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嘉峪檢測網(wǎng) 2024-07-01 08:50
一、歐盟原料藥注冊程序簡介
目前原料藥進(jìn)入歐盟市場主要有三種途徑，一是CEP認(rèn)證，二是ASMF注冊，三是將原料藥注冊文件直接納入制劑生產(chǎn)商的上市許可（MA）申請中。
歐洲藥典適用性證書（CEP），以前簡稱COS，是由EDQM頒發(fā)的用以證明原料藥的質(zhì)量符合歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)的一種證書。CEP繳費(fèi)后，EDQM即啟動審評，無需任何制劑關(guān)聯(lián)。
CEP申報(bào)程序適用于符合歐洲藥典各論或通則的原料藥或輔料（通過合成、提取或發(fā)酵獲得的有機(jī)或無機(jī)物）、具有TSE風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)品、草藥及草藥制劑。
原料藥獲得CEP證書后，就可以開具授權(quán)信（LOA）支持制劑生產(chǎn)商的上市許可（MA）申請。
活性物質(zhì)主文件（ASMF），是由原料藥生產(chǎn)商向歐洲藥品管理局（EMA）或歐盟各成員國藥政管理部門遞交的包含原料藥保密信息的技術(shù)文件，用于支持制劑生產(chǎn)商的上市許可（MA）申請。
ASMF適用于以下三類原料藥的申請：
- 新的活性物質(zhì)；
- 已存在的活性物質(zhì)，但還未被歐洲藥典或歐盟成員國的藥典收錄；
- 已被歐洲藥典或歐盟成員國的藥典收錄的藥物活性物質(zhì)。
與CEP認(rèn)證區(qū)別較大的是，ASMF的申報(bào)必須與使用該原料藥的制劑的MA申請關(guān)聯(lián)進(jìn)行，不早于MA一個(gè)月或不晚于MA遞交。
原料藥生產(chǎn)商通過開具授權(quán)信（LOA）實(shí)現(xiàn)與制劑上市許可申請的關(guān)聯(lián)審評，這就意味著ASMF的審評程序和相應(yīng)的制劑上市許可申請的審評程序是一致的。
二、《QWP問答（Quality Working Party , Q&A）：如何在上市許可申請（MAA）或上市許可變更（MAV）中使用CEP》簡介
EMA2024年2月13日發(fā)布了《QWP問答（Q&A）：如何在上市許可申請（MAA）或上市許可變更（MAV）中使用CEP》（QWP Questions and Answers (Q&A): how to use a CEP in the context of a Marketing Authorisation Application (MAA) or a Marketing Authorisation Variation (MAV)），旨在闡明，當(dāng)上市許可（MA）申請中提及CEP時(shí)，作為在MAA或某些MAV中所需提交的數(shù)據(jù)。
問答要求，MAH負(fù)責(zé)其在整個(gè)生命周期內(nèi)投放市場的藥品的質(zhì)量、安全性和有效性。因此，無論原料藥的注冊方式怎樣，即無論是MA申請文件中記錄全部信息，亦或采用ASMF或CEP方式，MAH/申請人對原料藥的生產(chǎn)和控制的知識水平都應(yīng)達(dá)到對成品中的原料藥的質(zhì)量負(fù)責(zé)的程度。
根據(jù)CEP2.0的要求，等級是可選的，但當(dāng)要求時(shí)，CEP檔案的每個(gè)部分都應(yīng)與要求的等級一致（例如，生產(chǎn)場地，工藝描述，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，分析程序，穩(wěn)定性數(shù)據(jù)等）。如果未聲明級別，則檔案中不應(yīng)包括相關(guān)信息。
CEP申請文件中應(yīng)僅包含與所聲稱的質(zhì)量相對應(yīng)的信息。如果沒有要求顆粒度、晶型、微生物控制等相應(yīng)的特定等級，則不應(yīng)包含這些信息。
所以，CEP中可能缺少很多對于制劑來講必要的信息，和/或不適用的信息。包括但不限于：
2.1 雜質(zhì)研究
在CEP評估期間，EDQM會根據(jù)已知的給藥途徑和已批準(zhǔn)的使用該原料藥的藥品的最大日劑量 (MDD) 審查EP各論中未規(guī)定的雜質(zhì)限度。如果申請預(yù)期用途、劑型（如更高的最大日劑量、更長的療程）或給藥途徑不同，則 MAH/CEP申請人應(yīng)確定規(guī)定的雜質(zhì)限度和控制策略是否適用于其產(chǎn)品，包括在CEP評估過程中，由于采用了可接受的控制策略而可能未在CEP中指定的致突變雜質(zhì)。
鑒于成品中可能會形成亞硝胺雜質(zhì)，為使MAH/申請人能夠進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，應(yīng)提供任何含易受影響的胺類雜質(zhì)的信息，如可能引發(fā)亞硝胺雜質(zhì)形成的仲胺或叔胺。
2.2 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
由于CEP不一定涉及所有相關(guān)項(xiàng)目，如晶型、粒度、微生物限度、細(xì)菌內(nèi)毒素、元素雜質(zhì)等，因此需要考慮制劑對原料藥這些質(zhì)量屬性的要求，并將其納入MAH/申請人/成品生產(chǎn)商的原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，以確保原料藥的質(zhì)量適合用于特定的藥品制劑生產(chǎn)。
2.3 穩(wěn)定性研究
如果CEP中未提及復(fù)驗(yàn)期，可將穩(wěn)定性數(shù)據(jù)單獨(dú)列入MA檔案供主管當(dāng)局評估，以支持復(fù)驗(yàn)期。
2.4 微粉化信息
當(dāng)“微粉”未作為副標(biāo)題添加到CEP中時(shí)，應(yīng)在MAA/MAV檔案中詳細(xì)說明微粉步驟，并說明微粉化場地名稱和地址，根據(jù)微粉化原料藥的穩(wěn)定性確定復(fù)驗(yàn)期。
2.5 無菌原料藥
原料藥的滅菌和無菌操作被視為制劑生產(chǎn)第一步。對于無菌原料藥，即使CEP規(guī)定該物質(zhì)是無菌的，MA檔案也應(yīng)包括滅菌工藝和無菌加工的全部信息，以及所應(yīng)用的任何測試的結(jié)果和滅菌工藝的驗(yàn)證數(shù)據(jù)。
2.6 病毒安全信息
即使CEP表明在CEP評估期間已考慮到病毒污染的風(fēng)險(xiǎn)，但MAH申請人應(yīng)始終驗(yàn)證該物質(zhì)的病毒安全性方面是否已適用于藥品的預(yù)期用途，并在MAA/MAV檔案中提供相關(guān)數(shù)據(jù)。
總之，問答要求MAH/申請人提供CEP中未涵蓋的、所有影響制劑質(zhì)量、安全性和有效性的原料藥信息，關(guān)鍵信息即使在CEP中已有描述，依然需要強(qiáng)調(diào)。
三、原料藥關(guān)聯(lián)審評審批制度簡介及其局限性
根據(jù)《藥品注冊管理辦法》 (27號令)，藥品審評中心在審評藥品制劑注冊申請時(shí)，對藥品制劑選用的化學(xué)原料藥、輔料及直接接觸藥品的包裝材料和容器進(jìn)行關(guān)聯(lián)審評。仿制境內(nèi)已上市藥品所用的化學(xué)原料藥的，可以申請單獨(dú)審評審批。
中國原料藥登記分為2個(gè)狀態(tài)，“A”已批準(zhǔn)在上市制劑使用的狀態(tài)（下稱通過關(guān)聯(lián)審評狀態(tài)），和“I”尚未通過與制劑共同審評審批的狀態(tài)（下稱未通過關(guān)聯(lián)審評狀態(tài)）。
我們知道，制劑劑型不同、用藥途徑不同、生產(chǎn)工藝不同甚至所申請的適應(yīng)癥不同，對原料藥的質(zhì)量要求就可能不同。也就是說，制劑對原料藥的質(zhì)量要求是具有個(gè)性化的，很難讓同一原料藥“包打天下”。所以，原料藥即使處于通過關(guān)聯(lián)審評狀態(tài)，也很可能僅僅證明其適合某一具體制劑上市許可要求或變更申請要求，或已經(jīng)具備某種初步要求，并不能證明其一定適合其他制劑上市許可要求或變更申請要求。
如：原制劑申請的適應(yīng)癥為S9所定義的晚期癌癥，無須執(zhí)行M7，基因毒性雜質(zhì)按Q3A控制即可，現(xiàn)制劑將適應(yīng)癥擴(kuò)大到非晚期癌癥，基因毒性雜質(zhì)必須按M7要求控制；
原片劑采用濕法制粒壓片生產(chǎn)，晶型和粒度可能不屬于關(guān)鍵質(zhì)量屬性，現(xiàn)改為粉末直接壓片法，晶型和粒度屬于關(guān)鍵質(zhì)量屬性；
原注射劑生產(chǎn)過程中包含除熱源過程，原料藥可以不用控制細(xì)菌內(nèi)毒素（如絲裂霉素），現(xiàn)工藝中不包含除熱源過程，原料藥必須控制細(xì)菌內(nèi)毒素等。
原料藥關(guān)聯(lián)審評審批制度似乎沒有很好的關(guān)注這種個(gè)性化需求，所以在實(shí)際的GMP中，藥品持有人必須清楚這些個(gè)性化需求，以確保制劑的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。
來源：注冊圈
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