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嘉峪檢測網(wǎng) 2024-06-27 10:15
針對過量灌裝，審評老師大體會問（1）過量灌裝的合理性，（2）過量灌裝的量制定的合理性，（3）并結(jié)合臨床用法及本品和參比制劑復溶后抽取情況予以說明。針對過量投料，審評老師大體會問是否考慮了產(chǎn)品的安全性與有效性，（1）超過的量，（2）過量投料的理由（即補償預(yù)期的并被證明了的生產(chǎn)中的損失），（3）超過的量的理由。
審評老師不同的問法體現(xiàn)出了過量灌裝和過量投料的本質(zhì)區(qū)別，過量灌裝的目的在于使化學仿制藥注射劑的過量灌裝宜與參比制劑保持一致，確保每支（瓶）產(chǎn)品的給藥劑量均不低于標示量。過量投料的目的在于補償預(yù)期的并被證明了的生產(chǎn)中的損失，但一般不提倡在藥品生產(chǎn)中過量加入原料藥，以補償藥品在生產(chǎn)或其有效期內(nèi)的降解，或試圖延長產(chǎn)品的貨架壽命期。
本文依據(jù)（1）《中國藥典》（2020年版四部0102注射劑）、（2）2020年5月CDE發(fā)布的《化學藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術(shù)要求》中關(guān)于過量灌裝的闡述“如參比制劑存在過量灌裝，仿制藥的過量灌裝宜與參比制劑保持一致，如不一致需提供合理性論證。”、（3）2023年9月CDE發(fā)布的《化學仿制藥注射劑過量灌裝研究技術(shù)指導原則（征求意見稿）》、（4）ICH藥品研發(fā)Q8（R2）中針對過量投料的說明以及本人在工作中的實踐經(jīng)驗并結(jié)合實例對化學仿制藥注射劑過量灌裝、過量投料進行較為系統(tǒng)的思考，不當之處還請業(yè)內(nèi)同行予以探討補充。
1、過量灌裝
（1）何為過量灌裝？
何為過量灌裝？《化學仿制藥注射劑過量灌裝研究技術(shù)指導原則（征求意見稿）》給出了詳細的闡述：“注射劑的過量灌裝是指每個容器中藥品的灌裝量較標示量適當增加的體積或重量，以確保實際給藥劑量滿足說明書中規(guī)定的用量。”
（2）影響過量灌裝的因素
在臨床使用過程中需將注射劑轉(zhuǎn)移出來輸注至患者體內(nèi)，實際給藥劑量不可避免的受到藥液粘度、包材黏附及輸注系統(tǒng)黏附的影響，從而需要較標示量適當增加合適的體積或重量，以確保實際給藥劑量滿足說明書中規(guī)定的用量。
（3）過量灌裝的目的
確保實際給藥劑量達到說明書中規(guī)定的用量。
（4）過量灌裝制定的依據(jù)
①《中國藥典》（2020年版四部0102注射劑）注射劑的灌裝標示裝量不大于50ml時，可參考中國藥典推薦的易流動液和粘稠液過量灌裝量，適當增加裝量。
②注射液應(yīng)照《中國藥典》（2020年版四部0102注射劑）項下裝量方法進行檢查，每支（瓶）的裝量均不得少于其標示裝量。
③凍干粉針應(yīng)照說明書中規(guī)定的使用方法進行抽提試驗并測定復溶后溶液濃度，保證自制制劑實際可抽取劑量與參比制劑保持一致且不低于標示量。
④《化學藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術(shù)要求》：為確保仿制藥用法用量與參比制劑的一致性，化學仿制藥注射劑的過量灌裝宜與參比制劑保持一致，如不一致需提供合理性論證，應(yīng)確保每支（瓶）產(chǎn)品的給藥劑量均不低于標示量。
綜上所述，化學仿制藥注射劑的過量灌裝宜與參比制劑保持一致，確保每支（瓶）產(chǎn)品的給藥劑量均不低于標示量，并符合《中國藥典》（2020年版四部0102注射劑）中關(guān)于增加裝量及裝量檢測的要求。
（5）過量灌裝不科學合理的危害
增加的灌裝量使可轉(zhuǎn)移劑量低于標示量：導致患者用藥不足，療效降低。
增加的灌裝量使可轉(zhuǎn)移劑量高于標示量：可能會由于明顯的藥物過量而引起安全性方面的風險，以及給藥后藥瓶中殘留藥品過多可能誤用于第二劑而造成的藥品污染、錯用等風險。
2、過量投料
（1）何為過量投料？
在藥品生產(chǎn)過程中，投料量超過處方量的100%以上，為過量投料。過量投料多數(shù)情況下指的是原料藥過量投料。
（2）影響過量投料的因素
在藥品生產(chǎn)過程中，原輔料經(jīng)過多個生產(chǎn)步驟，如攪拌、過濾、高溫滅菌等，由于原輔料理化性質(zhì)或生產(chǎn)工藝的因素，一些制劑會出現(xiàn)化學降解或物理吸附等現(xiàn)象，
（3）過量投料的目的
確保最終制劑符合質(zhì)量要求。
（4）過量投料制定的依據(jù)
ICH藥品研發(fā)Q8（R2）中針對過量投料明確指出：
一般不提倡在藥品生產(chǎn)中過量加入原料藥，以補償藥品在生產(chǎn)或其有效期內(nèi)的降解，或試圖延長產(chǎn)品的貨架壽命期。
任何在制劑生產(chǎn)中的過量投料，不管是否出現(xiàn)在最終的制劑成品中，都需證明是否考慮了產(chǎn)品的安全性與有效性。該證明包括以下信息：
1）超過的量；
2）過量投料的理由（即補償預(yù)期的并被證明了的生產(chǎn)中的損失）；
3）超過的量的理由。
（5）過量投料不科學合理的危害
增加的過量投料不足以補償預(yù)期的并被證明了的生產(chǎn)中或使用中的損失，使可轉(zhuǎn)移至患者的劑量低于標示量，導致患者用藥不足，療效降低。
增加的過量投料多于預(yù)期的并被證明了的生產(chǎn)中或使用中的損失，使可轉(zhuǎn)移至患者的劑量高于標示量，導致患者用藥過量而引起安全性方面的風險。
3、過量灌裝實例解析
以參比制劑為注射液（10ml：50mg）為例：
（1）參比制劑分析
以參比制劑規(guī)格為10ml：50mg為例，依據(jù)《中國藥典》（2020年版四部0102注射劑）項下裝量方法對參比制劑的裝量進行研究，檢測方法如下所示。
檢測方法：
①藥液濃度
依據(jù)擬定的含量檢測方法檢測含量；
②可抽取體積
注射液及注射用濃溶液按照《中國藥典》（2020年版四部0102注射劑）項下裝量方法進行檢查，即為可抽取體積，操作如下：
供試品標示裝量不大于2ml者，取供試品5支（瓶）；2ml以上至50ml者，取供試品3支（瓶）。開啟時注意避免損失，將內(nèi)容物分別用相應(yīng)體積的干燥注射器及注射針頭抽盡，然后緩慢連續(xù)地注入經(jīng)標化的量入式量筒內(nèi)（量筒的大小應(yīng)使待測體積至少占其額定體積的40%，不排盡針頭中的液體），在室溫下檢視。每支（瓶）的裝量均不得少于其標示裝量。
③絕對體積
采用重量除以相對密度計算裝量，即為絕對體積，操作如下：
取供試品5個（50ml以上者3個），除去外蓋和標簽，容器外壁用適宜的方法清潔并干燥，分別精密稱定重量，除去內(nèi)容物，容器用適宜的溶劑洗凈并干燥，再分別精密稱定空容器的重量，求出每個容器內(nèi)容物的重量與平均重量，采用平均重量除以相對密度計算出絕對體積。
（2）仿制藥灌裝量的制定
①理論灌裝量上下限
理論灌裝量下限=標示裝量+過量體積（ml）
理論灌裝量上限=標示裝量×合理論證的系數(shù)+過量體積（ml）
過量體積：根據(jù)《中國藥典》（2020年版四部0102注射劑）建議的過量灌裝體積為0.5ml。
合理論證系數(shù)：合理論證系數(shù)考慮含量范圍的話，含量范圍是95%-105%，則合理論證系數(shù)上限為1.05。
理論灌裝量下限=10ml（標示裝量）+0.50ml（過量體積）=10.50ml
理論灌裝量上限=10ml（標示裝量）×1.05（合理論證系數(shù)）+0.50ml（過量體積）=11.00ml
②內(nèi)控灌裝量上下限
合理論證系數(shù)：合理論證系數(shù)考慮灌裝精度的話，灌裝精度為±1%，合理論證系數(shù)的中間值為1.01，下限1.00，上限1.02，合理論證系數(shù)取上限1.02。在實際生產(chǎn)中根據(jù)灌裝精度控制灌裝量上限更具有科學性及實用性，即選擇灌裝精度上限作為合理論證系數(shù)。
內(nèi)控灌裝量下限=10ml（標示裝量）+0.50ml（過量體積）=10.50ml
內(nèi)控灌裝量上限=10ml（標示裝量）×1.02（合理論證系數(shù)）+0.50ml（過量體積）=10.70ml
目標灌裝量=10ml（標示裝量）×1.01（論證系數(shù)中間值）+0.50ml（過量體積）=10.60ml
③自制制劑裝量分析
依據(jù)內(nèi)控灌裝量上下限制備自制制劑，并對自制制劑的裝量進行研究。
（3）小結(jié)
該品種灌裝量可以設(shè)定為理論灌裝量范圍：10.50ml~11.00ml，內(nèi)控灌裝量范圍：10.50ml~10.70ml，目標灌裝量：10.60ml。自制制劑過量灌裝與參比制劑一致，且確保了每支（瓶）產(chǎn)品的給藥劑量均不低于標示量。
4、過量投料實例解析
以具有緩控釋功能的激光打孔滲透泵片劑為例：
由于此類制劑本身的固有缺陷以及活性物質(zhì)的理化性質(zhì)會導致①部分藥物不能完全被泵出，②藥物存在反滲透現(xiàn)象而使少部分藥物儲留于片殼內(nèi)，為了保證藥品的有效性，所以需要通過過量投料以補償這部分的藥物損失。例如：
（1）輝瑞生產(chǎn)的格列吡嗪緩釋片過量投料 10%；
（2）輝瑞生產(chǎn)的甲磺酸多沙唑嗪控釋片過量投料5%；
（3）拜耳生產(chǎn)的硝苯地平控釋片過量投料10%；
5、過量灌裝、過量投料，如何科學合理的選擇？
過量灌裝的目的在于使化學仿制藥注射劑的過量灌裝宜與參比制劑保持一致，確保每支（瓶）產(chǎn)品的給藥劑量均不低于標示量，并符合《中國藥典》（2020年版四部0102注射劑）中關(guān)于增加裝量及裝量檢測的要求。
過量投料的目的在于補償預(yù)期的并被證明了的生產(chǎn)中的損失，但一般不提倡在藥品生產(chǎn)中過量加入原料藥，以補償藥品在生產(chǎn)或其有效期內(nèi)的降解，或試圖延長產(chǎn)品的貨架壽命期。
根據(jù)對過量投料相關(guān)指導原則（ICH藥品研發(fā)Q8（R2））的分析及對藥品安全性、有效性的理解，對于生產(chǎn)過程中的過量投料應(yīng)當非常慎重，應(yīng)當通過優(yōu)化制劑處方、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)工藝等方法避免過量投料。
（1）優(yōu)化制劑處方
①優(yōu)化原料藥晶型結(jié)構(gòu)；
②優(yōu)化輔料種類及型號；
③提高原輔料相容性；
（2）優(yōu)化生產(chǎn)設(shè)備
①避免盲管導致的死體積；
②通過壓縮空氣吹掃，減少管道水分殘留；
③避免金屬離子對活性物質(zhì)的催化降解及離子交換；
④篩選過濾器型號，以降低過濾器對活性物質(zhì)的吸附；
（3）優(yōu)化生產(chǎn)工藝
①優(yōu)化藥液配制溫度，避免藥物因高溫而降解；
②優(yōu)化生產(chǎn)過程中使用的光源，避免藥物因光敏感而降解；
③優(yōu)化藥液pH，保證藥液處于最穩(wěn)態(tài)；
對于生產(chǎn)過程中確實需要過量投料的，過量投料不管是否出現(xiàn)在最終的制劑成品中，都需證明是否考慮了產(chǎn)品的安全性與有效性。需要提供詳細的支持性資料，說明過量投料的必要性和合理性，如果活性物質(zhì)出現(xiàn)了降解，需要提供活性物質(zhì)的降解途徑及降解產(chǎn)物的安全性資料，同時還應(yīng)提供過量投料與含量降低的匹配性、含量降低與雜質(zhì)增加的匹配性等相關(guān)資料。
即，該證明包括以下信息：
1）超過的量；
2）過量投料的理由（即補償預(yù)期的并被證明了的生產(chǎn)中的損失）；
3）超過的量的理由。
6、總結(jié)
本文通過對過量灌裝、過量投料進行較為系統(tǒng)的思考，重點考慮產(chǎn)品的安全性與有效性，并結(jié)合工作中的實際案例，科學、合理的選擇過量灌裝或過量投料，希望可以給到同行一些參考。
隨著《化學藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術(shù)要求》、《化學仿制藥注射劑過量灌裝研究技術(shù)指導原則（征求意見稿）》、ICH藥品研發(fā)Q8（R2）的不斷完善，關(guān)于化學仿制藥注射劑過量灌裝、過量投料的研究方法和研究策略逐漸增多，科學、合理的制定化學仿制藥注射劑過量灌裝、過量投料，在滿足說明書中規(guī)定用量的同時減少使用過程中的安全性風險正在變得可實現(xiàn)。
7、參考文獻
1. 國家食品藥品監(jiān)督管理總局《化學藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術(shù)要求》（2020 年 5 月）.
2. 國家食品藥品監(jiān)督管理總局《化學仿制藥注射劑過量灌裝研究技術(shù)指導原則（征求意見稿）》（2023 年9 月）.
3. 《中國藥典》（2020年版四部0102注射劑）
4. ICH藥品研發(fā)Q8（R2）
5. FDA. Allowable Excess Volume/Content in Injectable 104 Drug and Biological Products（MAPP 5019.1 Rev 1）.2022
6. USP<1151> Pharmaceutical dosage forms
7. USP< 697> Container content for injections
來源：藥事縱橫
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