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藥用輔料是藥物制劑的基礎(chǔ)材料和重要的組成部分，在制劑劑型和生產(chǎn)中起著關(guān)鍵作用。它不僅賦予藥物一定劑型，并且對給藥途徑以及產(chǎn)品質(zhì)量，對藥物作用的速度、生物利用度、毒副作用有很大影響。由于輔料成分的復(fù)雜性，一旦出現(xiàn)問題，很難找出問題的根源所在，可能會影響藥品生產(chǎn)的關(guān)鍵工藝參數(shù)及關(guān)鍵質(zhì)量屬性，進而影響藥品質(zhì)量。因忽視對輔料風險的控制，從而引發(fā)了不少輔料藥害事件，如輔料丙二醇被二甘醇（DEG）污染的撲熱息痛糖漿導(dǎo)致多名兒童死于急性腎衰；2006年中國“齊二藥”藥害事件中，因DEG冒充輔料丙二醇造成11人死亡。

針對國內(nèi)輔料安全問題，2006年原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了《藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，規(guī)范要求輔料生產(chǎn)企業(yè)實施質(zhì)量管理以確保輔料具備應(yīng)有的質(zhì)量和安全性。2016年8月，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)事項的公告》，藥用輔料從注冊審批制度轉(zhuǎn)變?yōu)殛P(guān)聯(lián)審評審批制。關(guān)聯(lián)審評審批制以制劑需求為核心，推動了輔料供應(yīng)商自主登記備案進程。但諸多與輔料相關(guān)的政策法規(guī)、管理文件和技術(shù)指南等仍有空缺，如藥用輔料生產(chǎn)管理、變更、供應(yīng)商審計等等。在關(guān)聯(lián)審評審批制度的大背景下，藥用輔料更多強調(diào)的是以制劑需求為核心，對于藥用輔料的生產(chǎn)者和使用者，乃至于監(jiān)管者都需要時間進行思維轉(zhuǎn)變，與時俱進。

放眼國際，2016年歐盟EU發(fā)布了輔料風險評估指南作為GMP附錄，要求MAH對包括輔料在內(nèi)的藥品生產(chǎn)所有物料供應(yīng)進行風險評估。2017年，在歐洲國際藥用輔料協(xié)會（EFPIA）支持下，歐洲國際藥用輔料協(xié)會（IPEC-Europe)和藥品質(zhì)量組織（PQG）開發(fā)了輔料風險評估模型（圖1）。

1.輔料風險評估的基本考慮

輔料風險評估及管理應(yīng)基于科學知識，落腳點在于保護患者。但國內(nèi)僅僅對輔料生產(chǎn)者提出具體的輔料GMP要求，且尚未建立完善的輔料風險評估體系與指南，特別是對MAH。本文在歐盟輔料風險評估指南以及現(xiàn)有行業(yè)協(xié)會評估原則的基礎(chǔ)上，從輔料來源、功能相關(guān)性指標、給藥途徑等方面出發(fā)進行風險評估論述，為輔料風險評估提供借鑒。

1.1.輔料來源

《總局關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)事項的公告》（2016年第134號），在公告中首次將藥用輔料分級別，分為高風險、低風險藥用輔料及不納入關(guān)聯(lián)審評的藥用輔料。其中高風險藥用輔料見圖2。其中，與其他高風險藥用輔料相比，動物來源藥用輔料存在一定特殊性。按化學組成分類，動物來源藥用輔料可分為結(jié)構(gòu)明確的單一化合物（如乳糖）、多種結(jié)構(gòu)明確的單一化合物所組成的混合物（如硬脂酸）、比例和/或結(jié)構(gòu)不明確的多組分混合物（如明膠）等。

圖2 高風險藥用輔料分類

按2020版《中國藥典》三部生物制品通則“生物制品生產(chǎn)用原材料及輔料質(zhì)量控制”，根據(jù)風險程度將輔料分為四類：第1級為較低風險的輔料，這類輔料是已獲得上市許可的生物制品或藥品無菌制劑。第2級為低風險的輔料，這類輔料為已有國家藥品標準、取得國家藥品批準文號并按照中國現(xiàn)行GMP生產(chǎn)的化學原料藥。第3級為中等風險的輔料，這類輔料是按照藥用輔料GMP生產(chǎn)，取得國家藥用輔料批準文號，或按照國家備案管理的非動物源性藥用輔料。第4級為高風險的輔料，這類輔料包括除上述1～3級以外的其他輔料、非化學原料藥或非藥用輔料用作生物制品輔料、非注射用的化學原料藥或藥用輔料用作生物制品注射劑輔料時，應(yīng)按風險等級第4級的輔料進行質(zhì)量控制。

綜上，藥用輔料來源廣泛，本文將藥用輔料的風險等級劃分為高風險、中風險和低風險3類：

1.2.給藥途徑

同一種輔料可用于不同給藥途徑的制劑，但輔料對接受不同給藥途徑患者的影響程度不同。國際藥用輔料聯(lián)盟（IPEC）按給藥途徑對于輔料風險進行如下排序：局部用藥＜口服、陰道和直腸用藥＜肺部、吸入用藥＜腸外、眼用和開放性傷口用藥?！犊偩株P(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)事項的公告》（2016年第134號），在公告中也將用于吸入制劑、注射劑、眼用制劑的藥用輔料列為高風險輔料。

因此，本文按照給藥途徑將藥用輔料的風險等級劃分為高風險、中風險和低風險3類：

注：若為12歲以下兒童和/或孕婦或哺乳期婦女服用的藥物，應(yīng)判定為高風險等級。

1.3.輔料功能性

輔料所具備的功能性對制劑的關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）和關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）可能有重要影響。對于藥用輔料的應(yīng)用，不僅僅是制劑成形及工藝過程順利進行的需要，而且對于制劑性能、生物利用度以及藥物緩控釋都具備重要作用。因此，對藥效能產(chǎn)生顯著影響的藥用輔料，可歸屬于高風險；對CPP或CQA有產(chǎn)生影響的，可歸屬于中風險，如片劑填充劑的類型或比例變化可能會影響片劑的溶出度等；對藥品生產(chǎn)CPP或CQA無明顯影響的歸屬為低風險，如包衣材料的色素。

2.輔料風險評估

2.1.內(nèi)部評估

2.1.1. ICH Q9將風險定義為“傷害發(fā)生概率和傷害嚴重程度的組合”[]，本文將ICH Q9的基本原則與風險評估結(jié)合起來，以此作為藥品上市許可持有人（MAH）對輔料供應(yīng)商所提供的輔料進行風險評估的基本原則，同時也適用于監(jiān)管方對輔料進行風險評估。

2.1.2. 將“1.2給藥途徑AR”與“1.3輔料功能/用途相關(guān)性FP”通過風險等級評估矩陣進行風險劃分：

2.1.3. 將步驟（1）中的風險等級再與“1.1輔料來源”通過風險等級評估矩陣進行風險劃分：

2.1.4. 通過以上矩陣得出內(nèi)部評估的藥用輔料風險，同時對應(yīng)的輔料供應(yīng)商也匹配相對應(yīng)的風險等級，此處需要注意如果同一輔料供應(yīng)商提供多種類型的輔料，需按照最高風險等級管控。

2.2.外部評估

2.2.1.根據(jù)內(nèi)部評估風險結(jié)論，對相應(yīng)的輔料供應(yīng)商的技術(shù)能力和質(zhì)量體系符合性進行進一步評估。需要強調(diào)的是，供應(yīng)商的確認從來都不是供應(yīng)商單獨本身，而是要與提供的輔料及其各自的用途相結(jié)合。供應(yīng)商資質(zhì)確認階段基本上涵蓋兩個方面：

1) 對輔料的初步評估，以評估輔料的質(zhì)量及其對產(chǎn)品質(zhì)量的影響情況。

2) 評估供應(yīng)商的設(shè)施和/或質(zhì)量管理體系，以評估供應(yīng)商是否能夠持續(xù)提供符合所需質(zhì)量的輔料。

2.2.2. 在供應(yīng)商資質(zhì)確認階段以上兩個方面可并行。因此，針對藥品生命周期的不同階段以及所涉及的輔料的風險等級，進行不同類型的評估項目：

2.2.3. 根據(jù)供應(yīng)商資質(zhì)確認結(jié)果，一般可分為通過、整改后通過、不通過。

2.3.供應(yīng)商定期維護

2.3.1.一旦輔料供應(yīng)商資質(zhì)評估合格，批準納入MAH合格供應(yīng)商清單，MAH同時需建立供應(yīng)商監(jiān)控計劃，以維持合格狀態(tài)。供應(yīng)商監(jiān)控計劃包括定期的重新評估，基于供應(yīng)商績效評估，主要包括質(zhì)量表現(xiàn)方面（例如物料或服務(wù)質(zhì)量、審計結(jié)果、合規(guī)問題、偏差響應(yīng)、RFT%等)、其他績效方面（例如供應(yīng)鏈問題、按時交貨與否等）。建議制定以下再評估的頻次，如表3所示：

表3：重新評估頻次制定參考

2.3.2. 如果在監(jiān)控期內(nèi)表現(xiàn)不佳，可實施較短的審查頻率，作為一種風險緩解措施。嚴重的負面表現(xiàn)將導(dǎo)致合作終止。如果有關(guān)輔料供應(yīng)商是唯一合格的供貨來源，并且停用將對患者獲取藥物造成嚴重影響，企業(yè)需要采取進一步措施，短期內(nèi)緩解風險，如額外加強控制，或加強問詢，以幫助和改善供應(yīng)商的質(zhì)量體系。一般采取的風險降低措施包括：

調(diào)整審計頻率；

增加質(zhì)量監(jiān)督（例如與供應(yīng)商定期開展質(zhì)量改進會議、駐廠監(jiān)督）；

若已采用減項測試，可重新調(diào)整為全檢并制定全檢頻率，制定具體的風險緩解計劃。

結(jié)論

輔料是影響產(chǎn)品安全性和有效性的重要因素之一。無論是輔料使用者、生產(chǎn)者還是監(jiān)管者，應(yīng)當建立風險評估的意識，對輔料采用適當?shù)墓芾?，本文僅是拋磚引玉，隨著輔料風險評估的積累，還將出現(xiàn)更合理更有效的風險管理技術(shù)手段。誠然，輔料風險管理是手段，光靠MAH監(jiān)控不能解決整個制藥行業(yè)里輔料管理存在的問題，這就需要整個輔料行業(yè)加強統(tǒng)一GMP意識，嚴格按照輔料GMP進行生產(chǎn)，同時監(jiān)管部門需嚴格按照輔料GMP進行監(jiān)管，從而確保藥用輔料的質(zhì)量，以促使輔料行業(yè)更加符合市場發(fā)展趨勢，最終達到質(zhì)量保證和共贏的目標。