您當(dāng)前的位置：檢測(cè)資訊 > 行業(yè)研究
嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2024-06-30 18:03
摘 要
近年來(lái)，我國(guó)藥品監(jiān)管部門(mén)積極采取多項(xiàng)措施，旨在加快創(chuàng)新藥的上市速度，以滿足廣大患者迫切的醫(yī)療需求。通過(guò)實(shí)施附條件批準(zhǔn)程序、突破性治療藥物程序、優(yōu)先審評(píng)審批程序等多種加快藥物審評(píng)審批路徑，有效推動(dòng)了藥物研發(fā)進(jìn)程。同時(shí)，藥品監(jiān)管科學(xué)的不斷進(jìn)步也為此提供了堅(jiān)實(shí)的技術(shù)支撐。本文以10 余年來(lái)我國(guó)抗腫瘤藥物審評(píng)技術(shù)的演進(jìn)與創(chuàng)新為例，闡述了創(chuàng)新藥審評(píng)評(píng)價(jià)體系的建立與完善，以期為抗腫瘤藥物的審評(píng)和研發(fā)工作提供指導(dǎo)。未來(lái)，藥品監(jiān)管部門(mén)將繼續(xù)致力于推動(dòng)監(jiān)管創(chuàng)新，并特別關(guān)注罕見(jiàn)腫瘤、兒童腫瘤等領(lǐng)域的創(chuàng)新藥研發(fā)，堅(jiān)持完善審評(píng)審批體系和提高審評(píng)效率，保障廣大患者能夠獲得更多優(yōu)質(zhì)、安全、有效的治療藥物。
In recent years, the drug regulatory authorities of China have been proactive in implementing various measures aimed at expediting the marketing approval of domestically developed innovative drugs and imported drugs already marketed overseas. This is done to address the urgent medical needs of the vast majority of patients. Through the implementation of conditional approval procedures, breakthrough treatment drug identification, priority review and approval and other accelerated drug review and approval paths, it provides a strong guarantee for the accelerated innovation of domestic anti-tumor drugs, and effectively promotes the research and development process of anti-tumor drugs. Concurrently, the ongoing advancement of drug regulatory science has offered solid technical backing for drug research and development. The gradual establishment and refinement of China's anti-tumor drug evaluation system have provided more scientific and standardized guidance for drug evaluation and development. This paper presents a retrospective review of the evolution and innovation of evaluation standards in China over the past decade. The drug regulatory authorities will persist in promoting the regulation of anti-tumor drug innovation, paying particular attention to rare tumors and pediatric tumors in the realm of drug research and development in future. This will be achieved by refining the review, examination, and approval system and enhancing the efficiency of evaluation reviews, striving to ensure that tumor patients can access more high-quality, safe, and effective treatment options.
關(guān)鍵詞
藥品監(jiān)管；抗腫瘤藥；審評(píng)審批；技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)
drug regulatory; anti-tumor drugs; review and approval; technical standards
近年來(lái)，我國(guó)藥物研發(fā)取得了突飛猛進(jìn)的發(fā)展，并始終保持著旺盛的創(chuàng)新活力，眾多領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)從無(wú)到有的重大突破，顯著縮小了與世界頂尖治療產(chǎn)品技術(shù)水平的差距，極大地滿足了患者的治療需求。同時(shí)，藥物研發(fā)模式也經(jīng)歷了深刻的變革：國(guó)產(chǎn)藥由最初的仿制藥為主導(dǎo)，逐步向創(chuàng)新藥領(lǐng)域拓展；進(jìn)口藥則由原先的滯后引進(jìn)，逐步向全球同步研發(fā)過(guò)渡。此外，隨著研發(fā)實(shí)力的提升，國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)開(kāi)始嘗試License-out 授權(quán)（海外企業(yè)進(jìn)行后期研發(fā)和銷(xiāo)售）的研發(fā)模式，使我國(guó)的創(chuàng)新藥逐步走向世界，為全球更多患者提供治療選擇。與此相伴，我國(guó)藥品審評(píng)能力顯著提升。藥品監(jiān)管部門(mén)持續(xù)深化藥品審評(píng)審批制度改革，著力構(gòu)建一套科學(xué)且完備的藥品審評(píng)質(zhì)量管理規(guī)范（good reviewpractice，GRP），以整合各方資源，優(yōu)化審評(píng)流程，確保審評(píng)工作及其管理的質(zhì)量與標(biāo)準(zhǔn)相統(tǒng)一。同時(shí)，通過(guò)提高審評(píng)效率和透明度，進(jìn)一步明晰了審評(píng)流程，為公眾提供更加清晰、透明的藥品審評(píng)信息，為藥品加快上市提供有力保障。
本文以抗腫瘤藥物發(fā)展為例，總結(jié)了我國(guó)藥品審評(píng)審批制度改革在推動(dòng)藥物研發(fā)上市中取得的進(jìn)步和成果?？梢钥吹?，我國(guó)抗腫瘤藥物研發(fā)實(shí)現(xiàn)了從細(xì)胞毒性藥物到小分子靶向藥物，再到免疫治療藥物，以及在近年來(lái)備受矚目的細(xì)胞治療藥物等領(lǐng)域的重大突破，在這個(gè)過(guò)程中，我國(guó)抗腫瘤藥物審評(píng)評(píng)價(jià)體系建設(shè)、注冊(cè)申請(qǐng)路徑創(chuàng)新、臨床審評(píng)技術(shù)演進(jìn)為抗腫瘤藥物的研發(fā)創(chuàng)新提供了堅(jiān)實(shí)的技術(shù)指導(dǎo)和有力的制度保障。
1、 我國(guó)抗腫瘤藥物審評(píng)評(píng)價(jià)體系的建設(shè)
2018 年以前，國(guó)產(chǎn)藥物以仿制藥為主。2018年開(kāi)始，創(chuàng)新藥批準(zhǔn)數(shù)量呈逐年遞增趨勢(shì)，特別是國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥數(shù)量較之前明顯增多，其中2021 年國(guó)產(chǎn)新藥的上市數(shù)量更是首次超過(guò)了進(jìn)口藥。尤其是隨著藥物研發(fā)技術(shù)、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)等基礎(chǔ)研究不斷深入，我國(guó)抗腫瘤藥物領(lǐng)域迅速發(fā)展，這不僅對(duì)藥物研發(fā)企業(yè)提出了更高的要求，也對(duì)藥品監(jiān)管部門(mén)提出了新的挑戰(zhàn)。
為應(yīng)對(duì)這些挑戰(zhàn)，一方面，我國(guó)藥品監(jiān)管部門(mén)積極對(duì)接國(guó)際藥品監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)。自2017 年我國(guó)藥品監(jiān)管部門(mén)正式成為國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）的成員國(guó)以來(lái)，致力于將ICH 的指導(dǎo)原則在國(guó)內(nèi)轉(zhuǎn)化實(shí)施。目前，國(guó)家藥監(jiān)局已經(jīng)基本完成了ICH 當(dāng)下全部指導(dǎo)原則的落地實(shí)施工作，這一里程碑式的成就標(biāo)志著我國(guó)在藥品注冊(cè)申請(qǐng)、審評(píng)審批、質(zhì)量控制等核心領(lǐng)域已經(jīng)與國(guó)際接軌。同時(shí)，我國(guó)還積極參與ICH 的各項(xiàng)活動(dòng)，為推動(dòng)全球藥品監(jiān)管體系的完善貢獻(xiàn)了中國(guó)智慧和中國(guó)方案，展現(xiàn)大國(guó)擔(dān)當(dāng)，顯著提升了我國(guó)在全球藥品監(jiān)管領(lǐng)域的地位和影響力。
另一方面，為解決藥物研發(fā)企業(yè)在藥品研發(fā)過(guò)程中的技術(shù)性難題，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（以下簡(jiǎn)稱(chēng)藥審中心）制定并發(fā)布了一系列指導(dǎo)原則，進(jìn)一步完善抗腫瘤藥物的審評(píng)評(píng)價(jià)體系。截至2024 年3 月，藥審中心已累計(jì)發(fā)布技術(shù)指導(dǎo)原則503 項(xiàng)，其中腫瘤適應(yīng)癥相關(guān)指導(dǎo)原則61 項(xiàng)。這些指導(dǎo)原則的制定和發(fā)布，為藥物研發(fā)企業(yè)提供了明確的技術(shù)指導(dǎo)和規(guī)范，在指引抗腫瘤創(chuàng)新藥物的研發(fā)方向、加速境外已上市抗腫瘤藥物的引進(jìn)流程以及推動(dòng)兒童抗腫瘤藥物的研發(fā)和上市等多個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)，起到了至關(guān)重要的作用。
2、 我國(guó)抗腫瘤藥物注冊(cè)申請(qǐng)路徑的創(chuàng)新
加快藥品審評(píng)審批的速度，是藥品監(jiān)管部門(mén)對(duì)公眾關(guān)于提高審批效率需求的及時(shí)回應(yīng)，也是滿足臨床迫切需求的關(guān)鍵措施。2020 年版《藥品注冊(cè)管理辦法》新增了附條件批準(zhǔn)程序、突破性治療藥物程序、優(yōu)先審評(píng)審批程序及特別審批程序，形成了我國(guó)藥品加快上市注冊(cè)的“四條路徑”。這項(xiàng)改革促進(jìn)了以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的藥品研發(fā)，特別是在抗腫瘤藥物這種創(chuàng)新性更強(qiáng)、研發(fā)速度更快的領(lǐng)域，為研發(fā)機(jī)構(gòu)提供了在市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中取得先機(jī)的可能，為推動(dòng)行業(yè)創(chuàng)新注入了新的活力。尤為重要的是，針對(duì)腫瘤這類(lèi)嚴(yán)重威脅公眾生命健康的疾病，加速新藥的研發(fā)與上市為患者帶來(lái)的是生存的希望。
在“四條路徑”中，附條件批準(zhǔn)是最具開(kāi)創(chuàng)性的，也是鼓勵(lì)藥物創(chuàng)新研發(fā)的最有力措施之一。這一概念的引入，可追溯至2016 年2 月發(fā)布的《總局關(guān)于解決藥品注冊(cè)申請(qǐng)積壓實(shí)行優(yōu)先審評(píng)審批的意見(jiàn)》（已廢止），該文件首次提出了“有條件批準(zhǔn)上市”的情形，是首次在我國(guó)引入藥品非完全批準(zhǔn)上市的概念。隨后，在2017 年10 月發(fā)布的《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》[1] 中，采用了“附帶條件批準(zhǔn)”的表述。新修訂《藥品管理法》[2] 則在法律層面正式確立了附條件批準(zhǔn)的制度框架?；谒幤费邪l(fā)與審評(píng)的實(shí)際操作經(jīng)驗(yàn)，2020 年版《藥品注冊(cè)管理辦法》[3] 明確規(guī)定了可以申請(qǐng)附條件批準(zhǔn)的多種情形。此外，為了進(jìn)一步明確工作機(jī)制和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，還相繼發(fā)布了《藥品附條件批準(zhǔn)上市申請(qǐng)審評(píng)審批工作程序（試行）》[4] 和《藥品附條件批準(zhǔn)上市技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[5]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，截至2024 年3 月，我國(guó)獲得附條件批準(zhǔn)的抗腫瘤藥物已有70 種（涵蓋82個(gè)抗腫瘤適應(yīng)癥）。
在加快審評(píng)審批的同時(shí)，后續(xù)的監(jiān)管措施也在不斷加強(qiáng)。例如，針對(duì)附條件批準(zhǔn)后如何有效督促申請(qǐng)人及時(shí)完成確證研究的問(wèn)題，各國(guó)監(jiān)管部門(mén)都在積極探索。2022 年12 月，美國(guó)通過(guò)了《2022 年食品和藥品綜合改革法案》（The Food and Drug Omnibus Reform Act of 2022）， 該法案賦予了美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food andDrug Administration，F(xiàn)DA）撤回加速批準(zhǔn)的權(quán)力。在我國(guó)，藥品注冊(cè)證書(shū)的常規(guī)批準(zhǔn)有效期設(shè)定為5 年[3]，因此，對(duì)于附條件批準(zhǔn)的藥品注冊(cè)證書(shū)，其有效期亦不得超過(guò)5 年。但是，由于補(bǔ)充應(yīng)用驗(yàn)證性試驗(yàn)數(shù)據(jù)的審評(píng)時(shí)限為200 天，因此，申請(qǐng)人原則上需在附條件批準(zhǔn)后的4 年內(nèi)提交相關(guān)數(shù)據(jù)。2023 年8 月25 日，國(guó)家藥監(jiān)局公開(kāi)征求了《藥品附條件批準(zhǔn)上市申請(qǐng)審評(píng)審批工作程序（試行）（修訂稿征求意見(jiàn)稿）》[6] 的意見(jiàn)，明確指出，上市后需繼續(xù)完成的研究工作，其完成時(shí)限原則上不超過(guò)4 年；對(duì)于附條件批準(zhǔn)上市的品種/ 適應(yīng)癥，只有完成所附條件研究并將批準(zhǔn)轉(zhuǎn)為完全批準(zhǔn)后，方可啟動(dòng)再注冊(cè)工作。此舉旨在確保藥品的安全性和有效性，平衡抗腫瘤藥物的風(fēng)險(xiǎn)和收益。
3、 我國(guó)抗腫瘤藥物臨床審評(píng)技術(shù)的演進(jìn)
強(qiáng)大的監(jiān)管助力高質(zhì)量發(fā)展，藥品監(jiān)管科學(xué)的進(jìn)步為藥物研發(fā)提供有力支撐。我國(guó)抗腫瘤藥物審評(píng)評(píng)價(jià)體系的逐步建立與完善，正是藥品監(jiān)管科學(xué)與藥物研發(fā)相互促進(jìn)的成果。
3.1 單臂試驗(yàn)為無(wú)藥可治的患者盡早提供治療機(jī)會(huì)
20 世紀(jì)20 年代初期，隨機(jī)化概念被引入科學(xué)研究領(lǐng)域。自20 世紀(jì)60 年代起，為確保藥物的有效性評(píng)價(jià)具有科學(xué)性和可靠性，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）被廣泛應(yīng)用，并成為公認(rèn)的評(píng)估藥物有效性的金標(biāo)準(zhǔn)。
在細(xì)胞毒類(lèi)抗腫瘤藥物治療的背景下，抗腫瘤藥物的研發(fā)模式主要遵循3 個(gè)階段的臨床試驗(yàn)流程：①Ⅰ期臨床試驗(yàn)聚焦于末線腫瘤患者，通過(guò)逐步增加藥物劑量的方式，探索試驗(yàn)藥物的最大耐受劑量（maximal tolerable dose，MTD）。②Ⅱ期臨床試驗(yàn)在已確定的安全劑量范圍內(nèi)，選擇一個(gè)盡可能高的劑量，針對(duì)潛在有應(yīng)答的腫瘤患者人群進(jìn)行擴(kuò)展研究，從而完成概念驗(yàn)證。③Ⅲ期臨床試驗(yàn)在目標(biāo)患者群體中開(kāi)展一項(xiàng)RCT 研究，為藥物的上市提供有力支持。這種嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难邪l(fā)流程確保了抗腫瘤藥物的安全性和有效性，為患者提供了更為可靠的治療選擇。
盡管RCT 在藥物研發(fā)中具有重要地位，但其對(duì)樣本量和研究時(shí)間有較高要求，使臨床急需的抗腫瘤藥物上市需要經(jīng)歷較長(zhǎng)時(shí)間。因此，在某些特殊情況下，藥品監(jiān)管部門(mén)必須考慮采用沒(méi)有對(duì)照組的單臂試驗(yàn)（single arm trial，SAT）作為審評(píng)依據(jù)。例如，我國(guó)首個(gè)基于單臂研究申報(bào)上市的藥品西達(dá)本胺（英文名稱(chēng)：Chidamide，英文別名：CS055）于2014 年獲得批準(zhǔn)，用于治療復(fù)發(fā)難治的外周T 細(xì)胞淋巴瘤（peripheral T cell lymphomas，PTCL）[7]。
在西達(dá)本胺的研發(fā)過(guò)程中，國(guó)內(nèi)針對(duì)復(fù)發(fā)難治的PTCL 尚未有療效確切的藥物問(wèn)世。西達(dá)本胺通過(guò)Ⅰ期臨床試驗(yàn)初步評(píng)估了安全性和耐受性，并為其后續(xù)給藥劑量提供了研究依據(jù)[8]。在此基礎(chǔ)上，申請(qǐng)人、臨床專(zhuān)家與藥審中心共同確定了采用多中心、單臂、非隨機(jī)、開(kāi)放的研究設(shè)計(jì)方案， 以客觀緩解率（objective response rate，ORR）作為主要研究終點(diǎn)，設(shè)定了ORR 不低于27%，95% 置信區(qū)間（confidence interval，CI）下限不低于15% 的目標(biāo)，并要求由獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（Independent Review Committee，IRC）對(duì)其有效性進(jìn)行評(píng)價(jià)。研究結(jié)果顯示，79例復(fù)發(fā)難治的PTCL 受試者在接受西達(dá)本胺治療后， 經(jīng)IRC 評(píng)估ORR 為27.8%（95%CI ：18.3%~39.0%），達(dá)到了試驗(yàn)預(yù)設(shè)[9]。西達(dá)本胺上市后，一項(xiàng)針對(duì)復(fù)發(fā)難治的PTCL 的真實(shí)世界研究結(jié)果顯示，西達(dá)本胺的ORR 為39.06%，體現(xiàn)了較好的一致性[10]。繼西達(dá)本胺之后，多個(gè)國(guó)內(nèi)外藥物通過(guò)單臂研究得以附條件批準(zhǔn)上市。
為了規(guī)范藥物研發(fā)單位合理地應(yīng)用單臂臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，2020 年藥審中心制定發(fā)布了《單臂試驗(yàn)支持上市的抗腫瘤藥進(jìn)入關(guān)鍵試驗(yàn)前臨床方面溝通交流技術(shù)指導(dǎo)原則》[11] 和《單臂試驗(yàn)支持上市的抗腫瘤藥上市許可申請(qǐng)前臨床方面溝通交流技術(shù)指導(dǎo)原則》[12] 兩項(xiàng)指導(dǎo)原則。2023 年，又發(fā)布了《單臂臨床試驗(yàn)用于支持抗腫瘤藥上市申請(qǐng)的適用性技術(shù)指導(dǎo)原則》[13]，系統(tǒng)闡述了當(dāng)前對(duì)單臂臨床試驗(yàn)用于支持抗腫瘤藥物上市申請(qǐng)的適用性的科學(xué)認(rèn)識(shí)。
單臂臨床試驗(yàn)的應(yīng)用更加科學(xué)審慎。單臂臨床試驗(yàn)作為關(guān)鍵性研究的前提，必須是藥物的作用機(jī)制清晰明了。對(duì)于罕見(jiàn)腫瘤這類(lèi)難以實(shí)施對(duì)照研究的疾病，只有在藥物療效非常突出的情況下，單臂臨床試驗(yàn)才可能是合適的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。否則，應(yīng)更多采用對(duì)照研究，借助中間臨床終點(diǎn)或替代終點(diǎn)[ 例如ORR、完全緩解率（complete response rate，CRR）等] 來(lái)支持藥物的附條件批準(zhǔn)上市，之后再通過(guò)同一研究的長(zhǎng)期隨訪或重新開(kāi)展一項(xiàng)RCT 的無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）或總生存期（overall survival，OS）等結(jié)果，進(jìn)一步確證藥物的有效性和安全性，以支持其完全批準(zhǔn)。
3.2 生物標(biāo)志物為患者帶來(lái)精準(zhǔn)治療
早期，腫瘤治療主要依賴于細(xì)胞毒性藥物，但缺乏特異性。然而，隨著靶向治療和免疫治療的發(fā)展，腫瘤治療逐漸變得更加精準(zhǔn)。這種精準(zhǔn)不僅體現(xiàn)在藥物更準(zhǔn)確地針對(duì)腫瘤細(xì)胞，還體現(xiàn)在更準(zhǔn)確地定位獲益人群。
經(jīng)過(guò)精確識(shí)別目標(biāo)治療人群后，藥物的有效性通常會(huì)得到顯著提升。對(duì)于藥物研發(fā)企業(yè)而言，精確篩選潛在受益人群，可以進(jìn)一步凸顯藥物的有效性，進(jìn)而大幅提高藥物臨床研發(fā)的成功率和藥品上市的速度。生物標(biāo)志物作為一種重要的工具，有助于特定人群的富集。鑒于此，2021 年藥審中心發(fā)布了《生物標(biāo)志物在抗腫瘤藥物臨床研發(fā)中應(yīng)用的技術(shù)指導(dǎo)原則》[14]，詳細(xì)闡述了生物標(biāo)志物的定義和分類(lèi)，并重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了生物標(biāo)志物在抗腫瘤藥物有效性和安全性研究中的應(yīng)用。
值得注意的是，與采用陽(yáng)性與陰性二分法定性評(píng)估的生物標(biāo)志物不同（即陽(yáng)性患者接受治療后效果良好，而陰性患者則無(wú)明顯療效），部分藥物療效與生物標(biāo)志物的表達(dá)水平緊密相關(guān)。例如，細(xì)胞程序性死亡配體1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）的表達(dá)水平對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑的治療效果有明確影響。為評(píng)估PD-L1 表達(dá)水平，學(xué)界制定了例如腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性比例分?jǐn)?shù)（tumor proportion score, TPS）、聯(lián)合陽(yáng)性分?jǐn)?shù)（combined positive score, CPS）等評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。通過(guò)精確測(cè)定PD-L1 表達(dá)水平，可以為免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用提供重要指導(dǎo)。
以帕博利珠單抗為例，研究結(jié)果顯示，對(duì)于PD-L1 TPS ≥ 50% 的一線非小細(xì)胞肺癌（nonsmallcell lung cancer，NSCLC） 患者， 使用帕博利珠單抗治療，經(jīng)過(guò)5 年的隨訪，中位OS達(dá)到了26.3 個(gè)月，5 年生存率高達(dá)31.9%，該療效顯著優(yōu)于現(xiàn)有的化療方案[15]。因此，如果選擇TPS ≥ 50% 的NSCLC 作為目標(biāo)適應(yīng)癥，療效可能更突出，研發(fā)成功率更高，甚至可能加速藥物的上市時(shí)間。
隨著分子診斷學(xué)的不斷進(jìn)步，能精準(zhǔn)識(shí)別驅(qū)動(dòng)腫瘤疾病生物學(xué)改變的核心基因變異成為了可能，進(jìn)而改變了臨床治療的整體策略。腫瘤遺傳學(xué)的研究亦揭示出其復(fù)雜性，致癌變異通常缺乏特異性，致癌基因可在多種癌癥類(lèi)型中被共享。第二代測(cè)序技術(shù)在臨床腫瘤學(xué)中的普及，為檢測(cè)這些跨腫瘤類(lèi)型的分子生物標(biāo)志物提供了有力工具，從而催生了“泛腫瘤”這一新興概念。“泛腫瘤”作為一種新穎的疾病認(rèn)知框架，從腫瘤起源與發(fā)病機(jī)制的角度，將源自不同組織類(lèi)型的腫瘤視作一種統(tǒng)一疾病[16]，并致力于探索普適性的治療手段。
2017 年5 月，F(xiàn)DA 正式批準(zhǔn)全球首款針對(duì)非特定瘤種的“廣譜抗腫瘤藥物”——帕博利珠單抗，用于治療具有微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（microsatellite instability-high，MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷（deficient mismatch repair，dMMR）特征的實(shí)體瘤患者[17]。這一批準(zhǔn)不僅拓寬了腫瘤治療的領(lǐng)域，也預(yù)示著腫瘤治療策略從傳統(tǒng)的基于人體起源組織，逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)橐罁?jù)腫瘤遺傳特征的個(gè)性化治療。自此之后，國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥企業(yè)紛紛跟進(jìn)，研發(fā)并上市了多款不限瘤種的抗腫瘤藥物。截至2024 年2 月，我國(guó)已批準(zhǔn)了7 款不限瘤種的抗腫瘤藥物（表1），這些藥物的陸續(xù)上市不僅體現(xiàn)了臨床實(shí)踐、基礎(chǔ)研究與藥品監(jiān)管銜接的不斷進(jìn)步，更彰顯了我國(guó)腫瘤治療領(lǐng)域從組織起源向遺傳特征的重要轉(zhuǎn)變。
此外，截至2023 年底，我國(guó)已有新藥73 個(gè)和改良型新藥的109 項(xiàng)上市申請(qǐng)，使用生物標(biāo)志物來(lái)精準(zhǔn)定位目標(biāo)治療人群，涉及多個(gè)適應(yīng)癥領(lǐng)域。本文對(duì)所針對(duì)的腫瘤類(lèi)型及其相應(yīng)的生物標(biāo)志物進(jìn)行了列舉，見(jiàn)表2。
3.3 以患者為中心的人群多樣化
相對(duì)于富集人群，在臨床研發(fā)過(guò)程中，須充分考慮到患者群體的多樣性，包括處于不同疾病階段的患者以及特殊人群的治療需求。這種兼顧不同需求的策略，彰顯了藥品審評(píng)審批工作對(duì)治療全面性和普適性的追求。
在抗腫瘤藥物的適應(yīng)癥開(kāi)發(fā)和申報(bào)過(guò)程中，通常遵循從末線人群逐步向前線人群推進(jìn)的規(guī)律。具體而言，研究人員一般以末線患者為基礎(chǔ)，而前線患者群體的適應(yīng)癥開(kāi)發(fā)相對(duì)滯后。然而，這種研發(fā)策略導(dǎo)致前線患者或初治患者無(wú)法及時(shí)獲得新藥物和新療法，這與腫瘤治療中強(qiáng)調(diào)的“早發(fā)現(xiàn)、早治療”原則相悖。因此，雖然早期探索研究需要在末線患者中開(kāi)展，但當(dāng)在這部分患者中觀察到試驗(yàn)藥物具備療效時(shí)，即可開(kāi)始著手在前線或初治適應(yīng)癥中的開(kāi)發(fā)。以免疫治療為例，針對(duì)尚未出現(xiàn)免疫功能?chē)?yán)重衰退的早期患者，其治療效果可能更加顯著，此時(shí)若及時(shí)開(kāi)發(fā)應(yīng)用于早期腫瘤階段的相關(guān)適應(yīng)癥，對(duì)于患者而言，無(wú)疑具有更高的臨床價(jià)值。
各類(lèi)腫瘤患者年齡分布特征各異，身體器官功能狀態(tài)亦可能因年齡、病情等差異受影響。隨著抗腫瘤藥物研發(fā)與上市的快速推進(jìn)，部分研發(fā)企業(yè)在臨床試驗(yàn)中可能因經(jīng)驗(yàn)不足而忽略藥物在特定人群中的研究。鑒于此，藥審中心在日常審評(píng)及溝通工作中，會(huì)強(qiáng)調(diào)并提醒研發(fā)企業(yè)在藥物研發(fā)的起始階段和關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，及時(shí)完成相關(guān)研究。
3.4 對(duì)照組的升級(jí)確?；颊攉@得更優(yōu)治療
在我國(guó)，化療仍是多數(shù)腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療，在抗腫瘤新藥的臨床試驗(yàn)中也通常采用化療作為對(duì)照組。隨著新藥的不斷研發(fā)和上市，我國(guó)臨床實(shí)踐中的標(biāo)準(zhǔn)治療也在逐步演進(jìn)。如果關(guān)鍵研究仍然以原有的標(biāo)準(zhǔn)治療（例如化療）作為對(duì)照，將難以充分展現(xiàn)新藥的臨床價(jià)值。針對(duì)這種臨床實(shí)踐背景和研發(fā)環(huán)境的變化，藥審中心發(fā)布了《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》[18]，明確指出新藥研發(fā)的核心目標(biāo)應(yīng)為患者提供更優(yōu)質(zhì)的治療選擇，包括更高的有效性、安全性和便利性。同時(shí)，應(yīng)重視患者治療需求的動(dòng)態(tài)變化，對(duì)照藥物的選擇應(yīng)能反映并代表臨床實(shí)踐中目標(biāo)患者的最佳治療方案。因此，在藥物研發(fā)過(guò)程中，須審慎考慮對(duì)照藥物的選擇，以確保新藥能夠真正滿足患者的治療需求，實(shí)現(xiàn)其臨床價(jià)值。
以晚期NSCLC 一線治療為例，含鉑化療一直是其標(biāo)準(zhǔn)治療方案。在我國(guó)，多個(gè)PD-1 單抗的Ⅲ期關(guān)鍵研究均選擇了含鉑化療作為對(duì)照組。隨著國(guó)產(chǎn)PD-1 單抗陸續(xù)在國(guó)內(nèi)上市，免疫治療在NSCLC 領(lǐng)域的應(yīng)用日益廣泛，并逐步取代了含鉑化療，成為晚期NSCLC 一線治療的“新標(biāo)準(zhǔn)”。因此，在免疫治療背景下，藥審中心已要求將PD-1 聯(lián)合化療作為晚期NSCLC 一線治療對(duì)照研究的新對(duì)照組。在同類(lèi)靶點(diǎn)、同機(jī)制藥品已上市的背景下，為確保新藥臨床價(jià)值的體現(xiàn)，臨床試驗(yàn)中可能需要將已上市的同類(lèi)產(chǎn)品作為對(duì)照，或?qū)⒔?jīng)過(guò)已上市同類(lèi)藥物治療后出現(xiàn)的難治或復(fù)發(fā)患者群體作為目標(biāo)適應(yīng)癥人群，以體現(xiàn)新藥的臨床價(jià)值。
臨床價(jià)值不僅體現(xiàn)于關(guān)鍵研究中對(duì)照藥的遴選，更應(yīng)貫穿于藥物研發(fā)的每個(gè)環(huán)節(jié)。在新藥研發(fā)的眾多領(lǐng)域中，雙特異性抗體（bispecific antibody，BsAb）備受矚目。據(jù)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全球臨床試驗(yàn)數(shù)量呈現(xiàn)出持續(xù)上升的趨勢(shì)，截至2019 年3 月，全球商業(yè)化臨床研究階段的BsAb藥物數(shù)量已超過(guò)85 個(gè)，其中針對(duì)腫瘤適應(yīng)癥的BsAb 藥物占比超過(guò)85%[19]。
惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展涉及多種病理組織學(xué)和分子生物學(xué)機(jī)制，這使得僅針對(duì)單一靶點(diǎn)的單克隆抗體（單抗）通常難以達(dá)到理想的治療效果。BsAb 的開(kāi)發(fā)旨在提供相較于單抗更大的臨床優(yōu)勢(shì)，并可能在與其他治療或復(fù)方制劑的聯(lián)合應(yīng)用中表現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)，但BsAb 在結(jié)構(gòu)和生產(chǎn)工藝上相較于單抗都更為復(fù)雜。為引導(dǎo)藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)進(jìn)行科學(xué)、合理的BsAb 設(shè)計(jì)，避免盲目開(kāi)發(fā)，藥審中心制定了《雙特異性抗體抗腫瘤藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》[20]。該指導(dǎo)原則強(qiáng)調(diào)，抗體設(shè)計(jì)應(yīng)以臨床需求為導(dǎo)向，并要求如果在相同適應(yīng)癥的當(dāng)前最優(yōu)標(biāo)準(zhǔn)治療中，若已包含BsAb 中的任一相同靶點(diǎn)單抗單藥或聯(lián)合用藥時(shí)，則在隨機(jī)對(duì)照研究中，應(yīng)選擇含該單抗的標(biāo)準(zhǔn)治療方案（單藥或聯(lián)合用藥）作為對(duì)照藥；若任一靶點(diǎn)具備單抗成藥性，則需審慎評(píng)估開(kāi)發(fā)BsAb 的必要性和合理性。必要時(shí)，還需開(kāi)展與單抗的對(duì)照研究。
3.5 終點(diǎn)指標(biāo)更加體現(xiàn)臨床獲益
在評(píng)估抗腫瘤藥物療效方面，OS 一直被視為金標(biāo)準(zhǔn)。隨著眾多具備不同作用機(jī)制的抗腫瘤藥物陸續(xù)獲得批準(zhǔn)并投入市場(chǎng)，腫瘤患者生存期不斷延長(zhǎng)，使某些腫瘤逐漸呈現(xiàn)出慢性疾病的特點(diǎn)。生存期的延長(zhǎng)，意味著在臨床試驗(yàn)中，若以O(shè)S 作為主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，所需的觀察與隨訪時(shí)間將顯著增長(zhǎng)，則可能導(dǎo)致藥物上市時(shí)間相應(yīng)推遲。同時(shí)，后續(xù)治療選擇變得更加豐富，病情變化也日趨復(fù)雜，這些因素都為OS 評(píng)估增加了干擾。因此，為加速腫瘤藥物的研發(fā)進(jìn)程，研發(fā)過(guò)程中采用經(jīng)過(guò)合理驗(yàn)證的替代終點(diǎn)顯得尤為重要。
2020 年版《藥品注冊(cè)管理辦法》[3] 及配套發(fā)布的《藥品附條件批準(zhǔn)上市技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[5]指出，替代終點(diǎn)的選擇需基于其對(duì)臨床獲益的預(yù)測(cè)能力。具體來(lái)說(shuō)，如果替代終點(diǎn)是已知能夠合理預(yù)測(cè)臨床獲益的指標(biāo)，可被用于常規(guī)批準(zhǔn)；如果替代終點(diǎn)是有可能預(yù)測(cè)臨床獲益的指標(biāo)，可被用于附條件批準(zhǔn)。然而，通過(guò)對(duì)采用替代終點(diǎn)獲得批準(zhǔn)的藥物臨床試驗(yàn)后續(xù)結(jié)果進(jìn)行回顧性研究，可以發(fā)現(xiàn)替代終點(diǎn)的潛在獲益并不總是能夠轉(zhuǎn)化為患者的實(shí)際生存獲益。因此，選擇何種終點(diǎn)作為替代終點(diǎn)，以及在藥物研發(fā)過(guò)程中如何恰當(dāng)?shù)剡\(yùn)用替代終點(diǎn)，顯得尤為關(guān)鍵。此外，各種替代終點(diǎn)具有其獨(dú)特的功能特性，有必要結(jié)合疾病的特性、藥物的作用機(jī)制、不同臨床試驗(yàn)階段以及疾病的分期來(lái)科學(xué)合理地應(yīng)用替代終點(diǎn)。
以早期的急性淋巴細(xì)胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）/ 急性髓細(xì)胞性白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）為例，其治療目標(biāo)是獲得深度的緩解，以贏得造血干細(xì)胞移植的機(jī)會(huì)，因此在這類(lèi)案例中，CRR 可能被視作合適的替代終點(diǎn)。對(duì)于血液腫瘤而言，相較于實(shí)體瘤，其病理取材過(guò)程相對(duì)簡(jiǎn)便，為其以微小殘留?。╩inimal residual disease，MRD） 這一替代終點(diǎn)的開(kāi)發(fā)提供了潛在優(yōu)勢(shì)。為此，藥審中心先后發(fā)布了《急性淋巴細(xì)胞白血病藥物臨床試驗(yàn)中檢測(cè)微小殘留病的技術(shù)指導(dǎo)原則》[21]、《慢性髓細(xì)胞白血病藥物臨床試驗(yàn)中檢測(cè)微小殘留病的技術(shù)指導(dǎo)原則》[22]、《多發(fā)性骨髓瘤藥物臨床試驗(yàn)中應(yīng)用微小殘留病的技術(shù)指導(dǎo)原則》[23] 等多項(xiàng)技術(shù)指導(dǎo)原則。近期，F(xiàn)DA 亦在腫瘤藥物專(zhuān)家委員會(huì)（Oncologic Drugs Advisory Committee）會(huì)議上討論了未來(lái)利用MRD 支持多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域加速批準(zhǔn)的可能性[24]。
一些疾病進(jìn)展較快，PFS 的顯著延長(zhǎng)本身就是臨床獲益，因此，在這些情況下，將PFS 作為主要研究終點(diǎn)也是合理的。以首個(gè)國(guó)產(chǎn)CDK4 和CDK6 抑制劑達(dá)爾西利為例，在一項(xiàng)針對(duì)既往內(nèi)分泌治療無(wú)效的激素受體陽(yáng)性（HR+）晚期乳腺癌患者的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究中，達(dá)爾西利聯(lián)合氟維司群相較于單藥氟維司群，顯著延長(zhǎng)了患者的PFS（15.7 個(gè)月vs 7.2 個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比為0.42），同時(shí)OS 也看到了獲益趨勢(shì)[25]?；谠撗芯拷Y(jié)果，國(guó)家藥監(jiān)局于2021 年批準(zhǔn)了達(dá)爾西利的上市，為患者提供了新的治療選擇。
處于不同疾病階段的腫瘤開(kāi)展臨床試驗(yàn)時(shí)，對(duì)于試驗(yàn)終點(diǎn)的考量可能也存在差異。為此，藥品監(jiān)管部門(mén)先后發(fā)布了《晚期非小細(xì)胞肺癌臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則》[26]、《晚期肝細(xì)胞癌臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則》[27] 等指導(dǎo)原則，闡述了在不同的晚期瘤種中不同疾病階段替代終點(diǎn)運(yùn)用的考慮。
不同藥物作用機(jī)制也是在選擇終點(diǎn)時(shí)需要考慮的重要因素。在既往的化療及靶向治療藥物的臨床試驗(yàn)中，PFS 與OS 的相關(guān)性較強(qiáng)，因此常被用作替代終點(diǎn)。以抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugate，ADC）為例，其類(lèi)似于化療藥物，在有效性評(píng)估中，可將PFS 作為主要終點(diǎn)，而OS作為次要終點(diǎn)。與之不同的是，在免疫治療藥物的臨床試驗(yàn)中，鑒于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的起效具有延遲性，PFS 將難以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)OS 的獲益。因此，在免疫治療藥物的臨床試驗(yàn)中，以O(shè)S 作為主要終點(diǎn)可能更為適宜。近年來(lái)，我國(guó)臨床專(zhuān)家還提出了一種對(duì)傳統(tǒng)PFS 的改良研究設(shè)計(jì)，該研究設(shè)計(jì)在統(tǒng)計(jì)上排除了3 個(gè)月內(nèi)的早期疾病進(jìn)展事件，旨在最大化PFS 與OS 之間的相關(guān)性[28-29]。這為我們提供了新的視角，并為開(kāi)發(fā)新的替代終點(diǎn)提供了思路。
新藥研發(fā)的核心目標(biāo)是患者利益最大化。對(duì)于腫瘤患者而言，延長(zhǎng)其生存期仍是當(dāng)前最關(guān)鍵的目標(biāo)。然而，腫瘤疾病本身及其治療手段均可能給患者帶來(lái)沉重的疾病負(fù)擔(dān)，進(jìn)而嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量。因此，在藥物研發(fā)過(guò)程中，對(duì)患者生存質(zhì)量的提升和生活體驗(yàn)的改善受到了越來(lái)越多的關(guān)注。根據(jù)《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》[18]，鼓勵(lì)申請(qǐng)者運(yùn)用生活質(zhì)量評(píng)估、癥狀評(píng)估等患者報(bào)告結(jié)果（patient reported outcomes，PRO）工具，深入了解藥物治療在緩解患者癥狀和提高生活質(zhì)量方面的效果；倡導(dǎo)在腫瘤患者群體中收集PRO 數(shù)據(jù)，以獲取無(wú)法通過(guò)其他傳統(tǒng)評(píng)價(jià)指標(biāo)（例如OS、PFS）所揭示的重要臨床信息。這些數(shù)據(jù)能夠更全面地反映抗腫瘤藥物治療對(duì)患者的影響，以及治療對(duì)患者生活質(zhì)量的提升作用。
4、 展望
通過(guò)加速審評(píng)程序獲批上市的新藥，正在重塑腫瘤治療格局，為我國(guó)腫瘤患者帶來(lái)更為豐富多樣的治療選擇。從傳統(tǒng)的化療、放療、手術(shù)模式，到現(xiàn)今的單抗、靶向治療、BsAb、ADC 類(lèi)藥物以及嵌合抗原受體T 細(xì)胞免疫治療（chimeric antigen receptor T cell immuno-therapy，CAR-T）等，這些治療手段更為精準(zhǔn)和多元，顯著延長(zhǎng)了患者的生存時(shí)間。
盡管取得了成效，但我國(guó)的藥物研發(fā)創(chuàng)新仍面臨著巨大的挑戰(zhàn)。以抗腫瘤藥物為例，隨著國(guó)家經(jīng)濟(jì)實(shí)力的增強(qiáng)和公眾生活質(zhì)量的提升，我國(guó)居民疾病譜系發(fā)生了顯著變化，自2006 年起，惡性腫瘤已成為我國(guó)首要健康威脅[30]。同時(shí)，我國(guó)已經(jīng)進(jìn)入中度老齡化社會(huì)，隨著老齡化進(jìn)程加速推進(jìn)，癌癥負(fù)擔(dān)可能會(huì)進(jìn)一步加劇[31]。據(jù)全球統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2018 年有1810 萬(wàn)人新診斷為癌癥，其中960 萬(wàn)人因癌癥去世。在這種背景下，我國(guó)以新增病例430 萬(wàn)例（占全球總數(shù)的24%）和死亡病例290 萬(wàn)例（占全球總數(shù)的30%）的數(shù)據(jù)，成為全球癌癥負(fù)擔(dān)最重的國(guó)家之一[32]，加速研發(fā)上市抗腫瘤藥物成為滿足患者臨床需求的重大挑戰(zhàn)。
未來(lái)，我國(guó)藥品監(jiān)管部門(mén)將繼續(xù)積極推動(dòng)監(jiān)管改革創(chuàng)新，以適應(yīng)包括抗腫瘤藥物在內(nèi)的不斷發(fā)展的臨床治療需求和藥物研發(fā)需求。首先，持續(xù)完善技術(shù)評(píng)價(jià)體系以確保藥物安全性和有效性。藥品監(jiān)管部門(mén)將持續(xù)關(guān)注國(guó)際藥品監(jiān)管的最新動(dòng)態(tài)和技術(shù)進(jìn)展，引進(jìn)和借鑒國(guó)際先進(jìn)的評(píng)價(jià)方法與技術(shù)手段，不斷完善藥物審批流程。加強(qiáng)與國(guó)內(nèi)外藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)的溝通與合作，共同推動(dòng)藥物技術(shù)創(chuàng)新和質(zhì)量提升。其次，持續(xù)關(guān)注罕見(jiàn)腫瘤、兒童腫瘤等“冷門(mén)”領(lǐng)域。這些領(lǐng)域的疾病發(fā)生率相對(duì)較低，但患者通常面臨更為嚴(yán)峻的治療挑戰(zhàn)。藥品監(jiān)管部門(mén)將持續(xù)引導(dǎo)和鼓勵(lì)相關(guān)企業(yè)深入這些領(lǐng)域的藥物研發(fā)，通過(guò)政策支持和監(jiān)管創(chuàng)新，提高研發(fā)效率，為患者提供更多有效的治療選擇。此外，持續(xù)加強(qiáng)與臨床醫(yī)生的溝通與合作。深入了解臨床需求和實(shí)際療效，為藥物審評(píng)審批提供更為科學(xué)、合理的依據(jù)，并積極推動(dòng)藥物的研發(fā)與臨床應(yīng)用相結(jié)合，形成產(chǎn)學(xué)研用一體化的良性循環(huán)。著力推進(jìn)細(xì)胞治療等前沿治療方法在腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用，促進(jìn)我國(guó)藥物領(lǐng)域的全面發(fā)展。
總之，我國(guó)藥品監(jiān)管部門(mén)在未來(lái)將繼續(xù)深化藥品審評(píng)審批制度改革，持續(xù)推動(dòng)監(jiān)管創(chuàng)新，為患者獲得更多優(yōu)質(zhì)、安全、有效的治療藥物保駕護(hù)航。
來(lái)源：中國(guó)食品藥品監(jiān)管雜志
關(guān)于我們 聯(lián)系我們 營(yíng)業(yè)執(zhí)照 全國(guó)服務(wù)電話：400-818-0021 嘉峪檢測(cè)版權(quán)所有 備案號(hào)：京ICP備14047019號(hào)-2 
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
