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嘉峪檢測網 2024-07-06 10:36
摘 要 / Abstract
本文旨在深入探討美國和歐盟的醫(yī)療器械上市后監(jiān)管制度，包括風險監(jiān)管理念、監(jiān)管法規(guī)體系、上市后臨床研究、質量管理體系等，總結出開發(fā)風險監(jiān)測工具、落實風險管理、采用合并報告模式、公開風險信息等經驗，為我國醫(yī)療器械行業(yè)有序發(fā)展提供參考。我國可以借鑒美歐醫(yī)療器械上市后的監(jiān)管實踐，從提高監(jiān)管機構能力、建設監(jiān)測哨點和強化法規(guī)框架等方面，建立和試點醫(yī)療器械警戒制度。
This paper aims to explore the post-market regulatory systems for medical devices in the United States and the European Union, including risk regulatory concepts, regulatory legal systems, post-market clinical studies, quality management systems. It summarizes the experiences of developing risk monitoring tools, implementing risk management, merging reporting models, disclosing risk information. The aim is to provide insights and references for the systematic development of China's medical device industry. China can learn from the post-market regulatory practices of medical devices in the United States and the European Union to establish and pilot a robust medical device vigilance system, improving regulatory agency capabilities,building monitoring outposts, and strengthening the legal framework.
關 鍵 詞 / Key words
醫(yī)療器械；警戒制度；不良事件監(jiān)測；風險；試點
medical devices; vigilance system; adverse event monitoring; risk; pilot
2023年9月8日,《十四屆全國人大常委會立法規(guī)劃》明確了醫(yī)療器械管理法作為“需要抓緊工作、條件成熟時提請審議的法律草案”,首次被列入立法規(guī)劃。我國現行的《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》屬于行政法規(guī),在一定程度上制約了制度層面的設計、實施、跨部門聯(lián)合執(zhí)法和司法銜接。為進一步促進我國醫(yī)療器械行業(yè)的升級轉型,建議借鑒國際經驗,建立具有前瞻性的法律法規(guī)體系,完善對產品全生命周期的監(jiān)管,重點加強安全監(jiān)管,支持和引導行業(yè)的發(fā)展[1]。本文基于現行的醫(yī)療器械監(jiān)管法規(guī)體系,積極借鑒國內外上市后監(jiān)管經驗,主動順應醫(yī)療器械產業(yè)全球化趨勢,立足我國國情,積極探索適用于我國的醫(yī)療器械監(jiān)管新模式、新路徑,以期推動新工具、新標準、新方法的監(jiān)管創(chuàng)新[2],助力醫(yī)療器械產業(yè)高質量發(fā)展。
1、醫(yī)療器械監(jiān)管理念
1.1 美國
美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）下設醫(yī)療器械與放射衛(wèi)生中心（CDRH）通過推進監(jiān)管科學,為行業(yè)提供可預測、一致、透明和高效的監(jiān)管途徑,旨在做到：快速識別性能不佳的醫(yī)療器械,幫助患者能夠及時和持續(xù)地使用高質量、安全和有效的醫(yī)療器械；準確描述醫(yī)療器械在真實世界的性能,促進設備創(chuàng)新,加速批準或許可；消費者、護理人員和醫(yī)療服務提供者基于可訪問的醫(yī)療器械科普知識,可以作出醫(yī)療保健決策。
1.2 歐盟
歐盟委員會的醫(yī)療器械協(xié)調小組（MDCG）通過建立一個穩(wěn)健、透明、可預期和可持續(xù)的法律框架,確保醫(yī)療器械行業(yè)的順利運作發(fā)展,以高度保護患者和用戶的健康為基礎,為醫(yī)療器械設定了較高的質量和安全標準,以解決此類產品的共同安全問題,并支持其創(chuàng)新。
1.3 中國
我國的《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》指出,醫(yī)療器械監(jiān)管需要遵循風險管理、全程管控、科學監(jiān)管、社會共治的原則[3]。國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration,NMPA）也在《關于加強醫(yī)療器械生產經營分級監(jiān)管工作的指導意見》中提出,醫(yī)療器械生產經營監(jiān)管應按照“風險分級、科學監(jiān)管,全面覆蓋、動態(tài)調整,落實責任、提升效能”的原則開展。NMPA藥品評價中心作為承擔醫(yī)療器械上市后監(jiān)測的技術機構,將質量方針設定為“科學評價為基礎,風險管理為主線,服務患者為中心”。
2、上市后監(jiān)管法規(guī)體系
2.1 美國
FDA建立了較完善的醫(yī)療器械上市后法規(guī)體系[4]。美國《聯(lián)邦法規(guī)匯編》第21章（21 CFR）803部分“醫(yī)療器械報告”詳細規(guī)定了醫(yī)療器械不良事件的收集和上報過程,要求制造商和醫(yī)療機構在發(fā)現任何與醫(yī)療器械相關的問題時立即報告FDA,并出臺了“自愿故障摘要報告計劃”,允許將已知的不良事件表現進行合并上報。21 CFR 822法規(guī)要求制造商對部分Ⅱ、Ⅲ類醫(yī)療器械實施強制上市后監(jiān)測,必須建立有效的監(jiān)測計劃,收集設備使用過程中的數據,并按方案向FDA提交研究報告。根據21 CFR 806法規(guī),制造商發(fā)現并報告處理醫(yī)療器械相關問題時應主動采取糾正和移除措施。21 CFR 810法規(guī)指出,當發(fā)現醫(yī)療器械存在嚴重安全問題時,可以由FDA發(fā)起并強制執(zhí)行召回。21 CFR 820法規(guī)明確了質量體系的要求,確保制造商在生產經營活動中遵循嚴格的質量控制。21 CFR 895法規(guī)規(guī)定了醫(yī)療器械被禁止使用的情形。
2012年,FDA在《加強本國醫(yī)療器械上市后監(jiān)測體系》（Strengthening Our National System for Medical Device Postmarket Surveillance）中提出了4項行動以加強醫(yī)療器械上市后監(jiān)測,分別是：建立醫(yī)療器械唯一標識（UDI）,并促進將其納入電子健康信息記錄[5]；促進發(fā)展特定產品的患者注冊研究；使醫(yī)療器械不良事件報告和分析現代化；開發(fā)和使用新的證據生成、綜合和評估方法[6]。
通過美國政府投入資源和社會各界參與,美國醫(yī)療器械不良事件報告整體數量和質量迅速增長。美國制造商和使用機構器械使用經歷數據庫（MAUDE）數據顯示,2022年美國醫(yī)療器械不良事件報告達到295.34萬份,約為2012年（48.78萬份）的6倍（圖1）。
2.2 歐盟
根據歐盟關于醫(yī)療器械第2017/745號法規(guī)（MDR）Article 83部分,制造商必須建立、維護和更新上市后監(jiān)測體系,積極、系統(tǒng)地收集、記錄并分析醫(yī)療器械在整個生命周期中的性能、質量和安全相關數據。Article 84要求制造商必須制定詳細的上市后監(jiān)測計劃,收集的信息包括監(jiān)測數據、市場投訴及同類產品風險信息等。Article 85和Article 86要求制造商定期總結上市后監(jiān)測計劃收集的數據,并需要分析結果和結論。Ⅰ類醫(yī)療器械制造商應撰寫上市后監(jiān)測報告；Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ類醫(yī)療器械制造商需要撰寫定期安全性更新報告（PSUR）,更新安全和臨床性能總結文件、風險獲益分析結論、上市后臨床隨訪研究（PMCF）結論、銷量和使用人數等。Article 87～90法規(guī)要求制造商深入分析醫(yī)療器械警戒數據,提交嚴重不良事件和市場安全糾正措施的報告,對非嚴重事件進行趨勢分析和報告,發(fā)現潛在問題并采取必要措施來預防或控制。
2.3 中國
我國醫(yī)療器械上市后監(jiān)管法規(guī)主要有《醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測和再評價管理辦法》《醫(yī)療器械召回管理辦法》《藥品醫(yī)療器械飛行檢查辦法》《醫(yī)療器械質量抽查檢驗管理辦法》等[7-10]。2018年8月,國家市場監(jiān)督管理總局、國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布《醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測和再評價管理辦法》,規(guī)定上報單位需要按照可疑即報的原則,在規(guī)定時限內進行報告或評價導致或可能導致嚴重傷害或死亡的個例醫(yī)療器械不良事件。該法規(guī)還建立了由群體醫(yī)療器械不良事件、定期風險評價報告、重點監(jiān)測、再評價、境外報告等構成的上市后監(jiān)測工作體系,進一步明確了各方職責,為推動醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測工作提供了重要保障[7,11]。2020年7月,NMPA發(fā)布《關于進一步加強藥品不良反應監(jiān)測評價體系和能力建設的意見》,提出探索研究醫(yī)療器械警戒制度[12]。經過前期基礎研究和準備工作,2023年NMPA出臺工作方案,在北京、上海、廣東、江蘇、山東、重慶、海南和貴州8個省市開展醫(yī)療器械警戒制度試點工作。
3、上市后臨床研究
3.1 美國
21 CFR 822法規(guī)明確了上市后監(jiān)測的具體范圍,包括：醫(yī)療器械故障可能造成的嚴重不良健康后果、植入人體超過1年的醫(yī)療器械、在兒童群體中發(fā)揮重要作用的醫(yī)療器械和院外使用的維持生命類醫(yī)療器械等。為了與21 CFR 822法規(guī)要求配套,FDA在2022年10月更新了《聯(lián)邦食品藥品和化妝品法案》（Federal Food,Drug,and Cosmetic Act）第522條規(guī)定的上市后監(jiān)測研究（postmarketing surveillance study,PSS）相關指導文件[13]。該文件明確美國制造商需要開展上市后主動監(jiān)測,對已上市醫(yī)療器械產品數據和其他信息進行主動、系統(tǒng)、科學有效地收集、分析和解釋。FDA官網公開的PSS數據庫在2001年1月～2023年10月共發(fā)布347條522研究令,涉及407項研究,研究結果明確為“終止”“重新設計”“不合規(guī)”的項目共有105項,占比之和超過25%,產品風險得到有效控制（圖2）。除此之外,FDA還建立了由350多家醫(yī)院組成的醫(yī)療器械安全監(jiān)測網絡（Med Sun）、發(fā)布了自愿報告系統(tǒng)（Med Watch）,成立了國家健康技術評估系統(tǒng)協(xié)調中心（NESTcc）,發(fā)揮了對產品進行上市后監(jiān)管的重要作用。
3.2 歐盟
根據歐盟MDR法規(guī),制造商有責任進行上市后臨床隨訪（post market clinical follow-up,PMCF）研究,以確保醫(yī)療器械的安全有效。這些研究旨在收集有關產品在真實世界使用條件下的效果數據,從而為臨床提供更加準確的信息。針對有以下情況的醫(yī)療器械,必須開展PMCF研究：創(chuàng)新醫(yī)療器械、設計發(fā)生變更或預期用途等發(fā)生重大變化、產品使用風險較高、針對高風險的解剖部位或高風險的人群、出現了有關安全性和有效性方面新信息和上市前注冊通過同品種臨床評價路徑的產品。歐盟法規(guī)明確了開展PMCF研究的主要目的為確認醫(yī)療器械在其預期使用壽命內的安全性和性能,識別之前未知的不良事件,監(jiān)控已識別的不良事件及禁忌癥的發(fā)生情況,識別并分析突發(fā)風險,確保收益/風險比的持續(xù)可接受性,確定醫(yī)療器械可能的操作不當或超預期使用等。通過這些研究,制造商可以及時發(fā)現并解決潛在的安全問題,提高產品的質量和可靠性,同時為醫(yī)生和患者提供更加安全和有效的治療選擇。
3.3 中國
我國國家藥品安全“十二五”規(guī)劃和“十三五”規(guī)劃期間,共啟動200個醫(yī)療器械產品的重點監(jiān)測工作,首次探索以監(jiān)測技術機構為主體的主動監(jiān)測；共建立使用單位監(jiān)測哨點4561家次,參與重點監(jiān)測注冊人365家次,制定監(jiān)測方案,監(jiān)測哨點、相關企業(yè)主動參與,收集和分析產品上市后風險信息并綜合評價,通過重點監(jiān)測,共提出無源產品監(jiān)管建議23條,有源產品監(jiān)管建議11條,共計對26個產品改進了產品設計和工藝,對19個產品修改完善說明書,增加了警示信息,針對4個產品發(fā)布了召回信息或公告,為上市后安全性監(jiān)管提供技術支撐,針對多個品種加強了使用者溝通和培訓,還有一些品種的監(jiān)測評價結果被轉化為國家監(jiān)管策略的調整內容[14]。“十四五”國家藥品安全及促進高質量發(fā)展規(guī)劃期間,37個醫(yī)療器械產品重點監(jiān)測正在開展中[15]。
4、質量管理體系檢查
4.1 美國
為監(jiān)督制造商開展上市后醫(yī)療器械不良事件報告的落實情況,FDA將21 CFR 803規(guī)定的內容列為對制造商開展上市后檢查的重要內容（即21 CFR820）,并出臺了《醫(yī)療器械制造商檢查指導手冊》（Inspection of Medical Device Manufacturers）和《醫(yī)療器械PMA產品的上市前批準和上市后檢查指導手冊》（Medical Device PMA Preapproval and PMA Postmarket Inspections）進行規(guī)范。不良事件檢查的內容包括制造商收集、評價和報告事件的流程記錄及風險識別相關文件。本文分析了2008年至2023年6月15日FDA公開的醫(yī)療器械檢查問題44 755項,其中糾正和預防措施、投訴程序或執(zhí)行、不良事件報告檢查方面的問題分別占比11.89%、11.11%、7.10%,在所有問題中排名前3,占比之和超過30%（圖3）。按年份進行統(tǒng)計發(fā)現,不良事件報告檢查方面的問題占比均高于5%（圖4）,表明FDA十分重視醫(yī)療器械制造商上市后合規(guī)情況。
4.2 歐盟
歐盟開展的醫(yī)療器械監(jiān)督檢查旨在確保醫(yī)療器械制造商的產品和質量體系運行符合監(jiān)管要求,遵從醫(yī)療器械單一審核程序（medical device single audit program,MDSAP）。MDSAP是以ISO 13485《醫(yī)療器械質量管理體系用于法規(guī)的要求》（Medical Devices-Quality Management Systems-Requirements for Regulatory Purposes）和美國、澳大利亞、加拿大、巴西、日本5個國家的相關法規(guī)為依據,為審核員提供審核方法的指導文件。該文件提供了對醫(yī)療器械不良事件和召回報告的具體檢查內容,包括：檢查制造商是否有識別可能符合參與監(jiān)管機構定義的報告標準的醫(yī)療器械相關事件的流程；檢查投訴程序是否有審查每個投訴流程的機制,以確定是否需要向監(jiān)管機構提交報告；檢查制造商的流程是否滿足所有出口國家或地區(qū)監(jiān)管機構的時限要求。
4.3 中國
我國于2021年和2022年均開展了醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測專項檢查,共完成對54家注冊人的現場檢查,檢查共發(fā)現不符合項235項,多為一般性缺陷[16]。檢查發(fā)現的主要問題包括：不良事件監(jiān)測相關制度或程序文件未及時更新；不良事件收集途徑不暢通；不良事件監(jiān)測相關人員對法規(guī)不熟悉；無法提供不良事件監(jiān)測工作記錄；定期風險評價報告未按規(guī)范要求撰寫或未按法定時限要求提交；產品信息未錄入監(jiān)測系統(tǒng)或未及時更新；嚴重不良事件報告的調查、分析和評價超出法定時限要求等。以上不符合項對應的相關規(guī)定大多屬于我國醫(yī)療器械上市后監(jiān)管法規(guī)的基本要求。
5、可供我國試點醫(yī)療器械警戒制度借鑒的美國和歐盟經驗
5.1 開發(fā)風險監(jiān)測工具
美國FDA雖然尚未對醫(yī)療器械警戒進行明確定義,但已通過建立開放式數據庫（如MAUDE）、醫(yī)療器械安全監(jiān)測網絡（Med Sun）、自愿報告系統(tǒng)（Med Watch）,探索對醫(yī)療器械相關信息的綜合分析和共享（如NESTcc等）,從而廣泛收集醫(yī)療器械風險信息。歐盟通過建立醫(yī)療器械數據庫（EUDAMED）,整合了注冊許可、醫(yī)療器械UDI、公告機構和證書、警戒和上市后監(jiān)督、臨床試驗和性能研究、市場監(jiān)管6個模塊,用于整理和處理醫(yī)療器械和制造商的信息?？梢?美國和歐盟監(jiān)管機構致力于通過開發(fā)上述上市后風險監(jiān)測工具,構建一個國家級的信息化監(jiān)測體系,借助受隱私保護的分布式數據系統(tǒng)和通用的數據標準,利用常規(guī)收集的包含UDI的電子健康信息進行實時主動監(jiān)測,加強上市后風險控制,確保醫(yī)療器械安全使用。
5.2 落實風險管理
美國FDA和歐盟均要求醫(yī)療器械制造商采用系統(tǒng)性的方法來識別、評估和控制風險,并要求其建立和維護有效的風險管理程序,包括明確定義風險和風險控制措施,對設計開發(fā)、生產制造和流通使用等過程中的各種風險因素進行詳細分析。醫(yī)療器械生產企業(yè)應針對每個產品制定風險管理計劃,使用合適的風險評估工具（如風險矩陣、趨勢控制圖或風險優(yōu)先級指南）識別風險、描述風險控制措施和報告機制,以及對風險管理進行驗證,還要求具有完備的風險管理文件,包括詳細的風險分析、風險評估和風險控制策略,并根據需要進行修訂和更新。
5.3 采用合并報告模式
自2018年起,美國FDA出于鼓勵和方便醫(yī)療器械制造商報告的目的,開始接受故障類不良事件的匯總報告,取代大量故障事件的報告。這項措施為制造商提供了一個新選擇,通過在合并報告中增加描述分析的文本,使醫(yī)療器械的故障表現更為突出,收集的信息更有價值并更易于理解,同時由于報告和調查不良事件的時限更為寬松,有效減少了需要提交補充報告的頻率。
5.4 公開風險信息
美國FDA向社會公眾開放共享醫(yī)療器械風險信息,任何人可以在告醫(yī)師函（letter to health care providers）、產品召回數據庫（medical device recalls）、安全通訊專欄（safety communications）、撤市禁令專欄（medical device bans）中按照制造商、產品、分類與事件類型等檢索條件進行檢索。
6、對我國推進醫(yī)療器械警戒制度試點的建議
6.1 提高監(jiān)管機構能力
在醫(yī)療器械警戒制度試點期間,建議重點加強監(jiān)管部門的技術和專業(yè)能力,研究先進的監(jiān)測技術和設備,指導注冊人在開展不良事件監(jiān)測工作的基礎上,適當減輕文書負擔[17],通過搭建醫(yī)療器械警戒體系,撰寫警戒計劃,主動收集警戒數據,開展風險分析、評估和控制[18-19]。同時,建議研究建立醫(yī)療器械警戒信息共享機制,將警戒工作與審評、檢查、檢驗、稽查等工作有機銜接,服務醫(yī)療器械全生命周期監(jiān)管。此外,建議研究建立醫(yī)療器械警戒信息跨部門通報渠道,及時共享信息,更好地服務于醫(yī)保、醫(yī)療、醫(yī)藥“三醫(yī)”協(xié)同發(fā)展和治理。
6.2 建設監(jiān)測哨點
建議探索強化哨點醫(yī)院管理制度,明確參與醫(yī)療器械警戒試點的哨點醫(yī)院工作要求,探索制定哨點醫(yī)院考核制度,進行動態(tài)管理和激勵。通過在臨床推廣患者登記研究、上市后跟蹤隨訪研究等,獲取高質量的主動監(jiān)測數據,將“與使用醫(yī)療器械相關的問題”納入監(jiān)測范圍,進一步擴大監(jiān)測的覆蓋面,豐富風險信號收集范圍,提升風險識別能力,彌補自發(fā)報告系統(tǒng)在報告完整性、準確性等方面的缺陷。加強監(jiān)測數據利用度,在不公開注冊人信息的情況下,對多維度數據庫中的分類產品不良事件進行分析,并將部分產品風險分析數據公開,以便注冊人、醫(yī)療機構和社會公眾獲得醫(yī)療器械使用經驗相關數據。
6.3 強化法規(guī)框架
建議明確醫(yī)療器械全生命周期監(jiān)管要求,包括審批前的評估和審批后的監(jiān)管,推進實施風險管理標準[20-21],提高注冊人風險管理能力,推進風險分析和風險管理計劃的實施。建議醫(yī)療器械注冊人依照警戒計劃開展上市后研究,或由監(jiān)管部門依托專業(yè)學組和學科帶頭人發(fā)起的安全性評價研究,根據品種特點收集不良事件、投訴或登記研究數據,規(guī)范研究過程,獲取準確、完整、及時的醫(yī)療器械上市后監(jiān)測數據,提高風險信號識別能力和風險控制能力。
7、展 望
美國和歐盟的醫(yī)療器械監(jiān)管經驗可以為我國搭建和試點醫(yī)療器械警戒制度提供借鑒。建議從制度、機制、模式和理念上,深入拓展監(jiān)測工作的廣度和深度,強調主動性和廣泛性,以我國現有醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測工作為基礎,進一步落實質量安全主體責任,探索建立醫(yī)療器械警戒制度及其運行機制,順利完成警戒制度試點任務。
來源：中國食品藥品監(jiān)管雜志
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