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近年來，環(huán)糊精及其衍生物用于降低ADC聚集，促進(jìn)生物制品穩(wěn)定的研究熱度逐漸高漲，前兩年的新冠網(wǎng)紅藥物瑞德西韋則讓環(huán)糊精增溶這一“老”功能再次闖入大眾視野。迄今為止，全球已有約130款上市藥品處方中使用了環(huán)糊精及其衍生物，主要的功能正是增溶。剖析其處方組成可見，其應(yīng)用技術(shù)難點(diǎn)為提高包合效率，避免產(chǎn)品穩(wěn)定性差、生物利用度低下、制劑單位重量/體積過大等問題；酸、堿、鹽、水溶性聚合物以及潛溶劑等輔料的使用，通過不同的機(jī)制提高包合效率，成為環(huán)糊精處方篩選和優(yōu)化的重要策略。

 

一、環(huán)糊精在藥物中的應(yīng)用現(xiàn)狀

環(huán)糊精是由D-(+)-吡喃葡萄糖單元通過1,4-糖苷鍵首尾相連形成的，具有疏水環(huán)狀空腔的化合物，藥物的整個(gè)分子或部分基團(tuán)可以進(jìn)入該環(huán)狀空腔內(nèi)形成“包合物”。這種包合物形成的驅(qū)動(dòng)力主要由氫鍵、范德華力、主客體之間的疏水相互作用力等提供[1]；環(huán)糊精表面親水而空腔內(nèi)疏水，更容易包合疏水性藥物/基團(tuán)，在已上市藥品中常以增溶難溶性藥物的目的。含有6、7、8個(gè)葡萄糖單元的環(huán)糊精分別為α-、β-和γ-環(huán)糊精（即α-CD、β-CD和γ-CD），通過對(duì)其不同基團(tuán)的取代可獲得不同性質(zhì)的衍生物，常用的有羥丙基取代的β-CD（即HP-β-CD），磺丁基取代的β-CD（即SBE-β-CD）等。

環(huán)糊精的發(fā)現(xiàn)迄今已有超過100年的歷史，其最早的授權(quán)專利出現(xiàn)在1953年 [2]，早期受限于行業(yè)技術(shù)水平，其研發(fā)和應(yīng)用成本高昂，直到1976年，使用了α-環(huán)糊精的前列腺素E1在日本上市，才標(biāo)志著其作為藥用輔料的產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用開始。

隨著發(fā)酵、合成、純化等技術(shù)的發(fā)展，環(huán)糊精及其衍生物的生產(chǎn)工藝得到優(yōu)化、成本得以降低；同時(shí)，隨著制劑、分析技術(shù)的發(fā)展，其包合理論的研究也逐漸深入，當(dāng)前環(huán)糊精包合技術(shù)已逐漸經(jīng)成為新藥開發(fā)中提高難溶性藥物溶解度和生物利用度的常用手段[3]。當(dāng)前已有超過130款應(yīng)用了該技術(shù)的制劑產(chǎn)品獲批上市[4]。如表1所示。

表1：處方中采用環(huán)糊精的已上市產(chǎn)品

從表1可見，含有β-環(huán)糊精及其衍生物藥品最多，約占所有產(chǎn)品的90%；由于α-環(huán)糊精的空腔體積較小，只能容納低分子量的脂肪族側(cè)鏈等化合物；γ-環(huán)糊精空腔體積大，適合大環(huán)和類固醇等分子；而β-環(huán)糊精空腔大小適中，適合芳香族、雜環(huán)、以及非極性羧基等常見化合物基團(tuán)的包合，應(yīng)用最廣[2]。進(jìn)一步觀察已上市的采用了環(huán)糊精包合技術(shù)的產(chǎn)品處方組成，如表2所示。

表2 部分已上市的含環(huán)糊精藥物處方組成

如表2所示，采用了環(huán)糊精及其衍生物的產(chǎn)品，其制劑處方組成具有一定的共性：除環(huán)糊精及其衍生物外，處方中通常還含有高分子材料、酸、堿、有機(jī)溶劑、緩沖鹽等輔料中的一種和幾種?？诜苿┐蠖嗪芯劬S酮、羥丙甲纖維素等高分子材料，該類輔料在口服制劑中常作為粘合劑使用，在環(huán)糊精制劑中還具有提高包合效率，維持包合物在胃腸道的過飽和狀態(tài)等作用，最終達(dá)到促進(jìn)吸收的效果；在環(huán)糊精包合物的注射劑中大多含有酸、堿、有機(jī)溶劑等輔料，該類輔料作為注射劑中pH調(diào)節(jié)劑等功能的同時(shí)，還有提高包合效率的作用。

 

二、提高包合效率的策略

包合效率（complexation efficiency，CE）能反應(yīng)環(huán)糊精主分子和被包和藥物客分子之間作用力的大小，比如，通常在溶液中的包合效率CE很少大于1.5，平均值約0.3，這表明平均每4個(gè)環(huán)糊精分子中只有一個(gè)與藥物分子形成了包合物[5]。在采用環(huán)糊精包合技術(shù)時(shí)，通過處方優(yōu)化和篩選增大其包和效率CE具有重要的意義：①能減少制劑中環(huán)糊精的用量，避免制劑單位重量（如單次服用片重、單次服用體積等）過高的問題；②能提高藥物-環(huán)糊精摩爾比，進(jìn)而提高生物利用度；③能促進(jìn)包合物的穩(wěn)定，減緩包合物溶液或包合物固體溶解后的解離與沉淀析出等問題。

藥物與環(huán)糊精及其衍生物可以按不同的比例進(jìn)行包合，但在水性溶液中，最常見包合類型為1:1的包合物[6]。此時(shí)，包合效率取決于藥物本身的溶解度和包合穩(wěn)定常數(shù)Kc[7]，如圖1所示。

圖1：包合效率的定義

（上圖中，S0為藥物本身溶解度；Kc為包合物表觀穩(wěn)定常數(shù)）

從圖1可見，可以通過提高藥物本身的溶解度S0和/或提高包合穩(wěn)定常數(shù)Kc來提高包合效率，在已上市制劑中常用的提高包合效率的方法如表3所示[5] [8]。

表3：提高環(huán)糊精包合物包合效率的策略

1、增加藥物溶解度S0

如上文所述，可以通過改善藥物本身的溶解度S0來提高其包合效率，可以通過改變藥物的晶型來改善其溶解度，包括將藥物開發(fā)為無定形、共晶、其他易溶晶型等方式，例如，將伊曲康唑開發(fā)為無定形，可以增加其溶解度，進(jìn)而提高其環(huán)糊精包合的包合效率。也可以使用有機(jī)溶劑（潛溶劑）的來提高藥物溶解度S0，但需注意的是，有機(jī)溶劑也可能因?yàn)榻档土梭w系極性等原因?qū)е掳媳碛^穩(wěn)定常數(shù)Kc下降，當(dāng)對(duì)S0的提高效果大于了其對(duì)Kc的降低效果時(shí)，才會(huì)表現(xiàn)為包合效率的提高。

酸、堿等pH調(diào)節(jié)劑和鹽的作用效果與之較為相似，合適的酸/堿/鹽可以促進(jìn)藥物的電離，從而提高溶解度S0；但是，藥物電離程度的增強(qiáng)也降低了其本身的非極性，進(jìn)而使藥物與環(huán)糊精結(jié)合的驅(qū)動(dòng)力受到影響，降低包合物穩(wěn)定常數(shù)Kc，因此，只有在對(duì)S0提高的效果大于了對(duì)Kc降低的效果時(shí)，才能觀察到包合效率提高的實(shí)驗(yàn)結(jié)果[5]。

以齊拉西酮的開發(fā)為例，在輝瑞的研究文獻(xiàn)中透露了其齊拉西酮Geodon®為的鹽型和處方篩選歷程[9]，該產(chǎn)品原料是游離堿（pKa為6.5），水中溶解度僅0.3µg/ml，而目標(biāo)溶解度為20mg/mL。對(duì)原料的游離堿、鹽酸鹽、甲磺酸鹽等不同鹽型在水、HP-β-CD、SBE-β-CD中的溶解度進(jìn)行了考察和對(duì)比，如表4所示。

表4：齊拉西酮在純水、HP-β-CD和SBE-β-CD水溶液中的溶解度[6]

溶解度考察結(jié)果顯示，不同的環(huán)糊精衍生物對(duì)本品的增溶效果不同，游離堿在SBE-β-CD中的溶解度高于在HP-β-CE中的溶解度，該現(xiàn)象是由于藥物本身解離后帶正電，與帶負(fù)電的SBE-β-CD間有電荷相互作用所致；不同鹽型中，乙磺酸和甲磺酸鹽溶解度最高；進(jìn)一步對(duì)這不同鹽在SBE-β-CD溶液中的相溶解度進(jìn)行了考察，見圖1.

圖1 不同鹽型齊拉西酮在SBE-β-CD中的相溶解度圖[9]

如上圖所示，相溶解度圖的結(jié)果顯示甲磺酸的齊拉西酮的增溶效果最好，為優(yōu)選鹽型。最終上市的Geodon®注射液和口服液正是甲磺酸鹽齊拉西酮的SBE-β-CD包合物。

此外，也有研究顯示，在某些情況下，緩沖鹽、有機(jī)溶劑都可能直接參與到復(fù)合物的形成，即形成藥物-環(huán)糊精及其衍生物-鹽或有機(jī)溶劑的三元包合物[10]；而一些羥基酸，如檸檬酸、酒石酸等還可能參與到包合物間自組裝絡(luò)合成為納米聚集體/膠束團(tuán)的過程[11]。

2、提高包合物表觀穩(wěn)定常數(shù)K

在溶液狀態(tài)下的包合物，包括采用了環(huán)糊精及其衍生物的液體制劑，或其固體制劑在胃腸道內(nèi)溶解后的狀態(tài)下，包合物還可以形成非包合的聚集體或膠束樣結(jié)構(gòu)，通常是自組裝的20~100nm的結(jié)構(gòu)，如圖2所示[12][5]。

圖2：環(huán)糊精及其衍生物包合藥物后自組裝成聚集體示意圖[5]

這種聚集體的形成，可以通過非包合的作用增溶難溶性藥物，也能使包合物的表觀穩(wěn)定常數(shù)Kc更高，從而提高包合效率。一些鹽、有機(jī)酸/堿、和水溶性聚合物分子等不僅能促進(jìn)包合物的自組裝聚集，還能促進(jìn)藥物-環(huán)糊精-小分子輔料的三元復(fù)合物形成，這些作用均能提高包合表觀穩(wěn)定常數(shù)KC，提高包合效率CE[5][12][13]。

通常認(rèn)為，加入少量的水溶性高分子材料（一般0.1%~1%）可以提高包合效率。例如，在非洛地平的β-CD包合物和HP-β-CD包合物中，加入了HPMC、PVP和PEG6000等高分子材料后，包合穩(wěn)定常數(shù)KC顯著增加，包合效率CE也明顯提高，如表5所示。

表5 水溶性聚合物對(duì)非洛地平包合穩(wěn)定常數(shù)和包合效率的提高[14]

如上表所示，在加入水溶性聚合物后，β-CD和HP-β-CD對(duì)非洛地平的表觀包合常數(shù)Kc及包合效率CE均有提高。有文獻(xiàn)綜述了超過30種難溶性藥物的包合研究，結(jié)果顯示，與環(huán)糊精及其衍生物-藥物的二元體系相比，加入少量（0.1~0.25%）水溶性聚合物后的三元體系中，難溶性藥物的溶解度可以再提高約70%[13]。此外，

3、同時(shí)提高藥物溶解度S0和包合物表觀穩(wěn)定常數(shù)Kc

更多時(shí)候，需要綜合應(yīng)用多種輔料同時(shí)提高藥物溶解度和包合物表觀穩(wěn)定常數(shù)，一些酸、堿、鹽、金屬離子等物質(zhì)在調(diào)節(jié)藥物本身電離程度，提高其溶解度S0的同時(shí)，還可能通過參與形成三元復(fù)合物、促進(jìn)包合物形成納米聚集體等方式提高表觀穩(wěn)定常數(shù)Kc；以上述非洛地平的包合物開發(fā)為例。水溶性聚合物除了提高非洛地平包合物表觀穩(wěn)定常數(shù)K1:1的效果外，其本身還具有提高該藥物溶解度的效果，如圖3所示。

圖3 不同聚合物對(duì)非洛地的增溶效果

如圖3和表5所示，水溶性聚合物不僅可以通過形成三元包合體系、促進(jìn)包合物聚集體形成等方式，提高包合物表觀穩(wěn)定常數(shù)Kc，還同時(shí)具有一定的提高非洛地平溶解度S0的效果，最終對(duì)包和效率CE的提高較為明顯。

再如，羥基丁二酸在增加益康唑本身溶解度的同時(shí)，通過氫鍵和鹽橋等作用，促進(jìn)了益康唑-α-CD包合物形成納米聚集體，進(jìn)一步促進(jìn)了益康唑的溶解[15]。

 

三、小結(jié)

從環(huán)糊精問世以來，其應(yīng)用一直是研究的熱點(diǎn)之一，但從當(dāng)前全球已上市的藥品來看，在使用了環(huán)糊精在及其衍生物的藥品中，該輔料應(yīng)用的主要目的仍然以提高難溶性藥物溶解度為主。理論上講，環(huán)糊精獨(dú)特的結(jié)構(gòu)，使其在解決新藥開發(fā)中候選分子難溶性等問題上具有極大的應(yīng)用價(jià)值，當(dāng)前阻礙其應(yīng)用的主要障礙即是包合效率不夠高，導(dǎo)致制劑單位重量/體積過大，生物利用度不夠高，液體狀態(tài)下不穩(wěn)定等。通過酸、堿、鹽、水溶性聚合物以及潛溶劑等常規(guī)輔料的巧妙使用，從不同的機(jī)制出發(fā)提高包合效率，成為環(huán)糊精及其衍生物制劑中處方篩選優(yōu)化的重要策略。

 

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