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口服固體制劑連續(xù)制造（Continuous Manufacturing，CM）作為全新的生產(chǎn)模式，是未來制藥行業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的重要路徑。連續(xù)制造將打破傳統(tǒng)批生產(chǎn)，轉(zhuǎn)變?yōu)槎说蕉说倪B續(xù)生產(chǎn)。工藝技術(shù)作為藥品連續(xù)制造的重要紐帶，可以將物料通過不同的連續(xù)化設(shè)備如連續(xù)加料機(jī)、連續(xù)粉末混合機(jī)、連續(xù)高剪切濕法制粒機(jī)、連續(xù)熱熔擠出制粒機(jī)和連續(xù)壓片機(jī)等，生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品。本研究綜述了不同工藝條件下物料質(zhì)量的變化，為不同藥品連續(xù)制造的不同工藝路線提供技術(shù)指導(dǎo)，以及如何采用過程分析技術(shù)（Process Analysis Technology，PAT) 檢測(cè)和反饋調(diào)節(jié)工藝參數(shù)從而保證藥品質(zhì)量，并簡(jiǎn)述了國內(nèi)連續(xù)制造工藝技術(shù)所面臨的機(jī)遇與挑戰(zhàn)。

 

當(dāng)今制藥企業(yè)正在逐步采用新型智能制造設(shè)備。制藥設(shè)備的進(jìn)步旨在克服傳統(tǒng)制造相關(guān)的限制，例如不耐熱原料藥（API）的變性、物料浪費(fèi)以及由于延長(zhǎng)制造時(shí)間、勞動(dòng)力增多和設(shè)備頻繁維護(hù)而導(dǎo)致的成本升高。制藥企業(yè)可以通過應(yīng)用監(jiān)控物料質(zhì)量屬性的過程分析技術(shù)（Process Analytical Technology，PAT） 和 質(zhì) 量 源 于 設(shè) 計(jì)（Quality byDesign，QbD）理念來提高生產(chǎn)率。本文旨在全面總結(jié)制備口服固體制劑中連續(xù)制造新設(shè)備及工藝技術(shù)方面的最新進(jìn)展，以便對(duì)這一廣泛研究的制藥領(lǐng)域提供清晰和全面的見解。

 

1、口服固體制劑連續(xù)制造現(xiàn)狀

 

在口服固體制劑連續(xù)生產(chǎn)系統(tǒng)中，通過保持恒定的物料堆積質(zhì)量，達(dá)到穩(wěn)態(tài)加工過程。原輔料連續(xù)進(jìn)料，成品以相同速率產(chǎn)出。各單元操作之間無啟動(dòng)或停止，集成在生產(chǎn)線上。通過使用過程分析技術(shù)（PAT）[1-3] 對(duì)生產(chǎn)過程中關(guān)鍵工藝參數(shù)下的物料如原料藥、中間體和成品的質(zhì)量屬性進(jìn)行連續(xù)、定期和實(shí)時(shí)的監(jiān)測(cè)，確保了連續(xù)制造過程的質(zhì)量合格。從傳統(tǒng)批生產(chǎn)到連續(xù)生產(chǎn)的轉(zhuǎn)換，減少了單元操作的次數(shù)以及各單元操作間的停留時(shí)間。“從粉末到成品”需要由連續(xù)生產(chǎn)線實(shí)現(xiàn)，該生產(chǎn)線具有基于模型的控制系統(tǒng)，通過設(shè)計(jì)制備方法以獲得最終產(chǎn)品 [2]。

 

基伊埃（GEA）制藥系統(tǒng)首次引入了連續(xù)壓片生產(chǎn)線（即 ConsiGma®）[3]。葛蘭素史克（GSK）和輝瑞公司（Pfizer）合作設(shè)計(jì)用于生產(chǎn)口服固體制劑的原型機(jī)具有便攜性、連續(xù)性、微型和模塊化的特點(diǎn) [4]。葛蘭素史克（GSK）、阿斯利康（AstraZeneca）和 CPI Pharma 合作建立了連續(xù)濕法制粒生產(chǎn)設(shè)備（配備PAT），用于制備口服固體制劑（片劑）[5]。墨西哥 Chinion 公司生產(chǎn)并經(jīng)批準(zhǔn)已上市的連續(xù)制造片劑 Severin（尼美舒利）[2]。連續(xù)制造具有易于擴(kuò)大規(guī)模、穩(wěn)健和靈活的操作、占地面積小、產(chǎn)品質(zhì)量可靠、生產(chǎn)安全的特點(diǎn)。制藥行業(yè)正經(jīng)歷著從傳統(tǒng)的批生產(chǎn)到連續(xù)制造的快速轉(zhuǎn)變 [1-3]。然而，連續(xù)制造面臨著質(zhì)量和監(jiān)管的挑戰(zhàn)，如抽樣策略、產(chǎn)品收集或拒收、批量放行和召回、控制策略和原輔料的可追溯性，需要監(jiān)管部門和生產(chǎn)廠家予以克服 [2]。

 

2、連續(xù)失重投料機(jī)

 

在連續(xù)生產(chǎn)系統(tǒng)中，需要連續(xù)失重投料機(jī)持續(xù)精確地將粉末輸送到后續(xù)單元操作中（見圖 1）。K-Tron KT35 連續(xù)失重投料機(jī)在運(yùn)行體積模式（恒定螺桿速度）和重量模式（基于反饋控制的可變螺桿速度）時(shí)采用接料秤監(jiān)測(cè)分配的物料投料速率。

 

圖 1 連續(xù)失重投料機(jī)示意圖

在體積模式下，連續(xù)失重投料機(jī)在10% ~ 90% 的螺桿速度范圍內(nèi)會(huì)出現(xiàn)螺桿速度和投料量之間的線性或非線性關(guān)系。當(dāng)為線性關(guān)系時(shí)，即螺桿的攪料和投料是一致且穩(wěn)定的。當(dāng)為非線性關(guān)系時(shí)，即螺桿攪料和投料不一致，投料性能欠佳。粉末架橋是投料性能欠佳的主要原因，即螺桿上粉末粘附及涂布影響有效攪動(dòng)體積時(shí)，投料填充不一致。

采用體積模式下的工具確定重力模式的螺桿轉(zhuǎn)速設(shè)定區(qū)間為額定轉(zhuǎn)速的20% ~ 80%。影響投料機(jī)性能的重要因素為投料工具、粉末性質(zhì)和螺桿速度。螺桿類型、篩網(wǎng)條件和螺桿速度受粉末性質(zhì)影響。流動(dòng)性佳的粉末對(duì)篩網(wǎng)的影響較小，然而粘性強(qiáng)的粉末易形成團(tuán)塊，會(huì)被卸料篩網(wǎng)打碎，影響較大。

 

3、連續(xù)粉末混合機(jī)

 

Aditya U 等 [6] 進(jìn)行實(shí)驗(yàn)， 采用 Gericke 公司的 GCM-250 型連續(xù)粉末混合機(jī)，粉末在連續(xù)粉末混合機(jī)中的分散度隨葉片轉(zhuǎn)軸轉(zhuǎn)速的增大而增大，而平均停留時(shí)間（Mean Residence Time，MRT）減小。葉片轉(zhuǎn)軸采用中級(jí)轉(zhuǎn)速和較多葉片時(shí)能增強(qiáng)混合強(qiáng)度至粉末均勻化。增加粉末進(jìn)入連續(xù)粉末混合機(jī)的流速，MRT 則降低。隨著葉軸轉(zhuǎn)速的增加，葉軸轉(zhuǎn)速對(duì)粉末混合均勻性的影響減弱，直至無影響。

 

GCM-250 設(shè)備的交替葉片配置表現(xiàn)出不同的混合效果，包含葉片前向和后向兩個(gè)角度。前向角度葉片沿混合機(jī)的軸向?qū)Ψ勰┦┘忧跋蛄鲃?dòng)的力，后向角度葉片則施加后向流動(dòng)的力。“交替葉片”的粉末停留率比“全前向葉片”大，而分散度（Mean Centered Variance，MCV）沒有變化。粉末物料的分散度受葉軸轉(zhuǎn)速和加入物料流速影響?；旌闲阅苁芊勰┪锪系牟牧闲再|(zhì)和混合機(jī)施加的總剪切力的影響。葉軸轉(zhuǎn)速是影響混合效果的關(guān)鍵工藝參數(shù)，其中中級(jí)轉(zhuǎn)速的混合效果較優(yōu)。

 

對(duì)于易結(jié)團(tuán)粉末，采用 GCM-250設(shè)備混合時(shí)使用較小葉軸轉(zhuǎn)速來切碎團(tuán)塊。在連續(xù)粉末混合機(jī)中，剪切阻力和堆密度受葉軸轉(zhuǎn)速的影響。隨著葉軸轉(zhuǎn)速增加，剪切阻力減小，混合機(jī)內(nèi)物料的流動(dòng)狀態(tài)發(fā)生改變，由“致密粉末床”狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)?ldquo;沸騰床”狀態(tài)。當(dāng)粉末處于沸騰流化狀態(tài)時(shí)，體積密度下降，施加在粉末上的總剪切力減少，并形成空洞區(qū)。通過增加物料進(jìn)入混合機(jī)的流速減小空洞區(qū)，以增加在混合時(shí)粉末上的剪切力。中級(jí)轉(zhuǎn)速和交替葉片的工藝表現(xiàn)出混合效果最佳和相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（Relative Standard Deviation，RSD）最低。

 

4、連續(xù)高剪切濕法制粒機(jī)

 

預(yù)混合材料在 Lödige CoriMix®CM5 造粒機(jī)（德國帕德博恩的 GebrüderLödige Maschinenbau GmbH）中進(jìn)行了連續(xù)高剪切造粒。其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)為內(nèi)部是水平轉(zhuǎn)筒，轉(zhuǎn)筒有多個(gè)剪切刀和沿著旋轉(zhuǎn)軸的混合銷，以實(shí)現(xiàn)多種功能：混合、粉末成粒和顆粒成形（見圖 2）。該設(shè)備運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)剪切刀的高轉(zhuǎn)速使受重力流動(dòng)的整體物料形成離心力，在轉(zhuǎn)筒容器壁上形成了同心環(huán)狀物料層，以“塞狀”流的形式穿過轉(zhuǎn)筒腔室，停留時(shí)間受工藝參數(shù)影響。液體以滴落形式通過單相噴嘴從頂部切向噴入物料層，以保證混合物料在筒內(nèi)均勻分布，并避免弄濕混合筒壁和旋轉(zhuǎn)軸 [7]。

 

圖 2 連續(xù)高剪切濕法制粒機(jī)示意圖

 

剪切刀轉(zhuǎn)速、液固比對(duì)顆粒和片劑的特性具有協(xié)同作用。轉(zhuǎn)速的提高影響顆粒間的相互作用，即液體與粉末的緊密混合，使顆粒不斷聚結(jié)，孔隙飽和度增加。顆粒在充分變形后，更多的游離液體被擠壓到顆粒界面區(qū)，使顆粒進(jìn)一步生長(zhǎng)。液固比決定顆粒的液相飽和度，影響著顆粒內(nèi)核的形成，生產(chǎn)期的縮短以及隨后的穩(wěn)定生長(zhǎng)。提高低粘度粘合劑（水）的用量使顆粒間的摩擦減輕，更致密，增強(qiáng)變形能力。提高轉(zhuǎn)速或粘合劑的加入量會(huì)使顆粒粒徑變大，分散更均勻，球形性更好，改善流動(dòng)性，使顆粒結(jié)出團(tuán)塊，具有更小的孔隙率和更強(qiáng)的抗破碎能力。

 

5、連續(xù)旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)

 

連續(xù)旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)是一個(gè)多工序過程，有許多沖壓站并聯(lián)運(yùn)行，其中每個(gè)沖壓站都要經(jīng)過以下步驟：模具填充和計(jì)量、預(yù)壓實(shí)、主壓實(shí)、片劑頂出以及從下部沖壓站取片。沖壓工位內(nèi)部或壓片機(jī)各工位之間的工藝不確定性或干擾是導(dǎo)致最終產(chǎn)品質(zhì)量屬性（如硬度、重量等）變化的主要原因，進(jìn)而給固體制劑的制藥連續(xù)生產(chǎn)中的實(shí)時(shí)釋放（Real-time Release，RTR）帶來了挑戰(zhàn)。

 

Fien De Leersnyder[6] 等實(shí)驗(yàn)指出，壓片工藝參數(shù)中的進(jìn)料速率影響停留時(shí)間分布（Residence Time Distribution，RTD）和 c（t）曲線形狀。飼料槳輪轉(zhuǎn)速主要影響粉末流動(dòng)，且光譜發(fā)生變化。近紅外探頭的位置對(duì)測(cè)量結(jié)果有影響。當(dāng)近紅外探頭置于進(jìn)料框頂部時(shí)，測(cè)得在線 c（t）曲線與離線 c（t）曲線有明顯不同。當(dāng)近紅外探頭放置于進(jìn)料框底部時(shí)，測(cè)得在線 c（t）和離線 c（t）的數(shù)據(jù)相近，表明進(jìn)料框中存在不同濃度的 API 層且壓片機(jī)進(jìn)料框內(nèi)在進(jìn)行混合。進(jìn)料框底的在線測(cè)量可代表實(shí)際片劑中的測(cè)量結(jié)果，該方法可通過優(yōu)化以避免探頭堵塞，成為壓片過程中進(jìn)行實(shí)時(shí)在線檢測(cè)和控制混合濃度的理想方法。當(dāng)無法避免探頭堵塞的情況時(shí)，應(yīng)研究進(jìn)料框架頂部在線檢測(cè)濃度與生產(chǎn)藥片濃度之間的相關(guān)性，以便實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)控制和實(shí)時(shí)釋放（RTR）。

 

6、過程分析技術(shù)

 

隨著制藥工業(yè)邁向連續(xù)制造，在線過程分析技術(shù)（PAT）方法的實(shí)施正獲得更大的動(dòng)力。PAT 工具比如：近紅外光譜（NIR）和拉曼光譜（Raman）等，均是能夠監(jiān)測(cè)和控制制備過程的關(guān)鍵技術(shù)，還可以增加對(duì)工藝動(dòng)態(tài)的監(jiān)測(cè)，及時(shí)檢測(cè)中間產(chǎn)品質(zhì)量，減少最終產(chǎn)品監(jiān)測(cè)。

 

過程分析技術(shù)（PAT）是指通過及時(shí)檢測(cè)物料、中間體和成品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性來設(shè)計(jì)、分析和控制生產(chǎn)過程。PAT 用于制劑開發(fā)的所有階段，包括從臨床前到商業(yè)生產(chǎn)。該技術(shù)具有提高研發(fā)（R&D）效率，過程監(jiān)測(cè)和控制，高效工藝優(yōu)化，提高產(chǎn)品質(zhì)量等優(yōu)勢(shì)。其結(jié)合系統(tǒng)處理器具有保障過程安全和及時(shí)糾正其中錯(cuò)誤，將不合格產(chǎn)品從生產(chǎn)線上剔除的能力。PAT 數(shù)據(jù)可以是原始的、經(jīng)過數(shù)學(xué)預(yù)處理的、單變量或多變量的 [8]。該 PAT 工具用于在線監(jiān)測(cè)連續(xù)工藝?yán)缁旌?、制粒、壓片、包衣以及測(cè)量 / 分析片劑重量、質(zhì)地、顏色、包衣、硬度、密度、抗張強(qiáng)度和孔隙率等 [9]（見圖 3，表 1）。

 

圖 3 各種 PAT 工具在監(jiān)測(cè)片劑處方開發(fā)中的應(yīng)用

 

 表1 PAT 工具與應(yīng)用

 

7、國內(nèi)面臨的挑戰(zhàn)與機(jī)遇

 

根據(jù) FDA 藥物評(píng)估和研究中心發(fā)布的一份關(guān)于新藥批準(zhǔn)的報(bào)告，在2018 年，由于方便和易于使用，片劑劑型是藥物開發(fā)時(shí)的首選 [18]。盡管在新型賦形劑、設(shè)備制造方法、壓片技術(shù)和分析方法方面取得了進(jìn)步，但制藥商仍面臨著與制造效率和成本控制相關(guān)的各種挑戰(zhàn)。連續(xù)制造、QbD 和 PAT 是應(yīng)對(duì)這些挑戰(zhàn)的一些重大進(jìn)步技術(shù)和概念。QbD 概念的優(yōu)點(diǎn)在于它提高了生產(chǎn)效率并使制造成本最小化。

 

隨著口服固體制劑處方和工藝的不斷優(yōu)化，該制劑被擴(kuò)大應(yīng)用，以便通過控制釋放、味道掩蔽和特定部位的藥物釋放使眾人受益。連續(xù)制造對(duì)不同生產(chǎn)單元例如粉末流動(dòng)、干燥、制粒和壓片進(jìn)行優(yōu)化升級(jí)，以提高生產(chǎn)效率，是機(jī)械設(shè)備的進(jìn)步。過程分析技術(shù)（PAT)已經(jīng)徹底改變傳統(tǒng)制造。歐美國家在藥品連續(xù)制造方面已日漸成熟，我國制藥企業(yè)和監(jiān)管部門需借鑒其先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)，共同努力，才能夠?qū)崿F(xiàn)我國的連續(xù)制造。

 

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本文作者朱家樂、劉清梁、王莉，華潤(rùn)雙鶴藥業(yè)股份有限公司，僅供交流學(xué)習(xí)