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近兩年，他達(dá)拉非、西地那非等口溶膜產(chǎn)品先后被CDE拒絕批準(zhǔn)，以提高順應(yīng)性為目標(biāo)且以BE/BA豁免確證性臨床為策略的研究，其必要性、合理性、甚至科學(xué)性，都正在受到越來越多的質(zhì)疑。改良型新藥的行業(yè)水平正在迅猛發(fā)展，今年《化學(xué)藥改良型新藥臨床藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》的頒布，對其臨床研究的系統(tǒng)型、科學(xué)性要求進(jìn)行了進(jìn)一步的明確。2.2類是對給藥途徑、劑型、處方和工藝等方面的改良，為改良型新藥中報(bào)批最多的類別，本文剖析了當(dāng)前已上市2.2類改良型新藥的臨床優(yōu)勢、臨床研究內(nèi)容，以國內(nèi)外批準(zhǔn)的典型改劑案例闡述了該類改良的臨床研究策略。

一、國內(nèi)改良型創(chuàng)新現(xiàn)狀

在2016到2020年間改良型新藥的IND和NDA批準(zhǔn)數(shù)量均在迅速增長[1]，從CDE受理品種公示可見，其年IND申報(bào)量從2017年的75件到2021年已超過300件，之后趨于穩(wěn)定。從注冊分類上看，2016年至今，國內(nèi)改良型新藥的報(bào)批主要集中于2.2類和2.4類[1] [2]，如圖1所示[1]。

圖1:2016~2021年化學(xué)藥改良型新藥申報(bào)情況

如上圖所示，2.4類和2.2類的申報(bào)最多，其中2.4類主要為1類新藥增加適應(yīng)癥，本文中不作討論，2.2類主要是對已知化合物的給藥途徑、劑型、處方等進(jìn)行的改良，以改善安全性、有效性或依從性為目標(biāo)，2021~2023年已獲批的2.2類改良型新藥如下表所示。

表1 2021~2023年國內(nèi)已獲批的2.2類改良型新藥

上表中，鹽酸美金剛口溶膜、恩替卡韋顆粒等產(chǎn)品以提高可吞咽性為改良目標(biāo)，通過與被改良產(chǎn)品BE等效而豁免確證性臨床上市；紫杉醇膠束、鹽酸米托蒽醌脂質(zhì)體、戈舍瑞林微球等改變了藥物的組織分布，通過臨床藥理學(xué)研究確認(rèn)給藥劑量和方案后，完成了安全性/有效性研究；注射用利培酮微球（II）、蘭索拉唑碳酸氫鈉膠囊等以縮短藥物起效時(shí)間為改良目標(biāo)，仍然通過PK研究豁免了確證性臨床，但其巧妙的臨床策略仍然證明了產(chǎn)品的臨床優(yōu)勢。

當(dāng)前從立項(xiàng)、研發(fā)到市場的各項(xiàng)政策都著力于鼓勵(lì)企業(yè)在臨床研究中證明產(chǎn)品的安全性、有效性等方面的臨床優(yōu)勢，而怎樣制定合理的臨床研究策略，通過合理的橋接、巧妙的臨床研究、模擬分析等研究手段進(jìn)行2.2類新藥的開發(fā)，成為當(dāng)前改良型創(chuàng)新能否取得成功的關(guān)鍵之一。隨著相關(guān)法規(guī)及指導(dǎo)原則的逐漸完善[3][4]，當(dāng)前已明確，2.2類產(chǎn)品的臨床策略取決于其PK特征是否發(fā)生改變。

二、案例

1、不改變PK的情形

不改變PK特征的改良，大多可通過與被改良藥的BE等效來豁免確證性臨床研究，包括顆粒劑、口崩片、口溶膜等劑型間的轉(zhuǎn)換，也包括某些給藥途徑改變等情形，例如奧氮平口崩片被改良為口溶膜，依達(dá)拉奉注射液改良為舌下片等。依達(dá)拉奉注射液在國內(nèi)上市多年，在將其改良為舌下片后，患者可自主給藥，避免住院，提高順應(yīng)性的同時(shí)降低醫(yī)療資源的占用和頻繁輸液的風(fēng)險(xiǎn)，其臨床研究內(nèi)容如表2所示[5]：

表2：CDE公布的審評報(bào)告中依達(dá)拉奉舌下片的臨床研究內(nèi)容

如上表所示，依達(dá)拉奉舌下片雖然改變了給藥途徑，但在論證了其PK行為未發(fā)生改變后，仍然通過BE研究豁免了確證性臨床試驗(yàn)。但需要注意的是，當(dāng)改良后的產(chǎn)品中采用了新輔料、出現(xiàn)了新雜質(zhì)等情形時(shí)，則還需通過臨床試驗(yàn)證明產(chǎn)品安全性。

2、改變PK的情形

改變PK特征的改良通常需要完成充分的PK研究，劑量比例關(guān)系，與被改良藥的PK對比，給藥方案及劑量探索研究，可能時(shí)的PD研究等，根據(jù)前述研究結(jié)果評估后確定是否開展確證性臨床試驗(yàn)。CDE審評報(bào)告中公布的相關(guān)產(chǎn)品臨床研究內(nèi)容如表3所示：

表3：當(dāng)前國內(nèi)已上市PK改變產(chǎn)品的臨床研究策略

如上表所示，在不改變藥物生物利用度、暴露量、組織分布等PK特征，僅對其達(dá)峰時(shí)間、起效時(shí)間等進(jìn)行改變時(shí)，仍可以考慮在完成充分的PK研究、與被改良藥物PK對比、相關(guān)模擬等研究后豁免確證性臨床。如綠葉的利培酮微球[6]通過單次和多次PK研究，證明了與被改良藥物的暴露量相當(dāng)，通過量效關(guān)系分析和群體藥代動(dòng)力學(xué)模擬分析，最終豁免了確證性臨床試驗(yàn)；四環(huán)制藥的蘭索拉唑碳酸氫鈉膠囊[7]，雖然Cmax較被改良藥更高，但是通過PK-PD研究證明買了藥效主要與暴露量相關(guān)，最終產(chǎn)品基于與被改良藥的 AUC 生物等效，抑酸作用相關(guān)PD 指標(biāo)相似， 成功以 PK/PD 生物等效性試驗(yàn)橋接被改良藥已批準(zhǔn)的適應(yīng)癥。

對改變了藥物組織分布的改良，一般參照創(chuàng)新藥的臨床策略，如鹽酸米托蒽醌脂質(zhì)體注射液、注射用紫杉醇膠束等。在對給藥途徑、劑型或處方工藝等進(jìn)行改良，使生物利用度發(fā)生改變時(shí)，通?；趧┝?、給藥方式等探索，使活性成分暴露與被改良藥相當(dāng)后，橋接其安全性和有效性數(shù)據(jù)。

以FDA批準(zhǔn)的泊沙康唑腸溶片Noxafil® Tablets為例，該產(chǎn)品是對其口服混懸液的改良，其臨床研究內(nèi)容如下表所示[8]：

圖2：泊沙康唑腸溶緩釋片的改良?xì)v程

如上圖所示，該產(chǎn)品通過PK研究中對片劑A、片劑B與改良前口服混懸液的PK行為進(jìn)行了對比，并研究了食物對片劑PK的影響，結(jié)果顯示A和B片劑生物利用度顯著高于混懸液,幾乎不受食物影響。評價(jià)了C和D片的相對生物利用度，最終用了暴露量與口服液相當(dāng)?shù)钠瑒〥完成了DDI研究和確證性臨床研究。

四、2.2類改良的其他考慮

2.2類對給藥途徑、劑型、處方工藝等的改良，是國內(nèi)2016年至今的改良熱點(diǎn)，在相當(dāng)長的一段時(shí)間內(nèi)，以改善可吞咽性等提高順應(yīng)性的改良為目標(biāo)，以BE豁免確證性臨床為策略，將片劑改為口溶膜、口崩片、顆粒劑等劑型的轉(zhuǎn)化受到行業(yè)青睞。近兩年，他達(dá)拉非口、西地那非等口溶膜產(chǎn)品先后被CDE拒絕批準(zhǔn)，改良的必要性、合理性、臨床優(yōu)勢等要求正不斷被明確和強(qiáng)調(diào)。從中美已上市的產(chǎn)品看，只有真正解決了臨床需求并且具有技術(shù)壁壘的改良型新藥，才能獲得市場的回報(bào)，在臨床優(yōu)勢的證明上，需要通過巧妙的臨床策略設(shè)計(jì)，進(jìn)行合理的橋接和研究，節(jié)省臨床研究投入的同時(shí)充分證明產(chǎn)品改良后具有的臨床優(yōu)勢。

參考文獻(xiàn)：

1. 呂奕,張怡萌,等.我國化學(xué)藥改良型新藥申報(bào)審批情況分析與思考[J].中國新藥雜質(zhì),2023,32(15)：1523-1530.

2. 李秋,戈乾瑋,等.2023年度中國新藥盤點(diǎn)[J].中國新藥與臨床雜質(zhì),2024,43(1):4-11.

3. CDE.化學(xué)藥改良型新藥臨床藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行). https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/25f498093f32286f0f31dbc4d1c8bb43

4. 劉美霞,賀銳銳,等.關(guān)于化學(xué)藥品改良型新藥臨床藥理研究的考慮[J].中國臨床藥理學(xué)雜質(zhì),2023,39(7):1060-1064.

5. CDE.依達(dá)拉奉(CXHS2101030)申請上市技術(shù)審評報(bào)告.https://www.cde.org.cn/main/xxgk/postmarketpage?acceptidCODE=46b5cb3baacbbeb5add1c6f9d0b7059a

6. CDE. 注射用利培酮微球(II)( CXHS1900036-38)申請上市技術(shù)審評報(bào)告.https://www.cde.org.cn/main/xxgk/postmarketpage?acceptidCODE=54cf8b30cc336348afea04f5cb9ce90c

7. CDE. 蘭索拉唑碳酸氫鈉膠囊(CXHS1900023)申請上市技術(shù)審評報(bào)告.https://www.cde.org.cn/main/xxgk/postmarketpage?acceptidCODE=767e35446f10b0adc9ced6f9a61754b9

8. FDA.Noxafil® . CLINICAL PHARMACOLOGY AND BIOPHARMACEUTICS REVIEW(S). https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2013/205053Orig1s000ClinPharmR.pdf