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無菌微生物檢查需要14天的培養(yǎng)期，主要是為了能夠確保能檢查出一些生長較為緩慢的微生物，以及給在生產(chǎn)工藝過程中受到損傷而處于亞致死狀態(tài)的微生物有足夠的修復(fù)和繁殖時間。具體原因包括以下幾點(diǎn)：

 

受損微生物的恢復(fù)和繁殖：無菌產(chǎn)品中的存活微生物可能在生產(chǎn)工藝中受到一定程度的損傷，處于亞致死狀態(tài)。它們需要一段時間來進(jìn)行修復(fù)，才能生長繁殖到肉眼直觀可見的程度并被檢測出。

 

 抑制性產(chǎn)品中微生物的生長：對于抑菌類產(chǎn)品中一直被抑制的污染微生物，可能需要隨著培養(yǎng)時間的延長或抑菌性徹底消除后，才能繁殖到可被檢測的程度。

 

 生長遲緩微生物的檢出：有些微生物本身生長比較遲緩，例如痤瘡丙酸桿菌，可能要在培養(yǎng)基中培養(yǎng)12天后才能生長到肉眼可觀察的濃度。

 

 以結(jié)核桿菌為例，它與其他常見細(xì)菌相比，生長代謝緩慢，在自然環(huán)境不利的情況下生存能力卻很強(qiáng)。其最適生長溫度為37℃，接種后培養(yǎng)3-4周才出現(xiàn)肉眼可見的菌落。另外，布魯氏菌為胞內(nèi)寄生菌，專性需氧，營養(yǎng)要求高，初次分離需5%-10%的 CO?，生長緩慢，培養(yǎng)2-3天出現(xiàn)菌落，4-5天后菌落直徑可達(dá)2-3mm。

 

在《中國藥典》2020版四部通則1101無菌檢查法中規(guī)定，接種供試品后的培養(yǎng)基容器分別按各培養(yǎng)基規(guī)定的溫度培養(yǎng)不少于14天；接種生物制品供試品的硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基的容器應(yīng)分成兩等份，一份置30?35℃培養(yǎng)，一份置20?25℃培養(yǎng)。培養(yǎng)期間應(yīng)定期觀察并記錄是否有菌生長。如在加入供試品后或在培養(yǎng)過程中，培養(yǎng)基出現(xiàn)渾濁，培養(yǎng)14天后，不能從外觀上判斷有無微生物生長，可取該培養(yǎng)液適量轉(zhuǎn)種至同種新鮮培養(yǎng)基中，再培養(yǎng)不少于4天，觀察接種的同種新鮮培養(yǎng)基是否再出現(xiàn)渾濁。

 

 培養(yǎng)14天內(nèi)無菌檢查出現(xiàn)陽性結(jié)果的原因有哪些？

 

可能有以下原因：

 

1. 生產(chǎn)過程中的污染：包括原材料引入的污染、生產(chǎn)環(huán)境中的微生物污染、生產(chǎn)設(shè)備未徹底清潔消毒、操作人員未遵循無菌操作規(guī)范等等。

 

2. 包裝和儲存問題：包裝材料本身存在污染、包裝密封性不佳導(dǎo)致微生物的侵入、儲存條件不當(dāng)（如溫度、濕度不合適）使微生物得以生長繁殖。

 

3. 滅菌不徹底：滅菌工藝存在缺陷，如滅菌參數(shù)設(shè)置不當(dāng)、滅菌設(shè)備故障等，導(dǎo)致產(chǎn)品未能完全殺滅微生物。

 

4. 檢驗(yàn)過程的污染：在樣品采集、運(yùn)輸、處理或接種過程中引入了外界微生物。

 

5. 培養(yǎng)基質(zhì)量問題：培養(yǎng)基的制備、滅菌或儲存不當(dāng)，影響了其營養(yǎng)成分或無菌狀態(tài)，從而導(dǎo)致錯誤的陽性結(jié)果。

 

6. 檢測方法的局限性：所采用的無菌檢查方法可能對某些特殊類型的微生物檢測不靈敏，或者存在假陽性的可能性。

 

7. 交叉污染：在實(shí)驗(yàn)室中，不同樣品之間或與其他已污染物品發(fā)生交叉污染。

 

針對無菌微生物培養(yǎng)14天出現(xiàn)陽性結(jié)果，應(yīng)該如何進(jìn)行追溯和排查？

 

可以按照以下步驟進(jìn)行追溯和排查：

 

 1. 樣品信息核實(shí)

 

確認(rèn)樣品的來源、批次、采集時間、采集人員和采集方法是否正確記錄。

 

檢查樣品的標(biāo)識和儲存條件是否符合要求。

 

2. 生產(chǎn)過程追溯

 

審查原材料的供應(yīng)商資質(zhì)、驗(yàn)收記錄和檢驗(yàn)報告，看是否存在原材料污染的可能性。

 

檢查生產(chǎn)設(shè)備的清潔和消毒記錄，包括設(shè)備維護(hù)、維修和保養(yǎng)記錄，確認(rèn)設(shè)備是否正常運(yùn)行，有無可能導(dǎo)致污染的故障。

 

評估生產(chǎn)環(huán)境的監(jiān)測數(shù)據(jù)，如空氣潔凈度、溫濕度等，查看是否符合無菌生產(chǎn)的要求。

 

回顧操作人員的培訓(xùn)記錄和操作過程，是否嚴(yán)格遵循無菌操作規(guī)范。

 

3. 滅菌工藝核查

 

檢查滅菌設(shè)備的運(yùn)行參數(shù)、校準(zhǔn)記錄和維護(hù)日志。

 

驗(yàn)證滅菌程序的有效性，包括溫度、壓力、時間等關(guān)鍵參數(shù)是否符合標(biāo)準(zhǔn)。

 

審查滅菌效果的監(jiān)測數(shù)據(jù)，如生物指示劑的培養(yǎng)結(jié)果。

 

4. 包裝和儲存環(huán)節(jié)

 

檢查包裝材料的質(zhì)量檢驗(yàn)報告和供應(yīng)商資質(zhì)。

 

確認(rèn)包裝過程的操作規(guī)范執(zhí)行情況，包裝的密封性是否良好。

 

審查產(chǎn)品的儲存條件和環(huán)境監(jiān)控記錄。

 

5. 檢驗(yàn)過程復(fù)查

 

檢查實(shí)驗(yàn)器具的滅菌和消毒記錄，確保其無菌狀態(tài)。

 

復(fù)核培養(yǎng)基的制備、滅菌和質(zhì)量控制記錄。

 

回顧檢驗(yàn)人員的操作流程和技術(shù)培訓(xùn)情況，是否存在操作失誤。

 

6. 數(shù)據(jù)和記錄審查

 

 全面審查與該批次產(chǎn)品相關(guān)的所有生產(chǎn)、質(zhì)量控制和檢驗(yàn)記錄，尋找可能的異常或偏差。

 

7. 微生物鑒定

 

 對陽性培養(yǎng)物進(jìn)行微生物鑒定，確定其種類和來源，以便進(jìn)一步分析污染途徑。

 

8. 風(fēng)險評估

 

 根據(jù)追溯和排查的結(jié)果，進(jìn)行風(fēng)險評估，確定問題的嚴(yán)重程度和影響范圍。

 

9. 采取糾正措施

 

 根據(jù)風(fēng)險評估結(jié)果，制定并實(shí)施相應(yīng)的糾正措施，如改進(jìn)生產(chǎn)工藝、加強(qiáng)人員培訓(xùn)、優(yōu)化設(shè)備維護(hù)等。

 

10. 預(yù)防措施

 

 制定預(yù)防類似問題再次發(fā)生的措施，并對措施的有效性進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測和評估。