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原料藥商業(yè)化批量100kg，計(jì)劃轉(zhuǎn)場(chǎng)地把批量降為20kg，這種變化除了按照上市后變更的要求申報(bào)，常規(guī)認(rèn)知中，批量降低的變更在審評(píng)時(shí)會(huì)受到挑戰(zhàn)嗎？

參考CDE已上市后變更指南，上市后原料藥場(chǎng)地變更，如是變更供應(yīng)商，應(yīng)為重大變更，應(yīng)按照原輔包登記要求，重新登記；新場(chǎng)地生產(chǎn)設(shè)備原理和關(guān)鍵工藝參數(shù)需要進(jìn)行研究，如都沒有變化，可參考以前的技術(shù)資料，補(bǔ)充部分的NOR/PAR的研究；如都有變化，需要更多的工藝參數(shù)研究，以支持新的申請(qǐng)登記。

批量降低原因應(yīng)有說明不是由于安全性問題和質(zhì)量問題，僅是申請(qǐng)人自身的其他考量。

IND相關(guān)問題

問題1: IND時(shí)原料藥（外購）還沒登記，需要將原料藥資料和制劑一起交，請(qǐng)問這個(gè)原料藥資料詳盡到什么程度呢？能否只交DMF公開部分？

答：參考審評(píng)的技術(shù)要求，需要遞交公開和保密部分，在共性問題中有提出這個(gè)要求。

問題2: EMA的申報(bào)，QP release和EMA審核是什么流程？

答：需要先進(jìn)行QP審計(jì)，然后QP根據(jù)audit情況出具報(bào)告和QP Declaration，QP Declaration是EMA CTA資料的一部分。

問題3:對(duì)于2017.12月前完成的非臨床毒理試驗(yàn)現(xiàn)在申報(bào)FDA的IND時(shí)需要提交send數(shù)據(jù)包嗎？

答：需要的。17年前的數(shù)據(jù)要先稽查下。

問題4:新申報(bào)品種，API僅有輔料級(jí)別，沒有原料藥級(jí)別的，用于制劑中，是否可以呢？

答：不可以的，有的品種既有原料藥登記，也有輔料登記，如果制劑用來做原料藥使用，那只能選擇有原料藥登記號(hào)的物料，不能選擇輔料登記的。因?yàn)樵纤幒洼o料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可能有差異，官方監(jiān)管制度也不同。按照法規(guī)要求，可以降級(jí)使用，但不能升級(jí)使用。

問題5:凍干粉針劑中注射用水算輔料嗎？

答：算，處方中列出用量，備注凍干程中去除，去年11月CDE的一個(gè)培訓(xùn)有提及該要求。

問題6:原料藥專屬性破壞實(shí)驗(yàn)的時(shí)候，光照高溫這樣的條件是只做原料藥在固體狀態(tài)下的破壞，還是配成溶液也做？

答：做固態(tài)的影響因素可以滿足要求，液體的光照理論是更差條件的強(qiáng)降實(shí)驗(yàn)。

問題7:對(duì)于雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確證，結(jié)構(gòu)確證后解析不出來，然后定為未知結(jié)構(gòu)的特定雜質(zhì)，那DMF結(jié)構(gòu)確證部分應(yīng)該怎么寫呢，就寫無法解析具體結(jié)構(gòu)嗎？

答：大于鑒定限的雜質(zhì)，一般都要明確結(jié)構(gòu)，如果無法明確，可以明確流向，說清楚在哪里清除即可。API中的未知雜質(zhì)必需控制到鑒定限以下，否則就要明確結(jié)構(gòu)，證明安全性。

問題8:工廠之間產(chǎn)品技術(shù)轉(zhuǎn)移，分析方法驗(yàn)證怎么開展，有必要做全套嗎？

答：分析方法可以走方法轉(zhuǎn)移的流程進(jìn)行。

問題9:API合成工藝中用到了亞硝酸鈉，但是API結(jié)構(gòu)中沒有仲胺結(jié)構(gòu)，在原料中的進(jìn)行亞硝酸鈉的質(zhì)控，限度應(yīng)該是多少呢？依據(jù)是什么？

答：亞硝胺的研究，不能簡(jiǎn)單從毒性來說。要看下研究的目的。情形1：為了控制NDMA等含量，才控制亞硝酸鈉。應(yīng)該按照NDMA等限度，控制亞硝酸鈉。情形2：沒有NDMA等雜質(zhì)，純粹研究亞硝酸鈉。這種時(shí)候可以按照亞硝酸鈉的毒性數(shù)據(jù)控制。

問題10:請(qǐng)問新藥原料藥二期涉及生產(chǎn)場(chǎng)地變更需要進(jìn)行補(bǔ)充申請(qǐng)嗎（僅涉及生產(chǎn)場(chǎng)地變更，生產(chǎn)工藝等為一般變更）？還是提交了DSUR就可以了呢？

答：參考臨床研究期間變更指南，建議報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)。

問題11:原料藥單獨(dú)評(píng)審?fù)ㄟ^并獲得A后，與制劑關(guān)聯(lián)，制劑評(píng)審期間還會(huì)對(duì)原料藥進(jìn)行評(píng)審嗎？會(huì)要求原料藥提供額外信息嗎？

答：不需要。直接引用原料藥相關(guān)信息。

問題12:請(qǐng)問各位老師，現(xiàn)在原料藥的外包材，要求登記，并符合YBB標(biāo)準(zhǔn)嗎？

答：不需要。

NDA相關(guān)問題

問題13: 藥品制劑上市申報(bào)時(shí)，提供了包材內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，并獲批上市。那么在申報(bào)資料中的包材標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)制劑企業(yè)來說，是包材的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，還是注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)？

答：兩者都可能是。在申報(bào)注冊(cè)時(shí)會(huì)注明包材的標(biāo)準(zhǔn)是什么，通常也會(huì)是內(nèi)控的標(biāo)準(zhǔn)。如果不能完全一樣，需要備注原因和控制方式。

問題14:制劑工藝驗(yàn)證批批，可以用API混批生產(chǎn)么？

答：可以。生物制品不建議混批。

問題15:使用在FDA未登記的輔料，在向FDA遞交制劑申請(qǐng)時(shí)，輔料資料包要提供哪些文件？哪個(gè)法規(guī)有明確？

答：可以參照DMF的相關(guān)要求。簡(jiǎn)化要求必須包括輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，放行報(bào)告，方法等內(nèi)容，輔料需為USP收載的輔料，并滿足相關(guān)要求。

問題16:進(jìn)口原料藥，已在中國獲批，生產(chǎn)工藝分為3步，都在同一廠生產(chǎn)。現(xiàn)在申辦方為中間體1引入新的生產(chǎn)廠，也就是將第一步合成由另一廠生產(chǎn)，想請(qǐng)教下老師這種變更是否屬于分段生產(chǎn)？是否屬于重大變更？

答：屬于分段生產(chǎn)，屬于重大變更，是否會(huì)得到批準(zhǔn)，風(fēng)險(xiǎn)挺大，需要溝通交流。

問題17:有上市申請(qǐng)用括號(hào)法進(jìn)行穩(wěn)定性，CDE認(rèn)可的案例嗎？

答：穩(wěn)妥起見最好不用括號(hào)法，臨床期間可以使用括號(hào)法，上市申請(qǐng)基本不接受這種方式，需要都做。

問題18:原料藥商業(yè)化批量100kg，計(jì)劃轉(zhuǎn)場(chǎng)地把批量降為20kg，這種變化除了按照上市后變更的要求申報(bào)，常規(guī)認(rèn)知中，批量降低的變更在審評(píng)時(shí)會(huì)受到挑戰(zhàn)嗎？

答：首先國內(nèi)的場(chǎng)地轉(zhuǎn)移變更，如涉及到供應(yīng)商變化，需要重新申請(qǐng)?jiān)纤幍怯洸徳u(píng)。當(dāng)設(shè)備原理不變，工藝參數(shù)不變，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不變，工藝不會(huì)受到挑戰(zhàn)，可以進(jìn)行變更申請(qǐng)；批量變更的原因是純商業(yè)因素應(yīng)該不會(huì)挑戰(zhàn)。如果有其他跟質(zhì)量或者安全有關(guān)的原因，會(huì)被挑戰(zhàn)。技術(shù)轉(zhuǎn)移，產(chǎn)地轉(zhuǎn)移如沒有工藝參數(shù)（CPP,KPP)的變化，工藝開發(fā)部分是可以參考共享的，因設(shè)備變化，NOR進(jìn)行相應(yīng)的補(bǔ)充研究。

問題19:1.已上市產(chǎn)品重大變更獲批后，還需要過GMP嗎？2.已上市產(chǎn)品重大變更驗(yàn)證批，可以上市銷售嗎？

答：1、重大變更在提交補(bǔ)充申請(qǐng)之后，如涉及注冊(cè)核查，會(huì)注冊(cè)核查和gmp符合性一起檢查；2、核查過程中的動(dòng)態(tài)批可以上市銷售。 以上建議與省局充分溝通。一個(gè)客戶新報(bào)原料藥獲得A（審評(píng)過程中未發(fā)生生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)GMP檢查），經(jīng)與省局溝通后，需要先GMP動(dòng)態(tài)檢查與抽樣檢測(cè)合格后，才可自由上市銷售。

問題20:進(jìn)口原料藥，對(duì)比各國藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后，申報(bào)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中一個(gè)特定雜質(zhì)限度需要收緊（工藝可以滿足該要求），同時(shí)該外標(biāo)法中對(duì)照品溶液濃度也需要變更，但是穩(wěn)定性數(shù)據(jù)都是以前方法測(cè)得的，這種情況以前的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)能用嗎？目前是建議申報(bào)時(shí)候就收緊還是先用目前限度和目前穩(wěn)定性數(shù)據(jù)交上去？或者能否通過證明兩個(gè)方法等效，說明現(xiàn)有穩(wěn)定性數(shù)據(jù)可用？

答：如果都符合收緊后的限度，可以正常申報(bào)。老方法的數(shù)據(jù)也可以使用，同時(shí)申報(bào)新的方法和標(biāo)準(zhǔn)限度。

問題21:原料藥仿制藥中的2類溶劑，按照ICH Q3C方法1計(jì)算超限（Chp限度），可以按照Q3C 方法2制定限度嗎？

答：2類溶劑限度計(jì)算，藥典委公示的0861草案，引入了ICH Q3C 2類溶劑限度的2種計(jì)算，并提到“如能證明殘留溶劑已減少到實(shí)際的最低水平，以方法 2 確定的限度是可以接受的”，同時(shí)建議在上市前與CDE溝通交流得到同意。