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近期，陸續(xù)在不同藥檢機(jī)構(gòu)配合完成2個原料藥項(xiàng)目的注冊檢驗(yàn)工作，對《藥品注冊管理辦法》、《藥品標(biāo)準(zhǔn)管理辦法》、《藥品注冊檢驗(yàn)工作程序和技術(shù)要求規(guī)范（試行）》等法規(guī)中的注冊檢驗(yàn)相關(guān)規(guī)定有了更深的理解，結(jié)合前期項(xiàng)目的注冊檢驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)，寫出自己的一些心得和思考，和大家一起探討。

《藥品注冊檢驗(yàn)工作程序和技術(shù)要求規(guī)范（試行）》中規(guī)定，藥品注冊檢驗(yàn)包括樣品檢驗(yàn)和標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核。樣品檢驗(yàn)是指按照申報或者核定的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對樣品進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)。標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核是指對申報藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中設(shè)定項(xiàng)目的科學(xué)性、檢驗(yàn)方法的可行性、質(zhì)控指標(biāo)的合理性等進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)室評估[1]?！端幤窐?biāo)準(zhǔn)管理辦法》第二十九條規(guī)定，與國家藥品標(biāo)準(zhǔn)收載的同品種藥品使用的檢驗(yàn)項(xiàng)目和檢驗(yàn)方法一致的藥品上市申請以及不改變藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)的補(bǔ)充申請，可以不進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核。其他情形應(yīng)當(dāng)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核[2]。

因此，對于申請人自建的方法或者使用國外藥典的方法，往往需要進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核；而使用中國藥典收載的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)作為復(fù)核標(biāo)準(zhǔn)，往往不需要進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核，但是不同藥檢機(jī)構(gòu)或者對于不同的項(xiàng)目，即使使用的是中國藥典的方法，有時也需要進(jìn)行部分的復(fù)核工作，比如一些較老的品種或者較為復(fù)雜的方法。

藥品審評中心在藥品注冊申請受理后四十日內(nèi)啟動藥品注冊檢驗(yàn)。在藥品注冊檢驗(yàn)申請前，申請人應(yīng)當(dāng)詳細(xì)了解注冊檢驗(yàn)品種所需資料、樣品和標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)等具體要求，必要時與相應(yīng)藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通。

申請人應(yīng)及時與藥檢機(jī)構(gòu)溝通，一般可以與負(fù)責(zé)該項(xiàng)目的老師直接溝通，探討復(fù)核的內(nèi)容和技術(shù)問題。準(zhǔn)備好所需的耗材、樣品和標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)等。在準(zhǔn)備時應(yīng)注意，樣品和標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)應(yīng)至少3倍量，有效期應(yīng)當(dāng)不少于180個工作日（同時進(jìn)行樣品檢驗(yàn)和標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核的品種）。

雜質(zhì)的定量分析方法，需要復(fù)核的內(nèi)容包括但不限于專屬性與系統(tǒng)適用性、定量限、準(zhǔn)確度、精密度，如雜質(zhì)帶有校正因子，應(yīng)該確認(rèn)其校正因子的準(zhǔn)確性，因此還需要增加線性的復(fù)核。如果檢測報告中出現(xiàn)雜質(zhì)未檢出的結(jié)果，需增加檢測限的復(fù)核。如果規(guī)定了主峰保留時間或者采用相對保留時間（RRT）進(jìn)行雜質(zhì)定位,可能會增加對保留時間或者相對保留時間的復(fù)核。在復(fù)核過程中可能會出現(xiàn)下面的情況或問題：

（1）系統(tǒng)適用性溶液中主峰保留時間與標(biāo)準(zhǔn)中不一致或者雜質(zhì)相對保留時間（RRT）與標(biāo)準(zhǔn)中不一致。例如標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定主峰保留時間為23min，但是在復(fù)核過程中主峰保留時間為20min，申請人需要對此進(jìn)行說明，結(jié)合方法開發(fā)或驗(yàn)證的數(shù)據(jù)，證明主峰保留時間范圍的合理性。

（2）系統(tǒng)適用性溶液分離度/峰谷比等不符合要求。需根據(jù)方法驗(yàn)證耐用性參數(shù)或根據(jù)中國藥典中規(guī)定的允許調(diào)整的色譜參數(shù)及范圍進(jìn)行調(diào)整以滿足系統(tǒng)適用性要求。

（3）雜質(zhì)準(zhǔn)備不充分導(dǎo)致專屬性試驗(yàn)數(shù)據(jù)不滿足要求。專屬性實(shí)驗(yàn)應(yīng)該使用各特定雜質(zhì)進(jìn)行定位，而不僅僅是含有校正因子的雜質(zhì)或者其中的某幾個特定雜質(zhì)。應(yīng)當(dāng)在標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核前將所有特定雜質(zhì)準(zhǔn)備充足。

（4）校正因子與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中不一致。校正因子在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定值的0.9-1.1倍范圍內(nèi)，被認(rèn)為是可以接受的，但是如果超出這個范圍，應(yīng)該進(jìn)行調(diào)查，由藥檢機(jī)構(gòu)或者申請人出具調(diào)查報告。校正因子超出范圍的原因可能有：1、稱量誤差，如使用不符合精度的天平進(jìn)行稱量。2、對照品降解導(dǎo)致含量變化。超過有效期的雜質(zhì)不能繼續(xù)使用，但是有些雜質(zhì)沒有超過有效期，依然發(fā)生了降解，比如某些大環(huán)內(nèi)酯類抗生素中的雜質(zhì)，可能開口后半年內(nèi)含量就會急劇下降。因此，應(yīng)該準(zhǔn)備好復(fù)核用對照品，盡量提供未開口的新制對照品。如果雜質(zhì)之前未使用過，建議提前驗(yàn)證雜質(zhì)的校正因子。如果在復(fù)核過程中，出現(xiàn)了因雜質(zhì)降解導(dǎo)致的校正因子不符合要求的情況，也可以對該對照品使用核磁、TGA等方法重新進(jìn)行定量獲得準(zhǔn)確含量值，重新賦值后進(jìn)行校正因子的計(jì)算。3、色譜條件變化導(dǎo)致。例如檢測苯胺時，如果流動相偏酸性，苯胺成鹽后，氮原子上未成鍵電子對消失，p-Π共軛作用減弱，最大吸收波長藍(lán)移，校正因子與驗(yàn)證時發(fā)生變化。因此，在方法開發(fā)時，建議進(jìn)行校正因子的耐用性考察。

（5）定量限或檢測限不符合要求。例如標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定靈敏度溶液（0.05%的供試品濃度）中主峰峰高的信噪比應(yīng)≥10。在實(shí)際復(fù)核過程中，信噪比低于10。這種情況可能是流動相中試劑或緩沖鹽的質(zhì)量發(fā)生變化，色譜柱柱效降低，儀器變化等原因造成。因此在方法發(fā)開發(fā)時應(yīng)充分考慮不同儀器、不同實(shí)驗(yàn)室的差異，以確保標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核時符合要求。

藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)會對設(shè)定項(xiàng)目的科學(xué)性、檢驗(yàn)方法的可行性、質(zhì)控指標(biāo)的合理性等進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室評估，并提出復(fù)核意見[2]。

一、設(shè)定項(xiàng)目的科學(xué)性。

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中設(shè)定的項(xiàng)目要具有科學(xué)性，結(jié)合各國藥典及產(chǎn)品質(zhì)量情況具體制訂各檢查項(xiàng)。在進(jìn)行某項(xiàng)目的復(fù)核時，提交材料后，藥檢院與申請人溝通，中國藥典標(biāo)準(zhǔn)中含有“溶液的澄清度與顏色”檢查項(xiàng)，而我司提交的標(biāo)準(zhǔn)中未含有該檢查項(xiàng)，經(jīng)過確認(rèn)，為申請人未提交資料時遺漏該檢查項(xiàng)，因此申請人提供了“關(guān)于**項(xiàng)目注冊標(biāo)準(zhǔn)的修正說明”，將遺漏的“溶液的澄清度與顏色”檢查項(xiàng)進(jìn)行補(bǔ)充，重新進(jìn)行了該項(xiàng)的復(fù)核檢驗(yàn)。

二、檢驗(yàn)方法的可行性。

檢驗(yàn)方法的可行性指方法的可重現(xiàn)性。比如實(shí)驗(yàn)步驟應(yīng)明確，如果提取應(yīng)明確提取次數(shù)，如振搖應(yīng)明確振搖頻率，如萃取應(yīng)明確分離時間等。進(jìn)行某項(xiàng)目的補(bǔ)充研究時，使用高分辨LC-MS對某遺傳毒性雜質(zhì)進(jìn)行補(bǔ)充研究，但是在復(fù)核標(biāo)準(zhǔn)時，藥檢院提出“方法無具體的描述”，因此需要對“噴霧電壓、傳輸管溫度”等參數(shù)進(jìn)行詳細(xì)的描述。

三、質(zhì)控指標(biāo)的合理性。

質(zhì)控指標(biāo)要滿足質(zhì)控要求。例如，申請人標(biāo)準(zhǔn)中的系統(tǒng)適用性要求是“靈敏度溶液色譜圖中主成分峰高的信噪比應(yīng)≥10”，復(fù)核過程中已經(jīng)證明其中某雜質(zhì)A的校正因子為3，主成分定量限濃度（供試品濃度的0.05%）峰高的信噪比為15，該種情況下雖然滿足申請人制訂的靈敏度要求，但是不足以保證雜質(zhì)A檢測的靈敏度，標(biāo)準(zhǔn)制定不合理，無法保證質(zhì)控的可行性。

除了上述意見外，還有一個最常見的復(fù)核意見：請參照《中國藥典》2020年版對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的格式及文字進(jìn)行規(guī)范。其實(shí)，我們在審核驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報告及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的過程中，常常發(fā)現(xiàn)很多的描述規(guī)范性問題。最為常見的有：液相方法使用“流速”，氣相檢測方法使用“柱流速”，不可混肴；氣相色譜柱低極性填料為“100%二甲基聚硅氧烷”，而非“100%聚二甲基硅氧烷”；液相色譜柱的描述為“**色譜柱或效能相當(dāng)?shù)纳V柱”，氣相色譜柱的描述為“**色譜柱或極性相近”；標(biāo)準(zhǔn)中對于進(jìn)樣體積的描述為“進(jìn)樣體積10µl”，而非“進(jìn)樣體積為10µl”或者“進(jìn)樣量10µl”等等。

藥品注冊檢驗(yàn)有助于加強(qiáng)藥品監(jiān)管，支持藥品審評審批。因此作為申請人要提前做好準(zhǔn)備，與藥檢院保持良好溝通，努力推進(jìn)項(xiàng)目的注冊檢驗(yàn)工作，避免因?yàn)樽詸z驗(yàn)影響到整個項(xiàng)目的審評審批進(jìn)度。

參考文獻(xiàn)

[1]《藥品注冊檢驗(yàn)工作程序和技術(shù)要求規(guī)范（（修訂草案征求意見稿））》. 中國食品藥品檢定研究院，2024年2月27日.

[2]《藥品標(biāo)準(zhǔn)管理辦法》.國家藥品監(jiān)督管理局，2023年7月4日.