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研究背景

因為與液體制劑相比，固體制劑的患者依從性和產(chǎn)品穩(wěn)定性更好，所以通常在固體制劑中使用穩(wěn)定晶型作為設計藥物產(chǎn)品的最常見策略和起點，而且固態(tài)多樣性（包括單組分系統(tǒng)（晶體、無定形以及介于兩者之間的中間形式）和多組分系統(tǒng)（例如鹽型、共晶和共無定形），藥物固態(tài)形式分類如圖1所示）在不斷的增加。根據(jù)美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的要求，在進行新藥研發(fā)時，通常選擇原料藥熱力學最穩(wěn)定的優(yōu)勢晶型。優(yōu)勢晶型指的就是當藥物存在多種晶型時，具有臨床療效好、穩(wěn)定性高等特性的晶型。所以，藥物研發(fā)過程中通常篩選最穩(wěn)定的多晶型作為藥用晶型。

有充分的證據(jù)表明，藥物分子及輔料在固態(tài)下的分子堆積會影響藥物的性能，開展晶型藥物制劑的相關研究，對實現(xiàn)藥物的最佳臨床治療效果，及控制藥物制劑的生產(chǎn)、檢測、應用達到穩(wěn)定可控水平是有利的。藥物的晶型問題貫穿于藥物研發(fā)的整個過程，包括原料藥和藥物制劑的各個環(huán)節(jié)。所以，對于固體藥物多晶型現(xiàn)象的研究在保證藥品臨床有效性、安全性與質量可控性方面有重要意義。

工欲善其事，必先利其器，可喜的是，固態(tài)分析設備迭代、數(shù)據(jù)分析和計算化學方法的應用以及過程分析技術的快速發(fā)展使得固態(tài)表征更加得深入。但是，對藥物分子多晶型的預測與篩選研究仍然嚴重依賴于科研人員在實驗中反復嘗試的個人經(jīng)驗，晶型開發(fā)的過程耗費大量的人力和經(jīng)濟成本。目前，新批準的藥物數(shù)量正在減少，但成本卻在增加，這種突出矛盾使得晶型篩選帶來了無限的壓力。此外，進入藥物開發(fā)后期的分子結構也變得更加復雜，這同樣為多晶型的研究帶來了更多的挑戰(zhàn)。固態(tài)形式的開發(fā)與表征作為整個藥物開發(fā)過程的一部分，更多真實的案例曲折的研發(fā)過程向我們表明現(xiàn)實和理想往往存在著鴻溝。

圖1結晶藥物固態(tài)形式的分類1

困境：信息來源爆炸性VS表征技術敏感性

藥物的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)是漸進和漫長的，期間可能伴隨著公司并購、licenceout項目出海等交易往來，不同的研發(fā)團隊和實驗室接手研發(fā)項目，而且關于其固態(tài)化學的研究伴隨著臨床開發(fā)和表征技術的發(fā)展而豐富，藥物分子固態(tài)形式各個方面的研究具有多重來源渠道，極有可能造成信息大爆炸，尤其是對于重磅藥物。研究信息的深入和豐富的同時信息陷阱也可能隨著潛行，包括作者發(fā)表文獻未曾剖析整個固態(tài)開發(fā)的全貌；披露的固態(tài)信息未曾全部經(jīng)過同行評審可能造成減虛假或誤導性；一些報告可能看似一致，其實完全相互矛盾。正如分散的章節(jié)無法講述整個故事一樣，只見樹木，不見森林，關于藥物固態(tài)化學的孤立報告通常不會揭示該化合物是如何開發(fā)成固體口服制劑的，其中存在的挑戰(zhàn)是什么以及晶體和晶體化學在藥物開發(fā)的復雜過程中所扮演的角色。

圖2.晶體藥物基于分子有序程度的分類的簡化示意圖以及常用固態(tài)分析技術對分子有序性的不同敏感性。2

案例分享

不同的分析技術對藥物分子排列存在敏感性，因此使用不同的分析技術可能會獲得明顯矛盾的結果。從圖2可以發(fā)現(xiàn)晶體藥物存在從無定形到結晶型的分子排列變化，加之不同制備工藝和儲存條件的固體之間可能存在痕量級結晶或無定形的“污染”，所有這些都使結晶度的測定變得復雜。使用球磨技術將結晶型格列本脲轉化為無定形。使用三種技術（X射線粉末衍射XRPD（以衍射峰消失的形式）、拉曼光譜（作為主成分分析（PCA）檢測到的光譜變化）和DSC（檢測為結晶起始溫度的變化））對不同研磨時間的粉末進行表征，考察轉變?yōu)闊o定形時間，分析表明：樣品首先是“XRPD無定形”（研磨30min后），然后是“拉曼無定形”（60min后），最后是“DSC無定形”（180min后）。XRPD對晶格缺陷的存在敏感，拉曼光譜對短程分子排列敏感，而DSC誘導結晶可能對研磨過程中殘留的微晶敏感，殘余微晶可以保持在低于XRPD和拉曼和/或紅外光譜靈敏度的水平。從這個例子中可以清楚地看出，依賴單一的分析技術可能是獲得的表征結果可能存在不一致的情況，具有假陽性或假陰性的風險。

固態(tài)主要表征技術

顯微鏡法：包括熱臺顯微鏡(hot stage microscopy, HSM)、掃描電子顯微鏡(scanning electron microscopy, SEM)、透射電子顯微鏡(transmission electron microscopy, TEM)等顯微鏡法。多用來區(qū)分晶體和無定形，并且能觀察晶體得外觀形貌及粒徑。此方法多適用于純物質，但也能用于測定多組分制劑，但需聯(lián)合其他手段。如聯(lián)合使用熱臺顯微鏡，動態(tài)觀察晶體的熔融過程，用來分析制劑中原料的熱力學行為及粒徑問題。

熱分析法：此技術是制藥領域固體表征常用技術，包括差示掃描量熱法(DSC)、熱重分析法(TGA)和等溫微量熱法(ITC)。根據(jù)固體在加熱過程性質變化進行測定。因為晶型晶格能差的存在使不同晶型熔點有差異，熱分析法可用來區(qū)分表征晶體與無定形及物理穩(wěn)定性的考察及觀察固體的熔融、升華和晶型轉變等。

引濕法：與結晶固體相比，無定形形式往往表現(xiàn)出更高的吸濕性，因為除了吸附在顆粒表面上之外，水還可以被吸收到它們的內部結構中。無定形固體分散體中的總水含量可以使用標準方法（例如直接或烘箱輔助的卡爾費休滴定法）進行定量測量，以進行質量控制測試。在藥物開發(fā)中，測量特定分散體的水含量可能很關鍵，因為水的存在會產(chǎn)生增塑作用，從而降低Tg并增加在給定溫度下分散體的流動性。重力蒸汽吸附(GVS)或動態(tài)蒸汽吸附(DVS)的技術是用于測量吸附等溫線的最常用方法。

X射線衍射法（XRD）：包括X-射線單晶衍射(single crystal X-ray diffraction, SCXRD)、X-射線粉末衍射(powder X-ray diffraction, PXRD)等X-射線衍射法。該測定方法中單晶X射線衍射法是檢測晶型結構最有效、直接準確的方法。但一些固體物質不易制備單晶，因此一般采用粉末X射線衍射法。衍射技術能夠得到晶體信息，如晶胞參數(shù)、分子的立體構象信息、晶體結構等，不同晶型的晶胞參數(shù)不一樣，進而所得的衍射光譜圖也必然不一樣。此技術在固體藥物上用途眾多，如晶型的定性，固態(tài)轉變的定量等。

紅外光譜（IR）：不同晶型的固態(tài)藥物晶體,其化學組成雖相同，但晶體結構和分子構型存在差異，一些化學鍵的鍵長、鍵角存在差異，相應的紅外特征吸收譜峰位置、強度、形狀等存在差異。FTIR技術已成為應用廣泛的光譜分析技術，IR特征譜帶和相應的波數(shù)值與特定官能團相對應，是研究分子化學結構的有效手段,對于區(qū)分具有相同化學結構、不同晶型結構的固態(tài)藥物發(fā)揮重要作用，在藥物多晶型表征、不同晶型固態(tài)藥物的相轉變過程分析、藥物質量控制和生物樣本檢測方面顯示出巨大的潛力。

拉曼（Raman）光譜：拉曼散射效應是由印度科學家拉曼（Raman）發(fā)現(xiàn)的，基于拉曼散射原理，拉曼光譜對官能團的極化率變化較為敏感，可有效鑒定骨架特征，官能團對稱振動模式常產(chǎn)生較強的拉曼吸收峰。

總結

新藥研發(fā)通常不是一帆風順，常常伴隨著驚濤駭浪，其中的固態(tài)研究正是其縮影一般。值得相信，隨著技術的迭代更新，只會讓我們的固態(tài)研究更加的精細，更加深入，更加的質量可控。正如古詩所云：乘風破浪會有時，直掛云帆濟滄海！

參考文獻

1.Newman, A., Wenslow, R. Solid form changes during drug development: good, bad, and ugly case studies. AAPS Open 2, 2 (2016). https://doi.org/10.1186/s41120-016-0003-4

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3.彭浡,王建榮.振動光譜在藥物晶型表征中的應用研究進展[J].藥學學報, 2021, 56(1):11.DOI:10.16438/j.0513-4870.2020-1291.