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如今全球范圍內(nèi)醫(yī)療器械行業(yè)持續(xù)增長，發(fā)展前景廣闊。機(jī)構(gòu)預(yù)測顯示全球醫(yī)療器械市場將于2025年達(dá)到7667億美元，亞太地區(qū)于2025年將達(dá)到2091億美元。中國醫(yī)療器械市場預(yù)計(jì)在2024年將超過11000億人民幣。根據(jù)中國國家藥監(jiān)局統(tǒng)計(jì)顯示，在2023年共受理醫(yī)療器械首次注冊、延續(xù)注冊和變更注冊申請共計(jì)13260項(xiàng)，與2022年相比增加25.4%。

 

醫(yī)療器械作為一種特殊的商品，其安全性和有效性是保障人體健康和生命安全的關(guān)鍵。國際上對醫(yī)療器械的監(jiān)管起步較早。美國從1976年起就以法律形式確立了對醫(yī)療器械實(shí)行分類管理的辦法。歐盟在1990年至1998年間先后頒布3個(gè)醫(yī)療器械指令，又在2017年頒布醫(yī)療器械監(jiān)管法律（MDR），在歐盟范圍內(nèi)統(tǒng)一執(zhí)行醫(yī)療器械監(jiān)管。雖然我國醫(yī)療器械行業(yè)發(fā)展較晚，但我國借鑒歐美國家的經(jīng)驗(yàn)，很快建立了一套醫(yī)療器械的監(jiān)管體系，并隨著產(chǎn)業(yè)的不斷發(fā)展持續(xù)更新。

 

1996發(fā)布《醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊管理辦法》

 

2000國務(wù)院頒布《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》

 

2014修訂《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》

 

2021實(shí)施新修訂《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》，貫徹“四個(gè)最嚴(yán)”

 

生物學(xué)評價(jià)

 

ISO 10993和ISO 18562均要求在風(fēng)險(xiǎn)管理過程中開展生物學(xué)評價(jià)，并且強(qiáng)調(diào)生物學(xué)評價(jià)應(yīng)貫穿醫(yī)療器械產(chǎn)品全生命周期。前者主要針對直接或間接接觸的醫(yī)療器械，由于一些醫(yī)療器械包含呼吸氣路部分，其與人體接觸形式有別于非氣路產(chǎn)品，故ISO組織頒布了后者以指導(dǎo)氣路相關(guān)的生物相容性評價(jià)過程。

 

兩個(gè)系列的標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)基于產(chǎn)品類型和對已有信息的評定，識(shí)別出潛在危害，以確定生物學(xué)評價(jià)的必要性和程度。具體而言，生物學(xué)評價(jià)的流程以材料的物理化學(xué)表征為起點(diǎn)，對表征結(jié)果（如醫(yī)療器械或材料的可浸提物或可瀝濾物）進(jìn)行毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評估，以確定必要的生物學(xué)試驗(yàn)，最后完成全部評價(jià)。

 

可以看到，化學(xué)表征和毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評估可以為醫(yī)療器械的設(shè)計(jì)制造提供科學(xué)依據(jù)，也能減少生物學(xué)評價(jià)中的動(dòng)物試驗(yàn)，降低成本，并且加快產(chǎn)品研發(fā)注冊進(jìn)程，但這對相應(yīng)從業(yè)人員的資質(zhì)和經(jīng)驗(yàn)也提出了更高要求。

 

 

ISO 10993-17 毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評估

 

醫(yī)療器械完成化學(xué)表征測試（ISO 10993-18）后，須遵循ISO 10993-17 Biological evaluation of medical devices – Part 17: Toxicological risk assessment of medical device constituents中的方法和原則進(jìn)行毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評估。

 

該標(biāo)準(zhǔn)于2023年9月更新了第二版，相較2002年的第一版有了相當(dāng)大的改動(dòng)，進(jìn)一步體現(xiàn)了毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評估在生物學(xué)評價(jià)中的重要性。新版標(biāo)準(zhǔn)提供了更明確的評估方法指導(dǎo)，同時(shí)引入了許多新的概念，如TQmax（total quantity maximum）、TSL（toxicological screening limit）、EED（estimated exposure dose）等。

 

▉ TQ（總量）和TSL（毒理篩選限值）

 

TQmax概念考慮到了長期或重復(fù)使用醫(yī)療器械導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)，須結(jié)合產(chǎn)品的使用方式和頻率，從化學(xué)表征結(jié)果出發(fā)保守計(jì)算每個(gè)檢出物的累計(jì)暴露量。

 

TSL概念基于ISO 21726的TTC值（毒理學(xué)關(guān)注閾值）和累計(jì)暴露，根據(jù)時(shí)長規(guī)定兩個(gè)TSL值，即TSL≤30 d = 120 μg 和TSL>30 d = 600 μg。當(dāng)檢出物的TQmax不超過對應(yīng)TSL值時(shí)，認(rèn)為在對應(yīng)累計(jì)暴露時(shí)間內(nèi)該化合物的毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)可忽略，無需進(jìn)一步計(jì)算MOS（安全邊際），這可以相當(dāng)程度上減少毒理學(xué)評估的工作量，加快評估速度。反之，則需要進(jìn)一步計(jì)算檢出物的估計(jì)暴露量，并結(jié)合其毒理學(xué)限值計(jì)算MOS。

 

▉ EED（估計(jì)暴露量）

 

EED的計(jì)算基于TQ，考慮了醫(yī)療器械化學(xué)組分的釋放動(dòng)力學(xué)、器械的分段使用時(shí)長和使用被評估器械的最低體重人群，以μg/kg/天為單位計(jì)算暴露量，這樣保證了暴露量是保守且嚴(yán)苛的。一般而言，化學(xué)表征測試都是假設(shè)最嚴(yán)苛的物質(zhì)釋放結(jié)果（assumed worst-case constituent release）。對于多時(shí)間點(diǎn)的釋放動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)結(jié)果，標(biāo)準(zhǔn)也給出了EED計(jì)算的相應(yīng)公式。

 

▉ 毒理學(xué)限值

 

在毒理學(xué)限值方面，2023版標(biāo)準(zhǔn)中僅保留了TI（可耐受攝入值），取消了2002版中的TE（可耐受暴露量）和AL（允許限量）概念，同時(shí)明確要求基于器械使用時(shí)長（≤1天，2-30天，31-365天或≥366天）推導(dǎo)對應(yīng)的TI值。

 

TI值的建立應(yīng)基于檢出物的毒理學(xué)數(shù)據(jù)，包含人類和試驗(yàn)動(dòng)物的重復(fù)暴露毒性、基因毒性、致癌性、生殖發(fā)育毒性等，綜合判斷并推導(dǎo)得出。對于缺乏毒理學(xué)數(shù)據(jù)的物質(zhì)可使用相應(yīng)的TTC值。

 

▉ 風(fēng)險(xiǎn)判定標(biāo)準(zhǔn)

 

毒理風(fēng)險(xiǎn)評估的結(jié)果以MOS來判定。在計(jì)算MOS時(shí)，對于假設(shè)釋放動(dòng)力學(xué)（assumed release kinetics）的檢出結(jié)果，應(yīng)當(dāng)使用對應(yīng)EEDmax和TI分段計(jì)算。

 

比如某一器械的累計(jì)使用時(shí)長為<365天，如果該器械檢出的化學(xué)組分超過對應(yīng)TSL值，則需要分別計(jì)算≤1天，2-30天和31-365天的MOS。當(dāng)一個(gè)器械的所有物質(zhì)的MOS均大于1時(shí)，則認(rèn)為該器械的毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)可接受。

 

▉ ISO 18562 系列

 

對于含有呼吸氣路的醫(yī)療器械，需要按照ISO 18562系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行相應(yīng)測試。對于VOC（可揮發(fā)有機(jī)物）和冷凝水中可瀝濾物也需要進(jìn)行毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評估，其中檢出物的毒理學(xué)限值（TI值）建立參考ISO 10993-17。

 

需要注意的是，對于沒有毒理學(xué)數(shù)據(jù)的VOC物質(zhì)，應(yīng)當(dāng)使用該系列中提出的吸入途徑TTC值?；跈z出物的毒理學(xué)限值和檢出量，可計(jì)算MOS并得出產(chǎn)品的毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)是否可接受的結(jié)論。

 

國內(nèi)外醫(yī)藥行業(yè)潔凈室常用規(guī)范與標(biāo)準(zhǔn)

 

ISO 10993-1:2018Biological evaluation of medical devices – Part 1: Evaluation and testing within a risk management process

 

ISO 10993-17:2023Biological evaluation of medical devices – Part 17: Toxicological risk assessment of medical device constituents

 

ISO 10993-18:2020Biological evaluation of medical devices – Part 18: Chemical characterization of medical device materials within a risk management process

 

ISO 18562-1:2024Biocompatibility evaluation of breathing gas pathways in healthcare applications — Part 1: Evaluation and testing within a risk management process

 

ISO 18562-2:2024Biocompatibility evaluation of breathing gas pathways in healthcare applications — Part 2: Tests for emissions of particulate matter

 

ISO 18562-3:2024Biocompatibility evaluation of breathing gas pathways in healthcare applications — Part 3: Tests for emissions of volatile organic substances

 

ISO 18562-4:2024Biocompatibility evaluation of breathing gas pathways in healthcare applications — Part 4: Tests for leachables in condensate

 

GB/T 16886.1-2022《醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評價(jià)與試驗(yàn)》