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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2024-06-30 09:23
引言
醫(yī)療器械的毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估主要遵循ISO 10993-17或GB/T 16886.17 [2] [3]，通過比較患者在使用器械過程中直接或間接暴露于成分的量及其相應(yīng)的允許限量，以評(píng)估這些化學(xué)物質(zhì)的安全性風(fēng)險(xiǎn)。由于材料化學(xué)表征-毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估一般適用于評(píng)價(jià)系統(tǒng)性的毒性終點(diǎn)，如全身毒性、遺傳毒性、生殖/發(fā)育毒性、致癌性，從而可以豁免不必要的動(dòng)物試驗(yàn)，優(yōu)化生物相容性測(cè)試方案 [1]。因此，ISO 10993-17:2023《Biological evaluation of medical devices– Part 17: Toxicological risk assessment of medical device constituents》新版本的發(fā)布，引起了廣泛的討論和關(guān)注。
第一版ISO 10993-17: 2002版本中主要描述了醫(yī)療器械可瀝濾物的人體允許限量的確定方法[2] ，其最新版ISO 10993-17:2023則從整體框架上對(duì)醫(yī)療器械中成分的毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估進(jìn)行了闡述，主要包括如下四個(gè)部分：化學(xué)成分毒理學(xué)信息綜述、可耐受接觸水平（TCL）或可耐受攝入量（TI）推導(dǎo)、暴露評(píng)估以及風(fēng)險(xiǎn)判定[2]。新版指導(dǎo)原則的生效為毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供了更多技術(shù)評(píng)估思路和工具，較為顯著的變化包含如下幾個(gè)方面：
TSL(Toxicological screening limits)的應(yīng)用
應(yīng)用TSL（特定時(shí)間段內(nèi)，已識(shí)別化學(xué)物質(zhì)不會(huì)對(duì)健康造成明顯損害的累積暴露劑量）確定已識(shí)別化學(xué)物質(zhì)的總量（TQ）是否過低而不會(huì)引起全身毒性、遺傳毒性、致癌性、生殖/發(fā)育毒性。若TQ＞TSL，評(píng)估其可獲得的毒理學(xué)信息（如體外或體內(nèi)毒性研究，以及人體流行病學(xué)研究/臨床試驗(yàn)/病例報(bào)告等），必要時(shí)采用交叉參照（Read-across）結(jié)構(gòu)類似物或通過毒理學(xué)關(guān)注閾值TTC（Threshold of Toxicological Concern）方法獲取足夠的毒性信息數(shù)據(jù)以評(píng)估其安全性。
需注意TSL的適用范圍，以下情形排除在外：
1、當(dāng)化學(xué)物質(zhì)為關(guān)注隊(duì)列（CoC）物質(zhì)
2、毒性效應(yīng)為刺激性
3、化學(xué)物質(zhì)鑒定不充分
4、呼吸氣道器械的VOC（揮發(fā)性有機(jī)化合物）
5、應(yīng)用于新生兒（包括早產(chǎn)兒或< 6月齡的嬰兒）的持久接觸器械
TCL（Tolerable contact level）/TI（Tolerable intake）推導(dǎo)
對(duì)于器械中存在安全性風(fēng)險(xiǎn)的化學(xué)物質(zhì)，基于器械預(yù)期臨床用途和相關(guān)物質(zhì)的毒性信息，選擇數(shù)據(jù)質(zhì)量較高的、保守的或臨床相關(guān)的、敏感的毒性數(shù)據(jù)（如無刺激作用水平（NIL）和最小刺激作用水平（MIL）、無可觀察到不良反應(yīng)水平（NOAEL）或最低可觀察不良反應(yīng)水平（LOAEL）等）作為POD（Point of Departure）并應(yīng)用相應(yīng)的修正因子MF（MF= UF1 × UF2 × UF3，不確定因子UF一般包括物種間和種內(nèi)差異以及其他因素的不確定性）推導(dǎo)該物質(zhì)的TCL或TI。TI推導(dǎo)時(shí)可包括短期和長(zhǎng)期暴露對(duì)應(yīng)的TI值。必要時(shí)采用交叉參照結(jié)構(gòu)類似物，新版指導(dǎo)原則中也詳述了應(yīng)用交叉參照的基本考慮和要求。
暴露評(píng)估
根據(jù)化學(xué)表征測(cè)試中得到的已識(shí)別化學(xué)物質(zhì)總量（TQ）或模擬浸提動(dòng)態(tài)釋放過程中的單日最高量（HQ），以評(píng)估各個(gè)接觸時(shí)間段的最大預(yù)計(jì)暴露量（EEDmax）。暴露評(píng)估時(shí)需考慮敏感人群、器械使用數(shù)量接觸時(shí)長(zhǎng)等因素，同時(shí)采用較嚴(yán)苛的暴露假設(shè)。
風(fēng)險(xiǎn)判定
為了評(píng)價(jià)潛在健康風(fēng)險(xiǎn)，將不同暴露期限TI或TCL除以各個(gè)接觸時(shí)間段的EEDmax，即可得相應(yīng)的安全范圍（MOS）。MOS可作為健康風(fēng)險(xiǎn)或危害可能性的衡量指標(biāo)。當(dāng)MOS小于1，認(rèn)為引起不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)需進(jìn)一步明確。當(dāng)MOS大于1時(shí)，通常認(rèn)為物質(zhì)的安全性風(fēng)險(xiǎn)可接受。新版指導(dǎo)原則中也闡明了風(fēng)險(xiǎn)判定的標(biāo)準(zhǔn)。
此外，風(fēng)險(xiǎn)判定時(shí)，還需考慮暴露評(píng)估假設(shè)、毒性類型及嚴(yán)重程度、器械臨床應(yīng)用等因素綜合評(píng)估，必要時(shí)須結(jié)合優(yōu)化暴露量（如應(yīng)用假定釋放天數(shù)（Rd）或動(dòng)態(tài)釋放）、追加生物學(xué)測(cè)試或風(fēng)險(xiǎn)控制等評(píng)價(jià)策略，更加全面合理地評(píng)估了醫(yī)療器械中的可浸提物/可瀝濾物在預(yù)期臨床過程中的毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)。
為了便于更好地理解標(biāo)準(zhǔn)更新的內(nèi)容，我們整理了一些常見問題集錦，包括如下內(nèi)容：
《ISO 10993-17:2023醫(yī)療器械成分的毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)更新及審查關(guān)注點(diǎn)》
1、植入器械的化學(xué)表征數(shù)據(jù)，在什么情況下可以豁免部分生物相容性試驗(yàn)？
對(duì)于持久接觸人體的植入器械來說，如果按照GB/T 16886.18:2022和/或ISO 10993-18:2020開展了化學(xué)表征用于估計(jì)器械在臨床使用條件下釋放化學(xué)物質(zhì)的量的可能性及其含量（在實(shí)驗(yàn)室浸提條件下的可浸提物），并結(jié)合GB/T 16886.17:2005和/或ISO 10993-17:2023對(duì)潛在的風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì)進(jìn)行了毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，在測(cè)試和評(píng)估結(jié)果科學(xué)合理的情形下，所有物質(zhì)的安全范圍MOS均大于1，一般情況下可認(rèn)為可豁免相應(yīng)的生物相容性試驗(yàn)，如全身毒性、遺傳毒性、致癌性、生殖發(fā)育毒性等?？苫砻庠囼?yàn)的類型視選用的毒理評(píng)估數(shù)據(jù)所覆蓋的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定終點(diǎn)而定。
2、化學(xué)表征的基本流程是哪些
具體基本流程內(nèi)容可查閱ISO 10993-18:2020和GB/T 16886.18:2022. 我們近期也有化學(xué)專家的線上直播課程圍繞這一主題進(jìn)行分享，如下鏈接是直播課程的回看內(nèi)容，供參考。
3、TRA（Toxicological Risk Assessment）可以用來評(píng)估局部反應(yīng)的終點(diǎn)嗎，比如細(xì)胞毒性和致敏性？
基于ISO 10993-17:2023，TRA評(píng)估時(shí)常用的一些安全限度值包括TTC（Threshold of Toxicological Concern）、TSL（Toxicological screening limit）、TCL（Tolerable contact level）和TI（Tolerable intake），其中TCL用于評(píng)估表面接觸器械成分是否可能引起潛在的刺激性作用。TI、TTC和TSL一般可以闡明全身毒性、遺傳毒性、致癌性、生殖毒性、發(fā)育毒性的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定終點(diǎn)。具體信息參見ISO 10993-17:2023 Section 6.1，對(duì)應(yīng)的安全限度值和生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定終點(diǎn)如下：
— 刺激性(TCL);
— 全身毒性（如急性、亞急性、亞慢性或慢性毒性）(TSL、TI、或TTC);
— 遺傳毒性(TSL、TI或TTC);
— 致癌性(TSL、TI或TTC);
— 生殖毒性(TSL、TI或TTC);
— 發(fā)育毒性(TSL、TI或TTC);
— 基于可用毒理學(xué)數(shù)據(jù)的其他相關(guān)的毒性終點(diǎn)(即TSL、TI或TTC 不適用)。
4、當(dāng)采用TSL值進(jìn)行評(píng)估時(shí)，是否需要明確化合物的刺激性？
如上述問題3，TSL通?？梢躁U明的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定終點(diǎn)包括全身毒性、遺傳毒性、致癌性、生殖毒性、發(fā)育毒性，對(duì)于刺激性可采用安全限值TCL進(jìn)行評(píng)估。一般情況下，TCL會(huì)基于NIL（Non-irritating level）進(jìn)行推導(dǎo)。然而，不是所有可浸提物都有可用的相關(guān)毒性信息以評(píng)估刺激性終點(diǎn)，通常建議開展相應(yīng)的生物相容性測(cè)試。
5、請(qǐng)問生物學(xué)評(píng)價(jià)相關(guān)測(cè)試，ISO 18562與ISO 10993之間怎么選擇，還是說ISO 18562可以代替ISO10993？
二者都屬于風(fēng)險(xiǎn)管理框架下的器械生物學(xué)評(píng)價(jià)相關(guān)指導(dǎo)原則，但有不同的適用范圍。
ISO 10993-1:2018和GB/T 16886.1-2022適用于直接或間接與人體接觸材料或器械的生物學(xué)評(píng)價(jià)，在醫(yī)療器械分類總則5.1章節(jié)指出，對(duì)于僅與患者間接接觸的氣路器械組件，宜使用特定的器械標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行相應(yīng)類型的生物相容性評(píng)價(jià)（見ISO 18562系列標(biāo)準(zhǔn)）。ISO 18562-1:2024指出，該標(biāo)準(zhǔn)適用于通過呼吸通道與人體提供呼吸護(hù)理或供應(yīng)物質(zhì)的器械或者組件，對(duì)于直接與人體接觸的器械需參照ISO 10993系列指導(dǎo)原則。
因此，需基于器械或組件與人體的接觸方式，確定相應(yīng)適用的評(píng)價(jià)系列。在特定情形下，同一器械的不同組成部分也可能存在有不同的接觸方式。
6、如果毒理學(xué)家不關(guān)注低于120 ug/day的數(shù)據(jù)，是否意味著化學(xué)表征測(cè)試中TTC設(shè)置時(shí)不需要考慮低于120 ug/day的情形？
AET（Analytical Evaluation Threshold）是將基于劑量的閾值（TTC）轉(zhuǎn)換為基于濃度的一個(gè)閾值，化學(xué)表征測(cè)試中一般會(huì)將濃度高于AET的可浸提物進(jìn)行定性和定量分析，而低于AET則被認(rèn)為具有可接受的低毒理學(xué)安全風(fēng)險(xiǎn)，無需進(jìn)行定性和定量操作。由GB/T 16886.18:2022和ISO 10993-18:2020, E.2 AET的計(jì)算公式可知，DBT（Dose Based Threshold）作為一種基于劑量的閾值（如TTC），需基于器械臨床使用的持續(xù)時(shí)間選擇基于接觸時(shí)間的分級(jí)TTC，如120 ug/day（≤30天）、20 ug/day（30天~1年）、10 ug/day（1~10年）和1.5 ug/day（>10年）。因此，是否正確選擇了的AET也是監(jiān)管審核中較為關(guān)注的問題。
對(duì)于TSL的應(yīng)用，盡管在適用的情形下，可以基于TSL≤30天=120 ug和TSL＞30天=600 ug對(duì)高于AET的器械成分按照假定的不同暴露期限進(jìn)行篩選（見ISO 10993-17:2023 附表B.2），但前提需滿足TSL應(yīng)用的條件（如，成分的鑒定以及每種可提取物的量是否能夠代表總量），對(duì)于目標(biāo)人群包括敏感人群（如，新生兒或嬰兒<6個(gè)月）的持久接觸器械、刺激性危害、結(jié)構(gòu)鑒定不完全的物質(zhì)、以及CoC（Cohort of Concern）或其他在應(yīng)用范圍之外的物質(zhì)，TSL均不適用。
因此，ISO 10993-17:2023注解到：TSL不取代ISO 10993-18:2020中描述的AET。
7、當(dāng)1天的MOS值小于1，但其他暴露期的MOS值都大于1，你會(huì)認(rèn)為它具有毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)嗎？
當(dāng)采用假定動(dòng)態(tài)釋放的策略對(duì)器械在不同暴露期限階段的毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估時(shí)，需針對(duì)不同時(shí)長(zhǎng)的MOS分別評(píng)估。盡管其他暴露期限的MOS都大于1，在1天內(nèi)MOS小于1的情形下，仍需明確短期接觸期限的毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)。
8、對(duì)于用于兒童使用的器械，由于患者體重較低，是否應(yīng)該應(yīng)用較低的TTC或TSL？
ISO/TS 21726:2019 5.1章節(jié)認(rèn)為，TTC是ICH 基于致突變性雜質(zhì)信息確定的限值，對(duì)于器械中可能釋放至人體成分的致癌性和非致癌性作用均具有保護(hù)性作用。TTC適用于經(jīng)口和腸道外的暴露途徑，以及成人、兒童和孕婦。ISO 10993-17:2023指出，TSL不適用于目標(biāo)人群中敏感人群（如，新生兒或嬰兒<6個(gè)月）的持久接觸類型的器械。
TTC的單位是ug/day，TSL的單位均為ug，實(shí)際使用時(shí)均不需要基于患者體重進(jìn)行校正或調(diào)整，但需注意適用范圍。
來源：藥明康德醫(yī)療器械測(cè)試平
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