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 1. 預(yù)期不可吸收的材料需要進(jìn)行降解研究嗎？

對所有醫(yī)療器械都進(jìn)行降解研究既無必要也不現(xiàn)實，依據(jù)ISO 10993-9，若材料本身無降解預(yù)期，可以通過充分的理論研究或臨床經(jīng)驗文件判斷無需進(jìn)行降解試驗的結(jié)論。

 2. 體外降解通常需要選擇幾個時間點？

在體外降解研究的設(shè)計中，優(yōu)先考慮采用涉及具體材料或產(chǎn)品的降解標(biāo)準(zhǔn)，若沒有使用的具體標(biāo)準(zhǔn)，對于聚合物，較多情況下通常建議選擇至少4個實驗時間點。或者，也可根據(jù)器械擬預(yù)期用途和使用方式進(jìn)行時間點的選擇。

3. 加速降解的條件設(shè)定有什么原則嗎？加速降解是必須做的嗎？

較多的實際實踐中，溫度都是加速降解的首要考慮條件，一般可以通過阿倫尼烏斯公式結(jié)合產(chǎn)品預(yù)期使用條件，提高溫度的以縮短時間周期。對于很多聚合物而言，使用60℃以上的溫度可能引起部分監(jiān)管機(jī)構(gòu)的關(guān)注。

加速降解是體外降解研究的可選項，一般不會認(rèn)為是必須項。

4. 體外降解研究中需要考慮可瀝濾物的影響嗎？

通常降解產(chǎn)物的生成也可能伴隨可瀝濾物的釋放。若在遵循ISO 10993-18進(jìn)行的化學(xué)表征研究中對可瀝濾物進(jìn)行了充分的識別，可以有助于區(qū)分降解產(chǎn)物與可瀝濾物，有利于研究其潛在影響。需要說明的是，在實際實踐過程中，盡管降解產(chǎn)物和可瀝濾物之間可能存在較大差異，但是從器械安全性評估角度看，可以將降解產(chǎn)物研究和可瀝濾物研究結(jié)合起來。在生物學(xué)評價過程中，可能不需要區(qū)分降解產(chǎn)物與可瀝濾物組分。

5. 我們進(jìn)行了體內(nèi)降解，是否還需要進(jìn)行體外降解研究？

建議結(jié)合具體產(chǎn)品更詳細(xì)的背景資料進(jìn)行評估。通用的原則是體外降解可用于產(chǎn)品性能評估，或指導(dǎo)體內(nèi)降解進(jìn)行安全性研究。排除產(chǎn)品性能指標(biāo)設(shè)定，基于已有體內(nèi)降解數(shù)據(jù)的情況下，可以考慮豁免體外降解研究。

但是結(jié)合部分監(jiān)管機(jī)構(gòu)的觀點，若產(chǎn)品是新材料、新用途或無充分的文獻(xiàn)資料及臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)，體外降解作為臨床前的研究的資料也會需要提供。

6. WET器械除了Ⅱb植入類產(chǎn)品，還可以有哪些？例如：成熟的冠脈導(dǎo)管、導(dǎo)絲等Ⅲ類產(chǎn)品，國內(nèi)是豁免臨床評價的產(chǎn)品，歐盟是否可以論述為WET器械，豁免臨床試驗？

歐盟MDR法規(guī)里面的WET清單是針對Ⅱb產(chǎn)品，是可以豁免臨床試驗的，不是清單里的則不能豁免，清單需要立法才能修訂清單。成熟的冠脈導(dǎo)管、導(dǎo)絲等歐盟Ⅲ類產(chǎn)品不在清單里，是不能豁免臨床試驗的，除非和其它公司來簽協(xié)議才可以進(jìn)行等同，這也是歐盟法規(guī)給企業(yè)的一個比較大的挑戰(zhàn)。另外，成熟的技術(shù)，按照MDCG 2020-6還可以理解成Standard of care 產(chǎn)品，這個和法規(guī)所列的清單不同，大家可以參照指南。

7. Ⅱb和三類都需要進(jìn)行PMCF研究嗎？

按照MDR附錄III，所有產(chǎn)品都要考慮PMCF，除非有充分的理由，并且按照附錄14，PMCF包括通用（General）的方法和程序，以及專用（Specific）的方法和成俗。Ⅱb和III類應(yīng)該需要PMCF的計劃，并且盡可能需要PMCF的研究或者survey的專用的方法。

8. 對于創(chuàng)新產(chǎn)品，歐盟是否有類似國內(nèi)創(chuàng)新申請或美國BDD的路徑？

很遺憾，歐盟沒有像中國或美國一樣的創(chuàng)新通道。有些NB提供加速服務(wù)，但不只是針對創(chuàng)新產(chǎn)品。針對創(chuàng)新器械，制造商需要在技術(shù)文件說明自己產(chǎn)品的設(shè)計創(chuàng)新和臨床Procedure的創(chuàng)新。

9. 可降解植入類產(chǎn)品MDR注冊對動物實驗有什么硬性要求嗎？一定要交嗎？資質(zhì)上要GLP？

MDR沒有明確的要求一定要動物實驗，歐盟也沒有基于產(chǎn)品的注冊指南，沒有明確的要求動物試驗，主要是按照協(xié)調(diào)性標(biāo)準(zhǔn)ISO10993進(jìn)行生物學(xué)的評價和測試。歐盟法規(guī)進(jìn)行臨床評價是去證實滿足對應(yīng)的GSPR的要求，按照新的定義動物試驗不屬于臨床數(shù)據(jù)，但MDCG 2020-6臨床數(shù)據(jù)的等級提到動物試驗，可以使用動物試驗去證實滿足對應(yīng)的GSPR。故此基于風(fēng)險，創(chuàng)新產(chǎn)品可能更要考慮到完整的臨床前研究，對于成熟的產(chǎn)品，理由充分，可能可以豁免一些。        MDR法規(guī)提到測試要滿足Directive 2004/10/EC GLP的要求，個人理解有些機(jī)構(gòu)可能需要自己進(jìn)行測試，但主要是針對有源的器械，有些NB可以認(rèn)可其它測試機(jī)構(gòu)的報告，但需要有適當(dāng)?shù)馁Y質(zhì)，比如ISO 17025的認(rèn)可。具體的可以咨詢您的公告機(jī)構(gòu)。 

10. 針對宣傳的適應(yīng)癥，可吸收植入三類產(chǎn)品是否都需要臨床試驗數(shù)據(jù)，有一些中國上市后的經(jīng)驗是否可以，對樣本量是否也需要符合統(tǒng)計學(xué)？

按照MDR法規(guī)以及MDCG 2020-6指南，三類植入的產(chǎn)品需要臨床試驗，或者需要前四等級的臨床數(shù)據(jù)。故此中國上市后的經(jīng)驗可能可以歸屬成前四等級的臨床數(shù)據(jù)。只有基于統(tǒng)計學(xué)設(shè)計的方案來收集的臨床數(shù)據(jù)，才更加充分和有質(zhì)量，才可能屬于前四等級的臨床數(shù)據(jù)。

 11. Ⅱa類產(chǎn)品，短暫黏膜接觸合金材料產(chǎn)品，在歐洲建立等同時，審批時怎么解釋leachable和degradation Products？

按照歐盟法規(guī)，Ⅱa植入的產(chǎn)品應(yīng)該不能等同。如果不是植入的，等同需要按照MDR進(jìn)行等同，接觸材料需要一樣（Same），MDCG 2020-5可以參照，里面提到因工藝的不同會導(dǎo)致降解可濾瀝物一些變化的差異有可能會接受。對于等同研究中的可瀝濾物部分，可遵循 ISO 10993-18附件C.4化學(xué)等同性示例結(jié)合具體數(shù)據(jù)進(jìn)行判定。對于降解產(chǎn)物的定性定量，短暫黏膜接觸合金材料產(chǎn)品推薦優(yōu)先參考ISO 10993-9附錄A進(jìn)行降解研究必要性的考慮。