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FDA溶出數(shù)據(jù)庫可使用以下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)：劑型、儀器、旋轉(zhuǎn)速度、溶出介質(zhì)、取樣時(shí)間點(diǎn)和特殊劑型的趨勢。2015年7月，數(shù)據(jù)庫中有1084種藥品，其中超過50%為片劑。槳法（設(shè)備2）是數(shù)據(jù)庫中最常見的設(shè)備，推薦用于488種產(chǎn)品（45%）。數(shù)據(jù)庫中列出的轉(zhuǎn)速對于設(shè)備1是35-200rpm，對于設(shè)備2是25-200rpm。114種方法推薦脫氣或脫氣水。最常引用的溶出介質(zhì)的pH值在1-7.5的范圍內(nèi)；然而，幾種溶出方法的pH值超出了生理范圍（塞來昔布膠囊pH 1.2，格列本脲片劑pH 9.5，雷貝拉唑鈉片劑pH 8.0，格列美脲片劑pH 7.8）。

 

溶出曲線測試是在藥品生命周期的不同階段使用的最有用的方法之一：藥物開發(fā)、穩(wěn)定性研究、替代性評估、常規(guī)質(zhì)量控制以及放大和批準(zhǔn)后變更。該測試適用于多種劑型，如片劑和膠囊、透皮劑、內(nèi)部使用和注射用混懸劑、栓劑、口香糖、咀嚼片、散劑、陰道插入物、植入物等。FDA溶出度數(shù)據(jù)庫(1)是開放訪問的，每季度更新一次。檢索時(shí)（2015年7月），數(shù)據(jù)庫中有1084種藥品。該數(shù)據(jù)庫提供了藥品的國際非專利名稱（INN）、劑型、USP儀器類型、速度（rpm）、溶出介質(zhì)、體積、取樣時(shí)間點(diǎn)和最新更新日期等信息。該數(shù)據(jù)庫是關(guān)于溶出度最易訪問、最合適、最完整和信息最豐富的資源之一。本文是從劑型、儀器、轉(zhuǎn)度和溶出介質(zhì)方面對數(shù)據(jù)庫進(jìn)行簡要綜述。

 

劑型

 

FDA數(shù)據(jù)庫中最常見的劑型是片劑和膠囊（圖1）。超過65%的產(chǎn)品為片劑劑型。有緩釋片、包衣片、腸溶片、口腔崩解片（ODT）和咀嚼片。約26%的產(chǎn)品為膠囊，其中包括軟膠囊、液體膠囊和緩釋膠囊。

 

圖1:FDA溶出數(shù)據(jù)庫中劑型統(tǒng)計(jì)

 

FDA數(shù)據(jù)庫包含內(nèi)服和外用、注射用混懸液的溶出方法懸浮液以及眼用和耳用懸浮液。然而，用于此類劑型的方法相當(dāng)罕見(約占數(shù)據(jù)庫內(nèi)容的2.5%)。約2.5%的數(shù)據(jù)庫描述了透皮劑型如貼劑、薄膜等的溶出。它還包含栓劑、散劑、丸劑、陰道環(huán)、陰道插入物、植入物、凝膠和口香糖的方法。

 

儀器

 

所有USP溶出儀器（設(shè)備1-7）都列在溶出方法數(shù)據(jù)庫中。槳（設(shè)備2）是數(shù)據(jù)庫中最常見的設(shè)備。推薦用于大約70%的溶出方法（圖2），并被認(rèn)為是速釋固體劑型溶出曲線測試的首選儀器。對于膠囊劑型，可以使用沉降子來防止漂浮。它們包括螺旋、分叉和籃子下沉物。然而，錐體是槳葉的一個(gè)重要缺點(diǎn)。劑型的崩解物質(zhì)可能沉降在攪拌速率最小的USP容器的底部，并形成捕獲的藥物顆粒的錐體，這導(dǎo)致低溶解速率。

 

 

圖2:FDA溶出數(shù)據(jù)庫中槳法的使用頻率

 

大約17%的溶出方法（122種方法）推薦使用籃（設(shè)備1）。該裝置通常用于溶出漂浮劑型。然而，它有幾個(gè)缺點(diǎn)：分解的顆粒會(huì)堵塞籃子，小的分解的顆粒會(huì)掉出來。

 

數(shù)據(jù)庫中的三種緩釋片推薦使用設(shè)備3（往復(fù)式圓筒）：馬來酸氯苯那敏、馬來酸右溴苯那敏、硫酸偽麻黃堿。在溶出測試程序中需要一個(gè)或多個(gè)pH/緩沖液變化的情況下，或者當(dāng)流體動(dòng)力學(xué)可以通過改變浸漬速率直接影響時(shí)，設(shè)備3可以特別有用。

 

設(shè)備4（流通池）僅推薦用于三種方法：醋酸倍他米松/倍他米松磷酸鈉注射用混懸液、醋酸甲羥孕酮注射用混懸液、醋酸甲潑尼龍注射用混懸液。

 

設(shè)備5(盤上槳)用于局部和透皮劑型(鹽酸丁丙諾啡/鹽酸納洛酮舌下膜、雙氯芬酸依泊拉明局部貼劑、雌二醇透皮膜等)的溶出。

 

設(shè)備6（旋轉(zhuǎn)圓筒）被推薦用于七種方法，以確保局部和透皮藥物產(chǎn)品的質(zhì)量和性能。

 

設(shè)備7(往復(fù)保持器)也用于透皮遞送系統(tǒng)和各種劑型(例如，地塞米松的玻璃體內(nèi)植入物)。

 

FDA數(shù)據(jù)庫還提到了許多非藥典設(shè)備，例如用于溶解藥典中未描述的陰道環(huán)的培養(yǎng)箱振蕩器。還有用于尼古丁口香糖分析的咀嚼機(jī)，歐洲藥典對此有描述。對于254種產(chǎn)品（約23%），數(shù)據(jù)庫沒有說明試驗(yàn)條件，而是參考了相關(guān)的USP專論。許多藥品沒有提到方法，在這些情況下，需要進(jìn)行方法開發(fā)，這對于注射劑型尤其重要。

 

轉(zhuǎn)速

 

設(shè)備2（槳）的轉(zhuǎn)速為25-200 rpm，如數(shù)據(jù)庫中所列。最低值（25 rpm）通常用于混懸液（例如，氨芐西林用于口服混懸液，美洛昔康用于混懸液）。在雙羥萘酸曲普瑞林注射用混懸液（200 rpm）和枸櫞酸芬太尼錠劑（175 rpm）的溶出方法中列出了設(shè)備2的最快轉(zhuǎn)速。典型的槳式攪拌速率為50rpm。

 

設(shè)備1(籃)的轉(zhuǎn)速值在35-200RPM的范圍內(nèi)變化。最常見的籃子轉(zhuǎn)速是100 rpm（122種方法中的87種）。在富馬酸喹硫平緩釋片的溶出方法中，籃以最大速度（200 rpm）旋轉(zhuǎn)。用于匹伐他汀鈣片的設(shè)備1的最低速度為35 rpm，而用于雌二醇陰道片的最低速度推薦為40 rpm。

 

設(shè)備5和6（分別為槳盤和旋轉(zhuǎn)圓筒）最常見的速度是50rpm。用于裝置4(流通池)的溶解介質(zhì)的流速在8-17mL/min的范圍內(nèi)。

 

溶出介質(zhì)

 

FDA溶出數(shù)據(jù)庫描述了大量不同的介質(zhì)，從水或不同pH值的簡單緩沖溶液到添加了表面活性劑、有機(jī)溶劑和酶的溶液。

 

溶解介質(zhì)的最簡單選擇是水。有114種方法推薦脫氣或脫氣水。水作為溶解介質(zhì)的主要缺點(diǎn)是緩沖能力低。也不鼓勵(lì)使用水作為溶出介質(zhì)，因?yàn)閜H和表面張力等測試條件可能因水源而異，并且在溶出測試本身期間可能由于活性和非活性成分的影響而發(fā)生變化。因此，當(dāng)使用水作為介質(zhì)時(shí)，在測試期間監(jiān)測pH值是很重要的。然而，水仍然廣泛用于溶出曲線測試（約10%的方法）。

 

數(shù)據(jù)庫中最常見的溶出介質(zhì)的pH值范圍為1-7.5（即1.2、2、4、4.5、5、6、6.8、7.2和7.5）。這些pH值存在于胃腸道中，被認(rèn)為是生理相關(guān)的。

 

值得注意的是，F(xiàn)DA數(shù)據(jù)庫方法主要是為了確定藥品的體外溶出曲線而開發(fā)的；因此，這些介質(zhì)在某些情況下可能不反映體內(nèi)生理狀況。如今，該機(jī)構(gòu)正在強(qiáng)調(diào)這種方法的區(qū)分力。它不必模擬體內(nèi)發(fā)生的情況，但它必須對關(guān)鍵質(zhì)量屬性具有區(qū)分力。因此，F(xiàn)DA數(shù)據(jù)庫描述了8種pH值超出生理參數(shù)范圍的培養(yǎng)基（例如，塞來昔布膠囊的pH值為12，格列本脲片的pH值為9.5，雷貝拉唑鈉片和鹽酸氯胍片的pH值為8.0；格列美脲片、阿齊沙坦酯片、維a酸和異維a酸膠囊的pH值為7.8）。

 

根據(jù)數(shù)據(jù)庫，幾種酸的水溶液可以用作溶出介質(zhì)。最常用的酸性介質(zhì)是以鹽酸為基礎(chǔ)的：0.1 М、0.01 М和0.001 М HCl。也可以使用磷酸(0.01 М)和其它酸性溶液。

 

建議使用各種緩沖溶液（乙酸鹽、檸檬酸鹽和磷酸鹽）在輕度低pH下進(jìn)行溶出度測試。通過添加氫氧化鈉溶液、硼酸鹽緩沖液和Tris緩沖液來制備具有高pH值的溶出介質(zhì)。

 

對于水不溶性或微溶性藥品（BCS II類或IV類），建議使用表面活性劑（數(shù)據(jù)床中有18.5%的方法），如十二烷基硫酸鈉、吐溫（聚山梨酯20和80）、十二烷基二甲胺氧化物（LDAO）、Triton X、Brij 35（聚氧乙烯月桂基醚）、十六烷基三甲基溴化銨（CTAB）等（圖3）。最常用的表面活性劑是十二烷基硫酸鈉（SLS，SDS）；據(jù)報(bào)道，其濃度范圍為0.01-3%（圖4）。溶出度是難溶性藥物產(chǎn)品的吸收限制因素；因此，溶出度測試對于此類制劑特別有用。

 

圖3:FDA溶出數(shù)據(jù)庫中常用的表面活性劑統(tǒng)計(jì)

圖4:FDA溶出數(shù)據(jù)庫中常用的十二烷基硫酸鈉濃度

 

在某些特定情況下，建議使用有機(jī)化合物。例如，在阿托伐醌片劑的方法中使用含有40%異丙醇的介質(zhì)。雙羥萘酸曲普瑞林注射混懸液推薦使用含有5%甲醇的培養(yǎng)基。這些制劑中溶出度測試需要有機(jī)溶劑，這與阿托伐醌（<0.2 μ g/mL）和雙羥萘酸曲普瑞林極低的水溶性有關(guān)。

 

數(shù)據(jù)庫中的溶出介質(zhì)可能含有酶。例如，對于外層含有明膠的制劑(例如硬明膠和軟明膠膠囊)，可以考慮添加酶。鹽酸胃蛋白酶溶液用于度他雄胺、氯雷他定、雙羥萘酸丙咪嗪、恩雜魯胺和恩曲他濱膠囊的溶出。在溶出布洛芬、貝沙羅汀和鹽酸偽麻黃堿膠囊的情況下，建議在溶出介質(zhì)中加入胰酶。

 

以模擬胃液（SGF）或模擬腸液（SIF）為溶出介質(zhì)的方法有32種。在一些情況下，這些培養(yǎng)基可以含有酶。

 

在FDA數(shù)據(jù)庫的35個(gè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，試驗(yàn)期間溶出介質(zhì)pH值發(fā)生變化。對于溶出度測試必須模擬劑型在具有不同pH水平的GI部分之間的通過的產(chǎn)品和制劑（例如腸溶包衣片劑）是重要的。

 

溶出介質(zhì)的體積通常在500-1000 mL的范圍內(nèi)（圖5）。最常用的體積是900 mL（56%的方法）、500 mL（12%的方法）和1000 mL（10%的方法）。在需要改變?nèi)艹鼋橘|(zhì)pH的方法中，通常會(huì)出現(xiàn)750 mL和600 mL的體積。

 

圖5:FDA溶出數(shù)據(jù)庫中常見的介質(zhì)體積

 

在特定情況下，F(xiàn)DA數(shù)據(jù)庫建議體積小于500 mL（例如，雙氯芬酸鉀混懸液為400 mL）。溶出體積的降低通常是由增加定量測定方法的靈敏度和獲得低劑量藥物產(chǎn)品的溶出曲線的需要決定的。例如，數(shù)據(jù)庫推薦設(shè)備1和設(shè)備2，其特別適用于劑量為0.1-1.2 mg的芬太尼口腔片劑和薄膜的小體積溶出介質(zhì)(60-200mL)。

 

FDA數(shù)據(jù)庫中的大多數(shù)溶出度測試應(yīng)該在37±0.5℃下進(jìn)行。如果溶出介質(zhì)的溫度不同于37℃，則規(guī)定溶出介質(zhì)的溫度。一般介質(zhì)的溫度應(yīng)與產(chǎn)品應(yīng)用部位的溫度相同。局部劑型最常用的溫度是32℃。在某些緩釋劑型的情況下，產(chǎn)品將在施用部位停留很長時(shí)間，通常是幾個(gè)月，如果測試溫度大于37°C，則可以縮短溶出度測試的持續(xù)時(shí)間(7)。地塞米松植入物（玻璃體內(nèi)）的試驗(yàn)溫度為45°С，美沙拉秦栓劑為40°С，丙氯拉嗪直腸栓劑為38°С。溶解介質(zhì)的溫度也可以低于32℃。例如，硝唑尼特的口服混懸液和片劑以及棕櫚酸帕利哌酮的注射混懸液為25°C。

 

取樣時(shí)間點(diǎn)

 

應(yīng)進(jìn)行取樣以獲得完整的溶出曲線。對于速釋產(chǎn)品，F(xiàn)DA數(shù)據(jù)庫中的最小采樣時(shí)間點(diǎn)數(shù)為3個(gè)（例如，利培酮口腔崩解片為5、10、15分鐘）。然而，通常使用五個(gè)或更多個(gè)點(diǎn)（例如，59種方法中的10、20、30、45和60分鐘；43種方法中的5、10、15、20和30分鐘；25種方法中的10、15、20、30和45分鐘；12種方法中的15、30、45、60和90分鐘）。

 

速釋劑型最常用的采樣時(shí)間點(diǎn)為10分鐘（69%的方法）、20分鐘（60%的方法）、30分鐘（69%的方法）和45分鐘（53%的方法）。較少使用的時(shí)間點(diǎn)是15分鐘（37%的方法）、60分鐘（25%的方法）等。

 

FDA數(shù)據(jù)庫中的大多數(shù)方法要求在10分鐘（319種方法）、5分鐘（210種方法）或15分鐘（48種方法）內(nèi)開始取樣。對于口腔崩解片劑，通常提前開始取樣（2或3分鐘）。數(shù)據(jù)庫要求舌下劑型在1或2分鐘開始取樣。

 

整個(gè)采樣過程通常需要30至60分鐘，但有時(shí)可能需要15分鐘或180分鐘或更長時(shí)間。

 

緩釋產(chǎn)品的取樣時(shí)間應(yīng)單獨(dú)考慮，通常從0.5或1小時(shí)開始，從4至24小時(shí)開始，包括5-12個(gè)時(shí)間點(diǎn)。在最困難的情況下，溶出可持續(xù)96小時(shí)（鹽酸納曲酮膠囊、格拉司瓊透皮膜）、240小時(shí)（地塞米松植入物）、使用眼眶振蕩器（醋酸戈舍瑞林植入物，10.8 mg規(guī)格）的84天，使用培養(yǎng)箱振蕩器（雌二醇陰道環(huán)）的45天。

 

特殊劑型

 

溶出曲線測試適用于各種新型或特殊劑型。這樣的劑型在FDA溶出度數(shù)據(jù)庫中通過口腔崩解片劑(ODT)、混懸劑以及局部和透皮遞送系統(tǒng)來表示?？梢宰⒁獾教厥鈩┬腿艹銮€測試的一些重要特征。

 

旋轉(zhuǎn)槳法是ODT最常用的方法。有19種使用槳的ODT溶出方法和3種使用籃法。這些方法的一個(gè)顯著特征是早期的第一采樣點(diǎn)；它通常小于10分鐘（通常為2-5分鐘）。

 

25%的懸浮液藥物釋放試驗(yàn)方法推薦使用低攪拌速率（25-30 rpm）的旋轉(zhuǎn)槳。此外，使用脫氣水作為溶解介質(zhì)相對頻繁（16%的懸浮方法）。

 

推薦使用盤上槳和旋轉(zhuǎn)圓筒測試透皮劑型（約50/50）。這些方法的一個(gè)重要特征是介質(zhì)pH值范圍為4.5至6.8，反映了生理皮膚狀況。出于同樣的原因，測試溫度通常設(shè)置為32℃(8)。

 

結(jié)論

 

FDA溶出方法數(shù)據(jù)庫可以作為溶出度測試各個(gè)方面的最新信息來源：儀器、溶出介質(zhì)、旋轉(zhuǎn)速度、測試條件和采樣時(shí)間點(diǎn)。該數(shù)據(jù)庫對于仿制藥產(chǎn)品的溶出曲線測試特別有用。該數(shù)據(jù)庫的一些最重要的優(yōu)勢是每季度更新、開放訪問、數(shù)據(jù)系統(tǒng)化和易于使用。應(yīng)該強(qiáng)調(diào)的是，數(shù)據(jù)庫是溶出曲線測試的起點(diǎn)，如果有適當(dāng)?shù)睦碛?，也可以使用其他條件。