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血栓形成是指在一定條件下，血液發(fā)生凝固或血液中某些有形成分析出、凝集形成固體質(zhì)塊的過程，血栓造成血管部分或完全堵塞、導(dǎo)致相應(yīng)部位血供障礙。

 

血栓的形成是導(dǎo)致動(dòng)脈及靜脈血栓栓塞性疾病主要原因。

 

抗凝藥通過阻止血液凝固而防止血栓形成，是臨床上非常重要的抗栓藥物，用于防治血管內(nèi)栓塞或血栓形成等疾病。預(yù)防中風(fēng)或其他血栓疾病，廣泛應(yīng)用于房顫、急性心肌梗死（AMI）、外周靜脈血栓、人工機(jī)械瓣膜置換術(shù)后、肺栓塞、彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）、體外循環(huán)的抗凝等。

 

1、 凝血酶間接抑制劑

 

1.1 凝血酶間接抑制劑——抗凝機(jī)制

 

通過與抗凝血酶（ATⅢ）的相互作用間接抑制Ⅱa、Ⅹa、Ⅸa、Ⅻa、Ⅺa的活性，發(fā)揮抗凝作用。

 

1.2 代表藥物——肝素（UFH）

肝素為存在于肥大細(xì)胞分泌顆粒的氨基葡聚糖，因最早在肝臟發(fā)現(xiàn)而得名，后來證實(shí)肺含量最高。藥用肝素主要從豬小腸粘膜或牛肺提取，平均分子量15000Da。

 

肝素為帶大量負(fù)電荷的大分子，在腸道破壞失活，口服無效，皮下注射緩慢而不規(guī)則，常用靜脈給藥。

 

肝素使用注意事項(xiàng)：

 

Ø肝素不可肌肉注射給藥；

 

Ø肝腎功能不全、出血性器質(zhì)性病變、視網(wǎng)膜血管疾患、服用抗凝血藥者、孕婦及產(chǎn)后婦女慎用應(yīng)慎用；

 

Ø對(duì)肝素過敏者、有出血傾向及凝血機(jī)制障礙者禁用；

 

Ø肝素代謝迅速，輕微過量停用即可，嚴(yán)重過量應(yīng)用硫酸魚精蛋白緩慢靜注予以中和，通常1mg魚精蛋白能中和100單位肝素，如果肝素注射后已超過30分鐘，魚精蛋白用量需減半。

 

1.3 代表藥物——低分子肝素（LMWH）

低分子肝素是肝素解聚制得的一種低分子量氨基葡萄糖，平均分子量約4000~6000Da，包括依諾肝素、那屈肝素、達(dá)肝素、亭扎肝素、阿地肝素、瑞維肝素等，低分子量肝素，并不是一種藥品的通用名，而是一類藥品的統(tǒng)稱。

低分子肝素使用注意事項(xiàng)：

 

Ø不能用于肌肉注射，一般選擇深部皮下注射；

 

Ø慎用于有過敏史者、有出血傾向及凝血機(jī)制障礙者（包括胃及十二指腸潰瘍、中風(fēng)、嚴(yán)重肝腎疾患、嚴(yán)重高血壓、視網(wǎng)膜血管性病變）、妊娠婦女等；

 

Ø低分子肝素同肝素相比，可皮下注射，不需持續(xù)靜脈滴注，生物利用度高達(dá)90%，半衰期較長(zhǎng)，為3～5h，血小板減少癥發(fā)生率較低（約0.1%），不良反應(yīng)小，一般不需要實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)。

 

1.4 不同長(zhǎng)度（分子大?。└嗡胤肿拥目筙a 與 抗IIa 活性

抗Xa活性對(duì)分子量不敏感，抗IIa活性依賴分子量；分子量越大，抗IIa活性越強(qiáng)。

項(xiàng)目	磺達(dá)肝癸鈉	依諾肝素	那屈肝素	達(dá)肝素	肝素
滅活目標(biāo)凝血因子	Ⅹa	Ⅹa、Ⅱa	Ⅹa、Ⅱa	Ⅹa、Ⅱa	Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa
抗Ⅹa/Ⅱa活性比	-	3.9	3.3	2.5	1
平均分子量/Da	1728	4170	4470	6100	15000

 

2、 維生素K拮抗劑

2.1 維生素K拮抗劑——抗凝機(jī)制

通過拮抗維生素K使肝臟合成凝血酶原及因子Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ減少而抗凝。適用于預(yù)防和治療血栓栓塞性疾病。

2.2 代表藥物——華法林

1940年林克從發(fā)霉的三葉草中最終分離出了具有抗凝血作用的物質(zhì)，確定了它的結(jié)構(gòu)并能進(jìn)行人工合成，命名為“雙香豆素”。

 

1948華法林出現(xiàn)，此后的若干年內(nèi)，華法林一直被作為老鼠藥使用。

 

1954年，華法林被FDA正式批準(zhǔn)使用。

 

1955年美國(guó)總統(tǒng)艾森豪威爾因?yàn)樾呐K病接受華法林治療，從此華法林登上歷史舞臺(tái)。

 

2.3 華法林使用注意事項(xiàng)

華法林奏效慢而持久，對(duì)需長(zhǎng)期維持抗凝者才選用華法林，需要迅速抗凝時(shí)，應(yīng)選用肝素，或在肝素治療基礎(chǔ)上加用華法林。

 

2.4 藥物和食物對(duì)華法林有影響

增強(qiáng)華法林抗凝作用的藥物有阿司匹林、水楊酸鈉、吲哚美辛、保泰松、奎寧、利尿酸、甲磺丁脲、甲硝唑、別嘌呤醇、紅霉素、氯霉素、部分氨基糖苷類抗生素、頭孢菌素類、西米替丁、氯貝丁酯、右旋甲狀腺素、對(duì)乙酞氨基酚等；

 

降低華法林抗凝作用的藥物苯妥英鈉、巴比妥類、口服避孕藥、雌激素、考來烯胺、利福平、維生素K類、氯噻酮、螺內(nèi)醋、皮質(zhì)激素等；

 

一些中藥（如丹參、人參、當(dāng)歸、銀杏等）或食物（如葡萄柚、芒果、大蒜、生姜、洋蔥、海帶、花菜、甘藍(lán)、胡蘿卜、動(dòng)物內(nèi)臟等）也可增強(qiáng)或減弱華法林的抗凝作用，在用藥過程中也需予以注意。

 

3、 凝血酶直接抑制劑

3.1 凝血酶直接抑制劑——抗凝機(jī)制

通過抑制凝血酶，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，阻斷凝血瀑布的最后步驟及血栓形成，其中單價(jià)凝血酶抑制劑（達(dá)比加群酯，阿加曲班）可直接抑制凝血酶，二價(jià)凝血酶抑制劑（比伐盧定、重組水蛭素）直接抑制凝血酶的同時(shí)，還可以將凝血酶和纖維蛋白分離而達(dá)到抗凝作用。用于房顫卒中預(yù)防，急性冠脈綜合征、VTE的治療和預(yù)防(包括原發(fā)性和繼發(fā)性)。

 

3.2 代表藥物——達(dá)比加群酯

用法用量：用水送服，餐時(shí)或餐后服用均可。

 

使用注意：達(dá)比加群酯可提供有效的、可預(yù)測(cè)的、穩(wěn)定的抗凝效果，同時(shí)較少發(fā)生藥物相互作用，亦無藥物食物相互作用，無需常規(guī)進(jìn)行凝血功能監(jiān)測(cè)或劑量調(diào)整。重度腎功能受損患者、顯著的活動(dòng)性出血或有大出血顯著風(fēng)險(xiǎn)的病變或狀況者禁用。

 

3.3 代表藥物——阿加曲班

用法用量：靜脈滴注?？筛鶕?jù)年齡、癥狀適當(dāng)增減。

 

使用注意：阿加曲班注射液與抗凝劑（如肝素、華法林）、抑制血小板凝集作用的藥物（如阿斯匹林、奧扎格雷鈉等）、血栓溶解劑（如尿激酶、鏈激酶等）及降低纖維蛋白原作用的巴曲酶等并使用時(shí),可引起出血傾向增加，應(yīng)注意減量。

 

3.4 代表藥物——水蛭素類似物來匹盧定和比伐盧定

用法用量：靜脈注射和靜脈滴注。

 

使用注意：比伐盧定不能用于肌肉注射；來匹盧定避免肌內(nèi)注射，因?yàn)榭赡芤鹁植康难[。對(duì)水蛭素過敏的患者禁用。哺乳期禁用。

 

4、 Xa因子抑制劑

4.1 Xa因子抑制劑——抗凝機(jī)制

活化因子Xa為一種絲氨酸蛋白酶，在凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的處于內(nèi)外源凝血交匯地位，Xa 因子抑制劑使凝血瀑布的內(nèi)源性和外源性途徑中斷，按是否依賴于ATⅢ因子可分為間接與直接抑制劑。間接Ⅹa因子抑制劑需要ATⅢ因子作為輔助因子，不能抑制凝血酶原酶復(fù)合物結(jié)合的Ⅹa因子；直接Ⅹa因子抑制劑直接作用于Ⅹa因子分子的活性中心，既抑制血漿中游離的Ⅹa因子，也能抑制被凝血酶原酶復(fù)合物結(jié)合的Ⅹa因子發(fā)揮抗凝作用。

 

4.2 代表藥物——利伐沙班

利伐沙班是全球第一個(gè)口服直接Ⅹa 因子抑制劑，用于選擇性髖部或膝全替換手術(shù)病人靜脈栓塞的預(yù)防，又用于降低心律失?；颊叩闹酗L(fēng)風(fēng)險(xiǎn)。

 

用法用量：推薦劑量為口服利伐沙班10mg，每日1次。如傷口已止血，首次用藥時(shí)間應(yīng)在手術(shù)后6～10小時(shí)之間。

 

使用注意：急性肺栓塞患者不推薦應(yīng)用。

 

4.3 代表藥物——阿哌沙班

用法用量：推薦劑量為每次2.5mg，每日兩次口服，以水送服，不受進(jìn)餐影響。

 

使用注意：給予固定口服劑量的阿哌沙班與傳統(tǒng)的低相對(duì)分子質(zhì)量肝素及華法林治療相比，有相似的療效和安全性，而不必進(jìn)行抗凝活性監(jiān)測(cè)。

 

4.4 代表藥物——磺達(dá)肝葵鈉

磺達(dá)肝葵鈉是Ⅹa選擇性抑制劑，其抗凝活性是抗凝血酶ATⅢ介導(dǎo)的對(duì)因子Xa選擇性抑制的結(jié)果。

 

用法用量：進(jìn)行重大骨科手術(shù)的患者，磺達(dá)肝葵鈉推薦劑量為每日1次2.5mg，術(shù)后皮下注射給藥。初始劑量應(yīng)在手術(shù)結(jié)束后6小時(shí)給予，并且需在確認(rèn)已止血的情況下。

 

使用注意：不應(yīng)與能增加出血風(fēng)險(xiǎn)的藥物如纖溶藥物、肝素、類肝素藥物或者低分子肝素等同用。

 

5、抗凝藥分類

5.1 抗凝藥按照抗凝機(jī)制不同分類

分類	藥物	機(jī)制
凝血酶間接抑制劑	肝素、低分子肝素（依諾肝素、那曲肝素、達(dá)肝素等）	肝素與抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）結(jié)合，形成肝素ATⅢ復(fù)合物；增強(qiáng)抗凝血酶Ⅲ活性數(shù)百倍，抗凝血酶Ⅲ使凝血因子滅活，如凝血酶Ⅱa、Ⅹa、Ⅸa、Ⅻa、Ⅺa等。
維生素K拮抗劑	香豆素及其衍生物、華法林	使維生素K失活，從而干擾維生素K依賴的凝血因子包括Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成。
凝血酶直接抑制劑	水蛭素及其衍生物、比伐盧定、達(dá)比加群	直接與凝血酶Ⅱa結(jié)合形成復(fù)合體，使凝血酶滅活。
Ⅹa抑制劑	利伐沙班、依度沙班、阿哌沙班等	抑制凝血因子Ⅹa。

 

5.2 抗凝藥按照給藥途徑分類

 

6、 常用抗凝血藥物對(duì)凝血指標(biāo)的影響

藥品名稱	凝血酶原時(shí)間（PT）	國(guó)際化標(biāo)準(zhǔn)比值（INR）	凝血酶時(shí)間（TT）	活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）
肝素	-	-	-	++
低分子肝素	-	-	-	-
華法林	+	+	-	-
達(dá)比加群酯	-	-	++	+
利伐沙班	++	+	-	-

 

參考文獻(xiàn)：

[1]張珠博，任靜，門劍龍等. 中華心血管病雜志. 2019,47(10). 門劍龍，翟振國(guó)，任靜等. 中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志. 2019，42（8）. 張鴻艷，任靜，門劍龍. 中國(guó)心血管雜志，2019；

[2]張鴻艷，任靜，門劍龍. 抗凝藥物的實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè). 中國(guó)心血管雜志，2019；

[3]門劍龍. 《凝血紊亂》2020，天津科技翻譯出版社；