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外用制劑概覽

 

外用制劑仿制藥的晶型研究要求

2021年3月CDE發(fā)布了《皮膚外用化學仿制藥研究技術指導原則（試行）》，結合皮膚外用化學仿制藥的制劑特點，提出仿制藥開發(fā)過程中藥學研究、非臨床研究和生物等效性研究的技術要求，旨在為該仿制藥的研發(fā)提供技術指導。皮膚外用制劑具有處方組成復雜，多相，熱力學不穩(wěn)定等特點，其復雜性導致皮膚外用制劑開發(fā)過程中，處方組成及制備工藝的微小變化會引起產(chǎn)品微觀結構特性（Q3）不一致，進而無法保證自研制劑與參比制劑質量和療效一致。皮膚外用制劑療效與藥物在制劑中存在形式密切相關，因此API的晶型、晶癖均為皮膚外用制劑的研究重點。

該指導原則從處方、生產(chǎn)工藝和質量控制多個方面均對藥物晶型研究提出了要求，詳見如下：

 

1、處方

 

對主藥呈混懸狀態(tài)的局部外用制劑，應結合參比制劑的粒徑與粒徑分布、晶型等指標，對仿制藥的上述指標進行研究和控制，并通過體外釋放和體外透皮試驗等手段來確認與參比制劑質量的一致性。

 

解讀：重點是主藥成混懸狀態(tài)的外用制劑，下同。需對參比制劑的晶型進行分析，選擇跟參比制劑一致晶型的原料藥。

 

2、生產(chǎn)工藝

 

軟膏劑、凝膠劑：需注意對原料的預處理工藝（如微粉化處理）、加入方式及分散手段等進行研究，以保證仿制藥與參比制劑中藥物晶型、粒度及粒度分布、含量均勻性等關鍵質量指標的一致。

 

解讀：原料藥的處理工藝、加入方式及分散方式可能會造成轉晶，需要進行研究，目的是保證最終產(chǎn)品中的原料藥晶型與參比制劑晶型一致。

 

3、原料藥

 

需制定合理的內(nèi)控標準。應對晶型、粒度分布等加以充分研究及控制。

 

解讀：原料藥的晶型直接影響其溶解度、穩(wěn)定性、生物利用度等關鍵性質。不同的晶型可能導致藥物的吸收速率、體內(nèi)分布和清除率等方面存在顯著差異，因此，對晶型的充分研究及控制是保證仿制藥與原研藥等效性的基礎。

 

4、質量控制

 

皮膚外用制劑的CQAs一般包括但不限于以下項目：外觀、混懸藥物的晶型、粒度分布、液滴粒徑、流變特性、pH值、黏度、含量均勻度、微生物限度、有關物質、抑菌劑含量及抗氧劑含量、無菌（用于燒傷（除輕度I°或II°外）或嚴重創(chuàng)傷的無菌制劑）以及體外釋放試驗（IVRT）和體外透皮試驗（IVPT）等。

 

解讀：原料藥的晶型對藥物的溶解、制備、釋藥和穩(wěn)定性有顯著影響時，應對仿制品的晶型、制備過程和穩(wěn)定性研究中的轉晶現(xiàn)象加以研究，并闡明晶型變化可能對藥物安全性和有效性的影響。根據(jù)研究結果，必要時對晶型進行控制。

 

不同類型外用制劑的晶型研究重點

液滴粒徑、流變學特性、有關物質、釋放和滲透速率是應當被重點考慮的關鍵質量屬性。依據(jù)原料藥在制劑中的溶解狀態(tài)可分為非混懸型和混懸型，此兩種類型制劑對應需要研究的原料藥晶型的特性有所不同。

 

》》》對于非混懸型外用制劑，原料藥在制劑中是熔融或溶解態(tài)，因此重點研究原料藥不同晶型的溶解度差異，確保原料藥在制劑制備過程易溶解或熔融，以及貨架期內(nèi)穩(wěn)定不析出。

 

》》》對于混懸型外用制劑，晶型研究是難點也是重點，需要明確不同晶型的溶解度、溶出速率、穩(wěn)定性差異，以及在制備和存儲過程中晶型的相互轉變。在實際開發(fā)過程中，可能會遇到各種晶型相關問題，如：投料前原料藥的晶型和制劑成品中析出的晶型不一致，穩(wěn)定性考察過程中出現(xiàn)轉晶，原料藥存在混晶難以控制，制劑中晶體析出存在批間差異，晶型差異導致釋放和滲透性能不符合要求等。通常運用PXRD、DSC進行原料藥的晶型研究，而在組成復雜的制劑中，為排除輔料干擾，拉曼光譜法則是有效鑒別晶型的方法。

 

外用制劑中活性成分晶型的無損研究

外用制劑很難使用PXRD檢測，半固體制劑的晶型鑒別可能會受到樣品流動性的影響，且通常API占比較低、輔料干擾較大。在進行制劑樣品晶型鑒別時，需要注意凝膠的流動性以及樣品前處理對晶型的可能影響，需要選擇合適的方法進行鑒別。

 

在外用制劑的晶型研究中，拉曼光譜具有獨特優(yōu)勢。拉曼光譜對半固體制劑（乳膏、混懸劑等）樣品的活性成分進行晶型鑒別時，無需進行預處理（如過濾、干燥等），可以直接從液體媒介中定位活性成分位點，避免預處理造成轉晶對結果產(chǎn)生影響。

 

混懸型外用制劑

 

混懸型外用制劑是將難溶性藥物以一定形式分散在液體分散媒介形成的非均相制劑，通常用于如下情形：

 

1、因病患特性需將難溶性藥物制備成液體制劑；

 

2、藥物劑量遠超其溶解度且無有效增溶手段；

 

3、藥物在混懸狀態(tài)更穩(wěn)定；

 

4、消除藥物不適的味道。

 

混懸型外用制劑在使用和貯存過程中應保持穩(wěn)定，而作為影響穩(wěn)定性的關鍵因素之一，針對化合物晶型的研究非常重要。

 

在定位活性成分之后，信號的采集方式和優(yōu)化尤為關鍵。下圖的信號選自某混懸型外用制劑中API信號優(yōu)化過程中的關鍵節(jié)點，可以看出，隨著優(yōu)化的深入，最終能夠得到下方活性成分的信號，從而用于后續(xù)的晶型判定。

 

 

 

圖：混懸制劑樣品拉曼光譜顯微成像

 

乳膏及其他劑型

 

對于乳膏或其他外用制劑，同樣需要對它的晶型和晶癖進行研究，以確保一定的溶解和滲透能力。藥物與油脂性或水溶性基質混合制成的均勻半固體中，可能存在大量無定形，它們和傳統(tǒng)的結晶固體不同，大多是無序的，利用拉曼光譜技術，可以定位到乳膏中的API，直接采集對應位置的信號，同時可以減少其他附加劑的干擾。

 

圖：乳膏制劑的拉曼觀察圖

 

結語

在外用制劑仿制藥的研發(fā)過程中，對晶型的研究是一個不可或缺的環(huán)節(jié)，且貫穿著全生命周期，從處方、原料藥的晶型、生產(chǎn)工藝到最后的質量控制。