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IND相關(guān)問題

問題1:強制降解試驗對待降解的樣品有什么要求沒有？比如純度、水分、溶劑殘留等？

答：代表性樣品，能夠代表當(dāng)前研發(fā)階段的工藝和批量。

問題2: API的微生物方法驗證（該方法用于最終NDA的申報），方法驗證時使用的API批次來源有無要求，是否必須是GMP批次產(chǎn)生的批次才可以？還是說只要是代表性工藝產(chǎn)出的API，研發(fā)批次或者non-GMP生產(chǎn)批次均可以用于微生物方法驗證？

答：使用non-gmp物料驗證NDA微生物方法會有失敗的風(fēng)險，如果失敗，到時調(diào)查不出來是物料的原因還是方法的原因，建議使用代表性工藝的gmp物料。

問題3: 輔料入廠檢驗時，標(biāo)準(zhǔn)里規(guī)定性狀是淡黃色結(jié)晶性粉末，我們的檢測結(jié)果是淡黃色粉末，這結(jié)果算不符合規(guī)定嗎？這結(jié)晶性怎么判斷呢？

答：參考藥典通則的結(jié)晶性檢查法進(jìn)行檢查判斷。

問題4:在進(jìn)行精密稱量時，采用減重法，將稱量后的樣品倒入到量瓶中后，為了保證黏附在稱量紙上的樣品完全倒入容量瓶中，能否對稱量紙進(jìn)行沖洗？

答：減重法操作有量程的要求。我們實驗室，目前采取的都是，選擇合適的天平，放稱量紙，去皮，稱取樣品，打印稱量條，然后連稱量紙一起沖洗。這是針對沒有粘性的樣品。粘性樣品，比如稱到容量瓶里，容量瓶去皮，樣品直接加到容量瓶里。

問題5:制劑產(chǎn)品擬-20冷凍保存，影響因素的條件設(shè)計上如何設(shè)定比較合適。是不是只能2-8度去放樣品做，還是高溫做25度也可以。

答：建議參考藥典通則9001原料穩(wěn)定性影響因素條件進(jìn)行考察。

問題6:原料起始物料的標(biāo)準(zhǔn)中不定入鑒別項是否可以啊？

答：不行，我們國內(nèi)國外都有被提出這個要求，連溶劑都需要有鑒別方法。

問題7:基毒雜質(zhì)評估，對于回復(fù)官方來說做Ames試驗足夠了嗎？

答：如果是上市申請的發(fā)補，需要完整的評估，包括QSAR的評估，然后警示結(jié)構(gòu)的按照二類限度控制，如果想進(jìn)一步研究，可以做Ames實驗，陰性歸到5類，陽性的話限度按2類控制。如想進(jìn)一步了雜質(zhì)實際致突變情況，可進(jìn)一步進(jìn)行體內(nèi)的致突變研究。

問題8:有做酶催化的化學(xué)反應(yīng)的嗎？其中酶殘留/蛋白殘留的限度都怎么定的？

答：注射劑中酶蛋白殘留：一般是100ppm以內(nèi)，LOQ 10ppm，這個是比較合理的?？诜苿┲忻傅鞍讱埩?，大部分項目可以按照100ppm限度，10ppm的LOQ，最終爭取不定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

問題9:對于臨床樣品的有效期IND申請時是不是都可以寫暫定24個月，還是說要依據(jù)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)支持，有沒有效期寫的不合理被要求重新評估的？

答：可寫暫定24個月。如果有常規(guī)的3個月穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，加上ASAP數(shù)據(jù)會比較穩(wěn)妥定這個效期。

問題10:臨床試驗用安慰劑的批量有要求嗎？不是必須要和自制藥品批量一致吧？

答：沒有，按需求生產(chǎn)。

問題11:請教一下，針對析晶過程用到晶種，需要對晶種進(jìn)行研究和控制嗎？

答：需要質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和COA。

問題12:處方中含有抑菌劑的制劑，穩(wěn)定性過程中除了檢測抑菌劑含量，還需要考察抑菌效力嗎？老師們有沒有穩(wěn)定性不考察抑菌效力，只檢測抑菌劑用量，被CDE發(fā)補要求補做抑菌效力的呢？

答：0天和效期末要考察抑菌效力。

問題13:報歐洲的原料藥可以分段生產(chǎn)嗎？

答：可以的。兩個生產(chǎn)商都寫上去，分別出GMP聲明。

問題14:有關(guān)物質(zhì)最小峰面積積分規(guī)則，你們都是怎么制定規(guī)則的？

答：報告都是按照0.05，積分都是報告0.05的1/2以下。

NDA相關(guān)問題

問題15:復(fù)方制劑的原料藥分別有2個廠家 ，注冊檢驗需要提交幾批樣品？

答：兩個廠家的原料藥分別3批。不建議初次上市申請時同時報兩個原料藥廠家的產(chǎn)品，復(fù)雜度和風(fēng)險都提高。

問題16:  新增原料藥供應(yīng)商，制劑是否需要工藝驗證？

答：參考2024年6月7日剛剛發(fā)布的上市后原料藥變更制劑評估的問答指南，原料藥供應(yīng)商變更可分為幾種情況，原料藥是A或者I狀態(tài)，變更類別會有差異。I狀態(tài)的需要報重大變更的補充申請。A狀態(tài)根據(jù)原料藥的評估，以及制劑的評估進(jìn)行相應(yīng)的申請。

問題17:制劑產(chǎn)品有三個批量，上市申報時工藝驗證使用哪個批量做驗證，最大的批量嗎？多個規(guī)格時，上市申報工藝驗證每個規(guī)格都需要做嗎？

答：批量不同，工藝參數(shù)（CPP、KPP、Non-KPP）可能不同，按GMP要求應(yīng)該是三個工藝規(guī)程。如果三個批量的CPP和KPP相同，或CPP相同KPP隨批量呈線性，可以通過評估做最大批量的工藝驗證。本質(zhì)上還是要比較工藝規(guī)程的一致性程度及差異性可能帶來的質(zhì)量屬性影響。如果技術(shù)轉(zhuǎn)移期間三個批量都做過工程批，有數(shù)據(jù)做評估基礎(chǔ)是最理想的。如果沒有做過工程批，可以考慮最大批量三批，另外兩個批量各一批。上市申報工藝驗證每個規(guī)格都需要做完整的工藝驗證。

問題18:新藥申報，制劑關(guān)鍵臨床批次，注冊穩(wěn)定性批次都是在A廠，申請人想轉(zhuǎn)到B廠進(jìn)行商業(yè)化，請問B廠的PPQ批次需要多長時間的穩(wěn)定性，可以申報B廠商業(yè)化成功？前提A廠和B廠的產(chǎn)品一致，工藝一致，設(shè)備原理一致。

答：建議注冊批次和PPQ批次在B廠完成，注冊批次穩(wěn)定性時間要求一般需要12個月。同時也建議在申報前與CDE溝通關(guān)鍵臨床批次與注冊批次，PPQ批次之間的可銜接性。

問題19:如果當(dāng)初申報時候沒有報回收溶劑的使用，后續(xù)想把這個回收溶劑報上去，這個可以報備案嗎？

答：?回收溶劑沒有在2021年已上市變更指南中納入變更情形。貴司如為國產(chǎn)，可完善相關(guān)研究（回收工藝，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，最大回收套用次數(shù)，工藝驗證與質(zhì)量對比研究，必要穩(wěn)定性）后，與省局老師溝通。

問題20:有成功在中檢院送檢，2批樣品有效期符合要求，1批樣品有效期不符合要求的成功案例嗎？

答：有成功案例！在今年3月27日座談會上綜合辦的老師也說不夠兩個檢驗周期他們也是接收。企業(yè)提交一個不申請復(fù)檢、申請人承擔(dān)因剩余有效期不足問題引起所有責(zé)任（類似表述）。申請人提交了這個聲明，可能中檢院也會發(fā)補，但是企業(yè)接著溝通是沒問題的！中檢院也看到了企業(yè)的一個這種需求，所以在2024版有明顯松動，字眼用“原則上”……