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生物類(lèi)似藥（biosimilar）主要指生物制品與原研藥物在質(zhì)量、有效性和安全性方面的表現(xiàn)是一致的。當(dāng)然，如果安全性比參照藥物更好，也是允許的。為了證明與原研藥的一致性，需要開(kāi)展CMC、非臨床和臨床的頭對(duì)頭對(duì)比研究。生物類(lèi)似藥評(píng)價(jià)遵循逐步遞進(jìn)（Stepwise）原則，從總體證據(jù)來(lái)判定相似程度，如下圖所示，研究順序從藥學(xué)對(duì)比、非臨床研究、臨床藥理研究和有效性/安全性研究。研究?jī)?nèi)容和程度取決于“上一步”對(duì)比研究的結(jié)果。

目前WHO、美國(guó)FDA、歐洲EMA、中國(guó)NMPA、俄羅斯、加拿大BGTD、巴西ANVISA、印度CDSCO、土耳其TMMDA、墨西哥COFEPRIS、南非SAHPRA等均發(fā)布了biosimilar指導(dǎo)原則。本文挑選主要法規(guī)國(guó)家biosimilar指南中對(duì)非臨床部分的要求進(jìn)行對(duì)比，并分享若干案例。

 

WHO、EMA、FDA及NMPA等均提到biosimilar產(chǎn)品非臨床評(píng)價(jià)的策略是“逐步遞進(jìn)原則”。非臨床評(píng)價(jià)的主要目的是解釋藥學(xué)比對(duì)中出現(xiàn)的差異。EMA、WHO、BGTD、CDSCO、TMMDA認(rèn)為體內(nèi)研究開(kāi)展與否要視體外研究結(jié)果而定。如果結(jié)構(gòu)、功能等藥學(xué)比對(duì)相似，F(xiàn)DA認(rèn)為僅需開(kāi)展有限的毒理學(xué)研究即可。ANVISA則堅(jiān)持在相關(guān)動(dòng)物種屬中開(kāi)展體內(nèi)非臨床研究包括藥效學(xué)研究、重復(fù)給藥毒理學(xué)研究（含毒代動(dòng)力學(xué)），并提交給監(jiān)管機(jī)構(gòu)。下面按照先體外、后體內(nèi)的順序做下詳細(xì)介紹。

 

體外研究

 

EMA

 

體外研究的有些結(jié)果可能來(lái)自質(zhì)量研究部分?？傮w上講，體外試驗(yàn)至少應(yīng)該包括：1）與靶點(diǎn)的結(jié)合；2）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞功能研究。關(guān)于“biological activity”and “immunochemical properties”，EMA將其歸在“quality issue”中進(jìn)行研究，但其實(shí)這部分也屬于非臨床體外研究的一部分，只不過(guò)在早期工藝研究和質(zhì)量研究階段，就需要對(duì)這兩類(lèi)屬性進(jìn)行表征，并證明與參照藥物的一致性。

 

如果是抗體類(lèi)生物制品，還需要開(kāi)展Fcγ受體結(jié)合試驗(yàn)（FcγRⅠ、FcγRⅡ、FcγRⅢ）、FcRn及補(bǔ)體C1q結(jié)合。此外，圍繞供試品的功能，也需要開(kāi)展相關(guān)研究，如配體或受體阻斷、激活。視抗體類(lèi)型，對(duì)于膜靶點(diǎn)，建議開(kāi)展Fc相關(guān)的功能（如ADCC、CDC）研究。組織交叉反應(yīng)試驗(yàn)通常無(wú)需開(kāi)展。

 

參比藥物是具有批間差異的，且檢測(cè)方法也有一定變異度，故建議采用多個(gè)批次進(jìn)行對(duì)比研究。

 

FDA

 

FDA也是把“functional activities”and“receptor binding and immunochemical properties”放在質(zhì)量部分進(jìn)行描述。FDA思路與EMA類(lèi)似，但特別強(qiáng)調(diào)如果供試品是多功能的，比如既有酶活又有受體介導(dǎo)的活性，應(yīng)該對(duì)每項(xiàng)功能均進(jìn)行對(duì)比研究。如果供試品是單功能，但有多個(gè)指標(biāo)可評(píng)估其功能，比如酶動(dòng)力學(xué)或與凝血因子的相互作用，則建議對(duì)每項(xiàng)指標(biāo)均進(jìn)行對(duì)比研究。FDA鼓勵(lì)開(kāi)發(fā)低變異度、高靈敏度的功能性實(shí)驗(yàn)方法，高變異度的實(shí)驗(yàn)方法價(jià)值很有限。

 

WHO、中國(guó)NMPA、南非SAHPRA、土耳其TMMDA的要求與EMA類(lèi)似。加拿大BGTD僅提及建議開(kāi)展非臨床體外研究，但未詳細(xì)描述推薦的具體試驗(yàn)。

 

巴西ANVISA、俄羅斯、NMPA、墨西哥COFEPRIS未明確體外研究的具體內(nèi)容。印度CDSCO建議開(kāi)展與參照藥物對(duì)比的體外細(xì)胞功能試驗(yàn)如細(xì)胞增殖、配體/受體阻斷。

 

體內(nèi)研究

 

EMA

 

體內(nèi)研究開(kāi)展與否取決于體外對(duì)比研究的結(jié)果。如果擬開(kāi)發(fā)產(chǎn)品在結(jié)構(gòu)、質(zhì)量、制劑（如新的輔料）等方面與參照藥物有區(qū)別，將作為體內(nèi)研究開(kāi)展與否的關(guān)鍵證據(jù)。如果沒(méi)有合適的體內(nèi)研究動(dòng)物模型，可以直接進(jìn)入臨床研究。如果理化特征、生物學(xué)特征以及非臨床體外研究均顯示與參照藥物沒(méi)有區(qū)別，則無(wú)需開(kāi)展動(dòng)物研究，可直接進(jìn)入臨床。

 

如果需要開(kāi)展體內(nèi)動(dòng)物研究，則盡可能在每項(xiàng)研究中獲得更多信息。

 

PK/PD：建議開(kāi)展人體劑量下的量效關(guān)系研究，并與參照藥物進(jìn)行對(duì)比。

 

重復(fù)給藥毒性研究：至少開(kāi)展單劑量、單性別、無(wú)恢復(fù)期的重復(fù)給藥毒理研究。如果只開(kāi)展1個(gè)劑量，EMA建議選擇劑量探索中的高劑量。EMA不建議在非相關(guān)動(dòng)物中開(kāi)展重復(fù)給藥毒理研究。此外，原則上，EMA也不建議采用非人靈長(zhǎng)類(lèi)開(kāi)展重復(fù)給藥毒理研究。

 

免疫原性：雖然動(dòng)物免疫原性不能用于預(yù)測(cè)人體情況，但可以用于對(duì)PK/TK的解釋?zhuān)ㄗh采集，根據(jù)PK/TK的需要再?zèng)Q定是否檢測(cè)。

 

安全藥理學(xué)、生殖毒性和致癌性研究不需要開(kāi)展。僅在出現(xiàn)新的輔料時(shí)，開(kāi)展局部耐受性，且可以伴隨在其它體內(nèi)研究中開(kāi)展。

 

WHO

 

PK和/或PD：建議開(kāi)展臨床擬用暴露量下的對(duì)比研究，包括定量的PK、PD。PD marker或有效性終點(diǎn)可以在疾病動(dòng)物模型中考察。

 

重復(fù)給藥毒性研究：不推薦在非人靈長(zhǎng)類(lèi)中開(kāi)展。如果能合理說(shuō)明，可以?xún)H開(kāi)展單劑量、單種屬、無(wú)恢復(fù)期、僅in-life觀(guān)察（無(wú)解剖及病理）的簡(jiǎn)化版毒理研究。應(yīng)選擇已知參照藥物的高劑量進(jìn)行對(duì)比。建議檢測(cè)TK。除非因?yàn)殡s質(zhì)問(wèn)題，想探索非特異性毒性，原則上不建議在非相關(guān)動(dòng)物種屬中開(kāi)展重復(fù)給藥毒性研究。

 

免疫原性研究：WHO建議采集ADA樣本，用于對(duì)TK/PK的可能解釋。

 

安全藥理學(xué)、生殖毒性、遺傳毒性和致癌性研究不需要開(kāi)展。視新輔料的臨床使用經(jīng)驗(yàn)決定是否開(kāi)展局部耐受性，且可以伴隨在重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中開(kāi)展。

 

FDA

 

如果結(jié)構(gòu)和功能學(xué)研究結(jié)果顯示供試品的安全性尚有不確定性，F(xiàn)DA認(rèn)為開(kāi)展毒理學(xué)研究是有必要的。體內(nèi)研究應(yīng)按照ICH S6要求開(kāi)展。毒理研究?jī)?nèi)容和程度取決于供試品和參照藥物的體外對(duì)比研究的相似程度。FDA建議企業(yè)就是否開(kāi)展動(dòng)物試驗(yàn)及擬開(kāi)展程度與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通，且溝通節(jié)點(diǎn)應(yīng)該盡早。

 

如果結(jié)構(gòu)和功能試驗(yàn)結(jié)果顯示與參照藥物是相似的，則僅需要開(kāi)展有限的動(dòng)物試驗(yàn)即可，不需要處死動(dòng)物，僅收集in-life指標(biāo)、PD、PK及免疫原性。

 

反之，如果前期研究數(shù)據(jù)不充分，或前期結(jié)果提示產(chǎn)品質(zhì)量有擔(dān)憂(yōu)，則需要開(kāi)展標(biāo)準(zhǔn)的毒理研究，包括病理學(xué)、PD、PK、免疫原性等，具體參照ICH S6。

 

如果沒(méi)有合適的相關(guān)種屬，F(xiàn)DA認(rèn)為在非相關(guān)種屬中開(kāi)展毒理研究是沒(méi)有意義的。但有些試驗(yàn)還是可以開(kāi)展的，比如與參照藥物比較的PK。另外，對(duì)于無(wú)法開(kāi)展動(dòng)物毒理研究的情況，F(xiàn)DA建議采用人的細(xì)胞或組織開(kāi)展體外對(duì)比研究。

 

如果結(jié)構(gòu)和功能試驗(yàn)、動(dòng)物毒理試驗(yàn)結(jié)果顯示與參照藥物相似，則不需要開(kāi)展安全藥理學(xué)、生殖毒性和致癌性試驗(yàn)。

 

FDA鼓勵(lì)至少在1個(gè)動(dòng)物種屬中伴隨PK、PD指標(biāo)考察，以增加供試品與參照藥物相似的總體證據(jù)。

 

關(guān)于免疫原性研究，F(xiàn)DA認(rèn)為雖然動(dòng)物ADA結(jié)果不能反映人體，但如果供試品與參照藥物生產(chǎn)過(guò)程存在差異，比如雜質(zhì)或輔料，則可能體現(xiàn)在ADA的不同。此外，供試品和參照藥物如果結(jié)構(gòu)或功能存在差異，也可能出現(xiàn)ADA的不同，而這些是其它分析方法所不能代替的。

 

FDA對(duì)動(dòng)物研究數(shù)據(jù)的要求示例如下。

 

中國(guó)NMPA

 

對(duì)于藥學(xué)比對(duì)無(wú)差異或很小差異的，可以簡(jiǎn)化體內(nèi)研究，僅開(kāi)展藥效、藥代和免疫原性對(duì)比研究。反之，則需要進(jìn)一步開(kāi)展體內(nèi)藥效和毒理比對(duì)研究。體內(nèi)藥效比對(duì)試驗(yàn)研究應(yīng)盡可能選擇參照藥采用的相關(guān)動(dòng)物種屬和模型。藥代動(dòng)力學(xué)應(yīng)在相關(guān)動(dòng)物種屬中開(kāi)展，單次和多次藥代均需要進(jìn)行，且單次給藥（多個(gè)劑量組）PK需要單獨(dú)開(kāi)展。多次給藥PK可以伴隨藥效學(xué)或毒理學(xué)試驗(yàn)開(kāi)展。免疫原性研究也是NMPA關(guān)注的重點(diǎn)指標(biāo)，可結(jié)合在多次給藥PK或毒性試驗(yàn)中開(kāi)展。重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)開(kāi)展與否視藥學(xué)、PD、PK、免疫原性等結(jié)果而定。如果開(kāi)展，通常進(jìn)行一項(xiàng)相關(guān)動(dòng)物種屬的至少4周的研究，伴隨TK、局部耐受性等。

 

加拿大BGTD

 

該機(jī)構(gòu)認(rèn)為如果前期研究已經(jīng)證明了與參照藥物的相似性，可以不開(kāi)展體內(nèi)研究。對(duì)于需要開(kāi)展體內(nèi)研究的情況，未披露更進(jìn)一步的細(xì)節(jié)要求。不過(guò)，對(duì)于安全藥理學(xué)研究、生殖毒性、遺傳毒性和致癌性研究不作要求，可以不開(kāi)展。

 

其他國(guó)家

 

巴西ANVISA強(qiáng)制要求開(kāi)展目標(biāo)適應(yīng)癥的PD研究和重復(fù)給藥毒性研究并伴隨毒代動(dòng)力學(xué)檢測(cè)。俄羅斯和墨西哥就沒(méi)有這類(lèi)要求。

 

南非SAHPRA要求開(kāi)展體內(nèi)動(dòng)物試驗(yàn)，包括至少1個(gè)重復(fù)給藥毒理研究和免疫原性研究。其它毒理試驗(yàn)通常不需要開(kāi)展。

 

印度CDSCO認(rèn)為前期研究如果證明與參照藥物相似，則不需要開(kāi)展體內(nèi)藥效學(xué)研究。反之，則需要開(kāi)展。如果開(kāi)展重復(fù)給藥毒理研究，建議至少采用臨床等效劑量，選擇相關(guān)動(dòng)物種屬，給藥周期不少于28天，14天的恢復(fù)期。CDSCO對(duì)重復(fù)給藥試驗(yàn)組別的要求如下圖所示。

CDSCO建議開(kāi)展免疫原性對(duì)比研究，可以伴隨重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)開(kāi)展。其它毒理研究如安全藥理學(xué)、生殖毒性、遺傳毒性、致癌性、局部耐受性要求同WHO。

 

土耳其TMMDA要求與EMA一致。

 

案例

 

生物類(lèi)似藥的非臨床研究案例注定沒(méi)有統(tǒng)一模板，因?yàn)榉桥R床研究的內(nèi)容多少和程度完全取決于自制品與參照藥物之間的藥學(xué)、生物學(xué)等體外對(duì)比研究結(jié)果。二者區(qū)別越小，對(duì)非臨床研究的需求也就越小，試驗(yàn)內(nèi)容也就越少。反之，則需要開(kāi)展的非臨床內(nèi)容會(huì)多上不少。目前已經(jīng)上市的生物類(lèi)似藥很多，選擇幾個(gè)代表性案例，略作分享。

 

Amjevita

 

Amjevita又名ABP501，是由Amgen開(kāi)發(fā)，仿制的前藥王阿達(dá)木單抗（商品名：Humira），是一款TNFα抗體，于2015年11月25日在美國(guó)FDA遞交BLA申請(qǐng)。

 

ABP501體外藥理開(kāi)展了與US-Humira詳細(xì)對(duì)比的生物學(xué)和免疫化學(xué)表征包括與可溶性TNFα結(jié)合試驗(yàn)，凋亡抑制試驗(yàn)，F(xiàn)cγRⅢa 158V、FcγRⅢa158F、FcγRⅠ或Ⅱa結(jié)合試驗(yàn)，ADCC、CDC、C1q結(jié)合、FcRn結(jié)合、與膜表面TNFα結(jié)合試驗(yàn)、抑制TNFα誘導(dǎo)的IL-8試驗(yàn)、抑制TNFα誘導(dǎo)的趨化作用等。所有這些功能性試驗(yàn)均達(dá)到了預(yù)設(shè)的相似性標(biāo)準(zhǔn)。設(shè)計(jì)的供試品和原研品批次，少則3批，多則20多批。關(guān)鍵性的試驗(yàn)，比如靶點(diǎn)結(jié)合、靶點(diǎn)功能抑制、Fc功能等采用的批次≥10批。當(dāng)然，這是遞交BLA的數(shù)據(jù)，IND階段一般還沒(méi)有生產(chǎn)那么多批次。

 

ABP501非臨床僅開(kāi)展了兩項(xiàng)研究，一項(xiàng)是ABP501與US上市的Humira食蟹猴TK對(duì)比研究，一項(xiàng)是食蟹猴毒理對(duì)比研究（伴隨TK）。有些人可能比較好奇，第2個(gè)試驗(yàn)不是可以覆蓋第1個(gè)嗎？真實(shí)情況是，本來(lái)確實(shí)計(jì)劃僅開(kāi)展一項(xiàng)動(dòng)物試驗(yàn)，結(jié)果第1個(gè)試驗(yàn)劑量設(shè)計(jì)失誤，劑量太低，選用的原研品Humira重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)的低劑量（無(wú)論EMA還是WHO均建議選擇高劑量），給了2次藥就停了，收集了in-life指標(biāo)，主要用于TK對(duì)比。之后，重新開(kāi)了第2個(gè)毒理試驗(yàn)。第2個(gè)試驗(yàn)的設(shè)計(jì)如下，評(píng)價(jià)指標(biāo)包括死亡率、臨床觀(guān)察、體重、攝食量、眼科、ECG、臨床病理、大體解剖及組織病理學(xué)、TK和ADA檢測(cè)。從下表不難看出，該試驗(yàn)是一項(xiàng)簡(jiǎn)化版的毒理研究，屬于單劑量、單種屬、雙性別（第1個(gè)試驗(yàn)是單性別）、無(wú)恢復(fù)期的設(shè)計(jì)。當(dāng)然，WHO和FDA對(duì)于簡(jiǎn)化版毒理方案，還可以允許動(dòng)物不處死，僅進(jìn)行in-life指標(biāo)收集。不過(guò)，ABP501是做了完整的組織病理學(xué)檢查的。

ABP501未開(kāi)展體內(nèi)藥效學(xué)、單獨(dú)的藥代動(dòng)力學(xué)、遺傳毒性、生殖毒性和致癌性相關(guān)的研究。

 

Mvasi

 

Mvasi是由Amgen開(kāi)發(fā)的VEGF抗體Bevacizumab的biosimilar。VEGF主要結(jié)合血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的VEGFR1和VEGFR2，誘導(dǎo)細(xì)胞增殖和血管生成。

 

質(zhì)量部分與體外藥理有關(guān)的研究包括：1）VEGF增殖抑制試驗(yàn)；2）VEGF165/121結(jié)合研究（ELISA、SPR）；3）VEGFR2激酶磷酸化抑制研究；4）VEGFA、C、D結(jié)合特異性研究；5）FcγRⅢa 158V、FcγRⅢa158F、FcγRⅠ、FcγRⅡa、FcγRⅡb結(jié)合試驗(yàn)， C1q結(jié)合、FcRn結(jié)合、ADCC、CDC。FcγRⅢa 158V結(jié)合結(jié)果未符合預(yù)設(shè)相似性標(biāo)準(zhǔn)，但考慮到本品無(wú)ADCC活性，所以這一差異不具備臨床意義。其它體外研究結(jié)果均符合預(yù)設(shè)的相似性標(biāo)準(zhǔn)。

 

為進(jìn)一步證明與Bevacizumab的相似性，Mvasi非臨床研究開(kāi)展內(nèi)容如下：

 

藥效學(xué)研究：1）A431異源移植瘤模型中的體內(nèi)藥效對(duì)比（各1個(gè)劑量）；2）Colo205異源移植瘤模型中的體內(nèi)藥效對(duì)比（各1個(gè)劑量）；3）抑制VEGF誘導(dǎo)的雌性無(wú)胸腺小鼠血管滲漏試驗(yàn)（各4個(gè)劑量）。

 

藥代動(dòng)力學(xué)研究：雄性SD大鼠單次、單劑量、IV給藥PK對(duì)比研究（1mg/kg、12只/組）。

 

毒理學(xué)研究：1個(gè)月食蟹猴毒理對(duì)比研究。供試品和參照品各1個(gè)劑量（50mg/kg），6只/組，雌雄各半，每周給藥2次，給藥4周。本研究也屬于簡(jiǎn)化版研究，單劑量、單種屬、雙性別、無(wú)恢復(fù)期的設(shè)計(jì)，與ABP501設(shè)計(jì)類(lèi)似，畢竟同一家的產(chǎn)品。

 

Trazimera

 

Trazimera是HER2抗體trastuzumab的biosimilar，由輝瑞公司開(kāi)發(fā)，2018年7月在歐盟獲得批準(zhǔn)上市，2019年3月獲FDA批準(zhǔn)上市。

 

Trazimera開(kāi)展了與EU和US兩個(gè)產(chǎn)地trastuzumab的體外功能和結(jié)合試驗(yàn)。在HER2靶點(diǎn)結(jié)合、HER2下游信號(hào)通路阻斷方面，三者表現(xiàn)相似。ADCC（NK作為效應(yīng)細(xì)胞）、ADCC（PBMC作為效應(yīng)細(xì)胞），F(xiàn)cγRⅢa 158V、FcγRⅢa158F、FcγRⅡa 131H、FcγRⅡa 131R、FcγRI、FcγRIIb、FcγRIIIb、FcRn、C1q結(jié)合也是相似的。

 

Trazimera開(kāi)展的非臨床研究很少。體內(nèi)藥效學(xué)研究、單次給藥毒性試驗(yàn)、遺傳毒性研究、生殖毒性研究和致癌性試驗(yàn)均未開(kāi)展。

 

開(kāi)展了Trazimera、trastuzumab-US、trastuzumab-EU，各3個(gè)劑量，小鼠單次給藥TK研究，伴隨抗藥抗體檢測(cè)。這個(gè)試驗(yàn)也不是輝瑞主要開(kāi)展的，是IND時(shí)監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求其補(bǔ)充的試驗(yàn)。雖然trastuzumab不識(shí)別小鼠neu受體（HER2同源受體），小鼠不是相關(guān)種屬，但可以比較三個(gè)藥物的清除和分布。

 

Trazimera還開(kāi)展了小鼠2周重復(fù)給藥毒理研究。這個(gè)試驗(yàn)的目的主要是考察雜質(zhì)可能引起的毒性。未設(shè)置原研品對(duì)照。當(dāng)然，小鼠不是相關(guān)種屬，在這個(gè)體系中與原研品對(duì)比毒性也沒(méi)有意義。

 

所以，實(shí)際上Trazimera只開(kāi)展了一項(xiàng)嚙齒類(lèi)動(dòng)物的單次給藥PK對(duì)比研究。

 

CD20單抗

 

這個(gè)案例以CDE發(fā)表的《從抗CD20單抗探討我國(guó)生物類(lèi)似藥非臨床研究與評(píng)價(jià)的思路》一文為主要參考，看下我國(guó)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)生物類(lèi)似藥的審評(píng)尺度和大致思路。

 

抗CD20 單克隆抗體是一類(lèi)治療B 細(xì)胞淋巴瘤的靶向藥物，原研藥為1997 年羅氏制藥有限公司上市的利妥昔單抗（rituximab，商品名為美羅華）。利妥昔單抗與B 細(xì)胞上的CD20 抗原結(jié)合后，通過(guò)ADCC或CDC介導(dǎo)B 細(xì)胞溶解的免疫反應(yīng)。國(guó)內(nèi)申報(bào)利妥昔單抗生物類(lèi)似藥的案例很多，CDE舉例如下：

 

案例A

 

申請(qǐng)非霍奇金淋巴瘤適應(yīng)癥。體外藥效開(kāi)展了與細(xì)胞表面CD20親和力試驗(yàn)、ADCC、CDC、組織交叉反應(yīng)對(duì)比研究。體內(nèi)藥效開(kāi)展了猴單次和多次PK/PD研究，以B細(xì)胞清除作為PD指標(biāo)，并與參照藥物進(jìn)行對(duì)比。體內(nèi)、體外結(jié)果均顯示與參照藥物相似。

 

伴隨體內(nèi)藥效開(kāi)展了單次、多次PK研究，并與單劑量利妥昔進(jìn)行對(duì)比。另外，伴隨重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)開(kāi)展了多次給藥的TK對(duì)比研究。證明了與參照藥物的藥代動(dòng)力學(xué)相似性。

 

伴隨重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)開(kāi)展了比較詳細(xì)的免疫原性和免疫毒性研究，包括IgG抗體水平、淋巴細(xì)胞數(shù)目等藥效相關(guān)指標(biāo)，以及抗體產(chǎn)生時(shí)間、抗體滴度、中和抗體等指標(biāo)。結(jié)果顯示與利妥昔單抗表現(xiàn)一致。

 

CDE認(rèn)為案例A總體證據(jù)證明了與利妥昔單抗的相似性。

 

案例B

 

體內(nèi)、體外藥效開(kāi)展的試驗(yàn)內(nèi)容與案例A類(lèi)似。但是，該企業(yè)除了腫瘤適應(yīng)癥，同時(shí)申請(qǐng)了類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）適應(yīng)癥。而且，未提供RA中的體內(nèi)藥效對(duì)比數(shù)據(jù)。另外，該企業(yè)開(kāi)展的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)未與參照藥物比對(duì)。所以，被CDE建議補(bǔ)充RA藥效學(xué)、與參照藥物對(duì)比的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)和伴隨的TK、ADA研究。

 

案例C

 

僅進(jìn)行了單次給藥PK研究。

 

進(jìn)行了給藥12周，恢復(fù)期8周的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)?；謴?fù)期結(jié)束時(shí)，淋巴組織B細(xì)胞不能完全恢復(fù)至給藥前基線(xiàn)值。恢復(fù)期設(shè)置過(guò)短。

 

未進(jìn)行與利妥昔的免疫原性比對(duì)。無(wú)法判斷二者免疫原性的差異。

 

CDE：未進(jìn)行比對(duì)的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)和免疫原性試驗(yàn)，相似性依據(jù)不足，建議進(jìn)一步提供與RBP 比對(duì)的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)、免疫原性以及多次給藥的藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)。

 

案例D

 

進(jìn)行了單次和多次給藥PK研究，但未設(shè)置利妥昔對(duì)照。故，被CDE要求補(bǔ)充藥動(dòng)學(xué)單次、多次給藥對(duì)比研究。

 

開(kāi)展的猴重復(fù)給藥毒理研究，但高劑量?jī)H為1倍的臨床擬用劑量。且動(dòng)物體內(nèi)檢出ADA，進(jìn)一步影響藥物暴露。建議提高劑量或調(diào)整給藥方式重新開(kāi)展重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)。

 

CDE：本品質(zhì)量研究未提供足夠的一致性證據(jù)。如果按照生物類(lèi)似藥思路開(kāi)發(fā)，應(yīng)進(jìn)行比對(duì)的非臨床研究，以進(jìn)一步評(píng)價(jià)與參照藥的一致性，內(nèi)容包括必要的比對(duì)的藥效、藥代和一種相關(guān)動(dòng)物種屬的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)。

 

CDE這篇文章比較早，發(fā)表于2015年，企業(yè)開(kāi)展試驗(yàn)的時(shí)間更早，那個(gè)節(jié)點(diǎn)，國(guó)內(nèi)生物類(lèi)似藥剛剛扎堆興起（以CD20、HER2、EGFR、TNFα、VEGF靶點(diǎn)為主），尚無(wú)成熟的國(guó)內(nèi)外經(jīng)驗(yàn)可以參考，非臨床研究策略比較多樣，很多企業(yè)還不太懂得如何開(kāi)展生物類(lèi)似藥的非臨床研究。隨著各個(gè)國(guó)家監(jiān)管機(jī)構(gòu)指南的出臺(tái)以及獲批上市的生物類(lèi)藥物案例的增多，整個(gè)生物類(lèi)似藥的評(píng)價(jià)思路已經(jīng)非常成熟，CDE的審評(píng)理念應(yīng)該也在變化。所以需要注意以上案例的時(shí)效性。

 

最后

 

已經(jīng)上市的生物類(lèi)似藥案例很多，篇幅所限不再一一舉例。從法規(guī)角度看，體外研究部分，各國(guó)的要求其實(shí)差不多，結(jié)合擬開(kāi)發(fā)產(chǎn)品的MOA、靶點(diǎn)結(jié)合、信號(hào)通路、功能等開(kāi)展一系列敏感、特異的多批次自制品和原研品的對(duì)比研究。區(qū)別出現(xiàn)在體內(nèi)研究部分。對(duì)于前期藥學(xué)和體外研究結(jié)果依然存在擔(dān)憂(yōu)或不確定性的情況倒還好，開(kāi)展比較全面的藥效、PK和毒理對(duì)比。對(duì)于前期研究證明比較相似的情況，EMA、FDA允許開(kāi)展簡(jiǎn)化的毒理設(shè)計(jì)，比如單種屬、單劑量對(duì)比、無(wú)恢復(fù)期等。Amgen的Amjevita和Mvasi就屬于這類(lèi)設(shè)計(jì)。輝瑞的Trazimera僅開(kāi)展了單次給藥、三劑量的小鼠PK對(duì)比研究，未開(kāi)展毒理對(duì)比。如果在國(guó)內(nèi)或者印度等國(guó)家申報(bào)，采用簡(jiǎn)化方案設(shè)計(jì)時(shí)，建議先與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通確認(rèn)。