惰性氣體通常用于隔絕氧氣保護藥品，一般氮氣使用較多。

壓縮空氣的制備設施必須經(jīng)過驗證，以確保其設備能夠達到生產所需要的供應能力，同時還必須滿足質量標準的要求。壓縮空氣必須清潔干燥，對壓縮空氣的質量控制主要是含水量、含油量以及微生物含量。含水量一般不得高于0.5g/m3，含油量不得高于0.1mg/m3，微生物含量也要達到相應的級別要求。為確保壓縮空氣質量，無菌藥品工藝用壓縮空氣，使用終端要加無菌過濾器，進一步去除可能存在的微生物和微粒。對于壓縮空氣中微生物和微粒的控制，要設定警戒限度和糾偏限度并定期進行檢測。另外，為保證壓縮空氣的壓力和流量，壓縮空氣系統(tǒng)還應設立儲氣罐。

惰性氣體制備設施也必須經(jīng)過驗證，以確保其設備能夠達到生產所需要的供應能力，同時還必須滿足質量標準的要求。氮氣是制藥行業(yè)常用惰性氣體，其質量必須達到規(guī)定標準。對氮氣控制的項目通常包括含水量、含油量、純度以及微生物限度等。因氮氣大多用于藥品隔離氧氣，與藥品直接接觸，因此在控制其純度、含水量、含油量的同時，更應控制微生物的含量。進入無菌區(qū)的氮氣應經(jīng)過除菌過濾，微生物含量必須達到相應的級別要求。針對氮氣中的浮游菌和沉降菌要定期檢測，并制定警戒線和糾偏限，發(fā)現(xiàn)異常要及時采取糾偏措施。對于氮氣純度的控制，應在氮氣輸送管路中安裝在線氮氣純度檢測儀，以實現(xiàn)對氮氣中殘留氧的全時段監(jiān)控。

 

2、對關鍵項目的控制

 

2.1 時限 

 

時限是無菌藥品生產中一項非常關鍵的控制項目，因為藥液中微生物的滋生速度非?？欤谝欢l件下會呈幾何級增長; 其次是基于藥品穩(wěn)定性考慮，有些藥品在一定條件或狀態(tài)下會變的不穩(wěn)定或穩(wěn)定性降低，從而大大提高了其發(fā)生降解的風險。

在“藥品生產質量管理規(guī)范”無菌藥品附錄第五十六條和第五十七條也明確規(guī)定: “ 應當盡可能縮短包裝材料、容器和設備的清洗、干燥和滅菌的間隔時間以及滅菌至使用的間隔時間，應當建立規(guī)定貯存條件下的間隔時間控制標準，應當盡可能縮短藥液從開始配制到滅菌(或除菌過濾) 的間隔時間，應當根據(jù)產品的特性及貯存條件建立相應的間隔時間控制標準。”為此做好生產過程中的時限管理工作對于產品質量非常關鍵。

具體的說至少要做好以下幾個關鍵點的控制: 藥液的配制和過濾應考慮從開始調配到配制完成的時間，直接接觸藥品的包裝材料從清洗、干燥、滅菌到使用的間隔時間，灌裝產品在滅菌前的存放時間，已滅菌的設備、設施、濾芯、灌注器具、不銹鋼容器等的儲存時間，以及除菌過濾器過濾的總時間等。當確定各階段存放時間時，必須經(jīng)過驗證，確保在規(guī)定的間隔時間內，微生物生長和藥品降解情況處于受控狀態(tài)。若在生產過程中出現(xiàn)偏離時限的情況，則必須對出現(xiàn)的原因進行調查，同時對結果進行充分評估，采取預防措施，防止再次發(fā)生。

 

2.2 熱源 

 

熱源是由微生物產生的能引起恒溫動物體溫異常升高的致熱物資，是無菌制劑生產通常面臨的問題，一般包括細菌性熱原(內毒素) 、內源性熱原及化學性熱原等。在藥品生產范疇，可以說控制細菌內毒素就是控制熱源。內毒素具有耐熱性、可濾過性、水溶性和不揮發(fā)性。在生產過程中，一旦引入熱源就很難除去，所以必須嚴格控制。

2.2.1 引入熱源的途徑

要想對內毒素嚴格控制首先要搞清楚可能引入熱源的途徑。無菌藥品的生產引入熱源的途徑一般包括以下幾個方面：

注射用水：注射用水是設備、工器具清洗，直接接觸藥品包材的清洗以及藥液配制的基礎。如果注射用水內毒素超標，則會直接導致藥品熱源超標。因此注射用水的制備過程要嚴格控制微生物的污染。例如蒸餾水機的性能不佳，或員工在制備注射用水時操作不當，則都有可能造成注射用水熱源超標; 同時還要注意，在注射用水循環(huán)過程中，如果注射用水輸送系統(tǒng)消毒不徹底或密閉不嚴等導致微生物滋生也會引發(fā)內毒素污染。因此注射用水熱源的控制在生產過程中非常關鍵，要高度重視。

對物料的控制：物料是藥品的主要有效成分或輔助成分，其質量必須符合要求，若包裝不適宜或者運輸和存放過程包裝破損，或一些本身穩(wěn)定性差容易滋長微生物的物料存放條件不當?shù)?，都會導致熱源的污染。因此物料也是引入熱源的一個重要途徑，要嚴格控制。

設備設施、器具：若容器清洗后沒按照要求及時干燥或沒嚴格按照清潔標準操作規(guī)程對器具進行清潔，在轉移過程中沒有得到有效地保護，則都會滋生微生物，繼而引發(fā)熱源污染; 在對器具或設備、設施滅菌除熱源過程中，若滅菌溫度、時間與規(guī)定的參數(shù)發(fā)生偏離，也會導致除熱源失敗; 因器具和設備大都需和藥液接觸，因此設備設施、器具等也是引入熱源的一個重要途徑，在生產過程中要特別引起注意。

生產過程中的污染：在生產過程中因密封不嚴、環(huán)境潔凈度達不到要求、操作時間超限、清潔不徹底等原因也會增加污染微生物的風險，從而引入熱源。

2.2.2 熱源的控制

生產過程中如何控制熱源。首先應確保使用的注射用水、物料等不被污染，達到生產使用所規(guī)定的標準。其次是對設備設施、器具、接觸藥品的包裝材料和生產過程的控制，設備設施、器具、接觸藥品的包裝材料清潔或滅菌要徹底，生產過程各工序都必須嚴格按照標準操作規(guī)程進行操作，把污染的風險降到最低。再次對生產環(huán)境的控制，對潔凈環(huán)境定期監(jiān)測，并根據(jù)監(jiān)測情況及時采取防塵和防擴散的措施，潔凈區(qū)清洗和消毒劑配制要用注射用水以確保清潔和消毒效果。在此要說明是因其具有濾過性和耐熱性，除菌過濾和濕熱滅菌不能有效的除去熱源。

 

2.3 清場 

 

為防止藥品生產中污染和交叉污染，各生產工序在生產結束、更換品種及規(guī)格或換批號前，都應徹底清理、檢查作業(yè)場所。各工序都應結合生產實際情況制定檢查清單，在生產前對照清單逐一檢查，確保設備內，生產場所不得有上批次物品的殘留和與本次生產無關的物品。對于包裝工序生產結束后或更換品種前，必須對剩余標簽和包材進行清點，該退庫的及時退庫、該銷毀的及時銷毀。

對于潔凈區(qū)的各工序，所使用的器具、設備、設施以及空間環(huán)境、廠房、直接接觸藥品的包裝材料等要進行清潔、消毒或滅菌。對于器具、關鍵設備以及接觸藥品的包裝材料等，其清潔、消毒方法和效果還應經(jīng)過驗證。同時無菌區(qū)使用的消毒液必須經(jīng)過無菌過濾，消除微生物污染。

清場的同時還要做好清場記錄，清場記錄應包括工序名稱、清場產品的品名、規(guī)格、批號、清場日期、清場項目等。最后有現(xiàn)場 QA 對清場記錄簽字確認或發(fā)放清場合格證。

 

3、結 論

 

無菌藥品的生產要從物料、人員、廠房設施、設備、公用系統(tǒng)、時限、熱源、清場等多個方面進行控制，同時要保證控制方法的有效性和可靠性。只有這樣才能有效降低生產過程中污染、交叉污染或差錯的風險，確保生產過程受控，生產出的產品安全有效。

 

參考文獻：

 

［1］ 國家藥品監(jiān)督管理局．藥品生產質量管理規(guī)范 附錄: 無菌藥品［EB/OL］． ( 2016 － 03 － 31) ［2021 － 10 － 15］． https: / /www．docin．com/p－1513371922．html．