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藥物溶出曲線是具有速釋和控釋藥物的最關(guān)鍵劑型特征之一。在開(kāi)始生物等效性或穩(wěn)定性研究之前，比較不同藥品溶出曲線起著關(guān)鍵作用。EMA和FDA指南中提到了溶出曲線比較的一般建議。然而，除了計(jì)算相似因子f2之外，EMA和FDA都沒(méi)有提供用于比較溶出曲線的明確說(shuō)明。根據(jù)EMA和FDA比較溶出曲線的策略，本文概述了合適的統(tǒng)計(jì)方法（基于bootstrap的f2因子CI推導(dǎo)、參考樣品和供試樣品之間差異的CI推導(dǎo)、馬氏距離、模型相關(guān)方法和最大偏差方法）、其方法和局限性。然而將統(tǒng)計(jì)方法用于上述方法可能會(huì)遇到困難，特別是當(dāng)與用于數(shù)據(jù)評(píng)估的穩(wěn)健和簡(jiǎn)單技術(shù)的實(shí)踐要求相結(jié)合時(shí)。因此，選擇bootstrap導(dǎo)出f2的CI或參考樣品和測(cè)試樣品之間差異的CI導(dǎo)出作為選擇的方法。

 

介紹

 

溶出度研究確定活性藥物成分（API）在規(guī)定的時(shí)間間隔內(nèi)在規(guī)定的溶出介質(zhì)中從測(cè)試劑型中的體外釋放。溶出度測(cè)試得出的詳細(xì)API溶出曲線代表了最基本的劑型特征之一。溶出度測(cè)試通常用于在藥物開(kāi)發(fā)和質(zhì)量控制過(guò)程中提供關(guān)鍵的體外藥物釋放信息。它也應(yīng)用于新藥和仿制藥的開(kāi)發(fā)。在開(kāi)始生物等效性研究之前，它在比較不同藥品的溶出曲線方面起著至關(guān)重要的作用。溶出度測(cè)試是評(píng)估藥品質(zhì)量和穩(wěn)定性的重要工具。對(duì)API釋放進(jìn)行合格評(píng)估的首要先決條件是選擇具有獨(dú)特特征的適當(dāng)溶出方法，該方法可以清楚地檢測(cè)單個(gè)劑型API釋放的主要差異，理想情況下是在模擬人體或動(dòng)物體內(nèi)真實(shí)藥物吸收的條件下。FDA在其網(wǎng)站上公布了在美國(guó)注冊(cè)的單個(gè)API的溶出方法列表。

 

實(shí)驗(yàn)溶出數(shù)據(jù)可用于預(yù)測(cè)藥物從劑型中的釋放速率和機(jī)制。將API釋放量表示為時(shí)間函數(shù)的各種數(shù)學(xué)模型通常用于處理溶出數(shù)據(jù)。由于獲得的溶出曲線的非線性（零級(jí)動(dòng)力學(xué)除外），應(yīng)首選使用非線性回歸分析來(lái)評(píng)估原始測(cè)量數(shù)據(jù)。測(cè)量數(shù)據(jù)到線性形式的相關(guān)性變換(例如，冪或?qū)?shù)變換)導(dǎo)致偏差大小的變化，并且偏差的平方和不會(huì)被所得函數(shù)最小化。

 

溶出數(shù)據(jù)分析的一個(gè)重要領(lǐng)域是評(píng)估溶出曲線之間的相似性。已經(jīng)開(kāi)發(fā)了幾種方法來(lái)比較溶出曲線。為此，Moore和Flanner提出的f2方法因其簡(jiǎn)單性而成為歐洲藥品管理局(EMA)和FDA的首選指標(biāo)。f2相似性因子用于評(píng)估溶出曲線的整體相似性，并且不需要關(guān)于數(shù)據(jù)生成過(guò)程的任何假設(shè)。如果批次之間存在顯著差異，則在比較兩種藥物溶出曲線時(shí)使用f2點(diǎn)估計(jì)值是不合適的。為了避免這個(gè)問(wèn)題，EMA和FDA指南允許使用其他依賴于模型或獨(dú)立于模型的方法進(jìn)行溶出曲線比較。如上所述，模型相關(guān)方法將由某個(gè)數(shù)學(xué)函數(shù)表示的模型擬合到數(shù)據(jù)上。相似性區(qū)域是基于來(lái)自測(cè)試單元的擬合模型的估計(jì)參數(shù)的變化而導(dǎo)出的。與模型無(wú)關(guān)的方法根據(jù)多元統(tǒng)計(jì)距離確定相似性極限。本文旨在詳細(xì)概述FDA和EMA提到的用于比較溶出曲線的方法，包括其程序和局限性。

 

EMA和FDA指南中的溶出曲線比較

 

EMA和FDA指南允許使用不同的方法進(jìn)行溶出曲線比較。一般建議使用至少12個(gè)單位(例如，一個(gè)單位代表例如片劑)的測(cè)試(T)和參比(R)產(chǎn)品來(lái)確定溶出曲線的相似性。僅當(dāng)使用足夠數(shù)量的采樣時(shí)間點(diǎn)對(duì)溶出曲線進(jìn)行了令人滿意的表征時(shí)，才能認(rèn)為溶出曲線相似性試驗(yàn)有效。當(dāng)超過(guò)85%的藥物在15分鐘內(nèi)溶解（這意味著（R）和（T）樣品的藥物釋放的平均百分比）時(shí)，溶出曲線可以被認(rèn)為是相似的，而無(wú)需進(jìn)一步的數(shù)學(xué)評(píng)估。如果不滿足前面的要求，相似性因子f2由于其簡(jiǎn)單性，是EMA和FDA選擇的指標(biāo)。當(dāng)f2統(tǒng)計(jì)量不合適時(shí)，EMA指南建議“（...）可以使用模型相關(guān)方法或模型獨(dú)立方法（...）來(lái)比較相似性”，并且這些替代方法必須“（...）統(tǒng)計(jì)上有效且合理”。除了f2統(tǒng)計(jì)量之外，已經(jīng)開(kāi)發(fā)和研究了幾種與模型無(wú)關(guān)的方法，例如Rescigno指數(shù)、比率檢驗(yàn)方法、基于方差分析(ANOVA)模型的方法或基于曲線下面積計(jì)算溶出效率。不幸運(yùn)的是，EMA和FDA指南并不清楚上述模型無(wú)關(guān)方法示例的可接受性。EMA指南僅說(shuō)明了如果使用某種替代方法，通常應(yīng)滿足哪種條件。該條件是“（...）相似性可接受限度應(yīng)預(yù)先定義并證明其合理性，且差異不大于10%”和“（...）供試品和參比品的溶出度變異性也應(yīng)相似，但供試品的較低變異性可能是可接受的”。另一方面，F(xiàn)DA指南更具體地涉及基于模型相關(guān)方法的相似性評(píng)估，即基于擬合數(shù)學(xué)函數(shù)的曲線與溶出曲線的比較。以下部分描述了比較溶出曲線的基本方法、統(tǒng)計(jì)方法概述以及EMA和FDA指南背景下的建議（見(jiàn)圖1）。

 

圖1 EMA和FDA指南溶出度數(shù)據(jù)比較策略的示意圖

 

2.1相似因子f2

 

一種簡(jiǎn)單的與模型無(wú)關(guān)的方法使用相似因子f2來(lái)比較溶出曲線。相似因子f2是(T)和(R)曲線之間的平方差和的對(duì)數(shù)平方根倒數(shù)變換，并且它表示“平均”溶出曲線之間溶出百分比(%)的相似性的測(cè)量，即，

 

 

其中n是時(shí)間點(diǎn)的數(shù)量，Rt和Tt分別是在t時(shí)間點(diǎn)從（R）和（t）產(chǎn)品中釋放的藥物的平均百分比，1≤t≤n。等式(1)中的對(duì)數(shù)是十進(jìn)制的，即以10為基數(shù)。

 

相似因子達(dá)到0到100的值。值100表示相同的溶出曲線。與值0相差可忽略的負(fù)值指示輪廓之間的最大百分比相異，即在每個(gè)非零時(shí)間點(diǎn)，第一產(chǎn)品為0%，第二產(chǎn)品為100%。根據(jù)EMA和FDA指南，50-100范圍內(nèi)的f2值表明溶出曲線的相似性。FDA指南中提供了更精確的陳述，即f2的值必須嚴(yán)格大于50才能具有相似性?；趂2，如果在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)釋放的藥物的平均百分比在（T）和（R）產(chǎn)物之間相差至少10%，則確實(shí)認(rèn)為溶出曲線不相似。在這種情況下，f2總是小于50。

 

相似因子f2不能用于任意溶出數(shù)據(jù)。根據(jù)EMA和FDA指南，必須滿足以下先決條件：

 

(1)在相同條件下對(duì)兩種產(chǎn)品進(jìn)行溶出度測(cè)量；

 

(2)兩種產(chǎn)品至少考慮三個(gè)時(shí)間點(diǎn)（不包括時(shí)間零點(diǎn)）；

 

(3)測(cè)定兩種產(chǎn)物溶出度的時(shí)間點(diǎn)相同；

 

(4)至少12個(gè)單獨(dú)的劑量單位用于兩種產(chǎn)品；

 

(5)任何產(chǎn)品的平均百分比值高于85%的不超過(guò)一個(gè)；

 

(6)任一產(chǎn)品的變異系數(shù)（CV）在第一個(gè)

 

(7)（非零）時(shí)間點(diǎn)應(yīng)小于20%，在以下時(shí)間點(diǎn)應(yīng)小于10%。

 

如果不滿足f2計(jì)算的至少一個(gè)先決條件，例如某些時(shí)間點(diǎn)的CV值超過(guò)最大允許值，則必須使用其他方法來(lái)評(píng)價(jià)溶出曲線的相似性。在這方面，EMA指南更喜歡用自舉法構(gòu)建f2的置信區(qū)間（CI）（見(jiàn)第2.2節(jié)）。相反，F(xiàn)DA指南更喜歡在原始溶出度數(shù)據(jù)（見(jiàn)第2.4節(jié)）或擬合原始溶出度數(shù)據(jù)的回歸模型估計(jì)參數(shù)（見(jiàn)第2.5節(jié)）上使用一些多元統(tǒng)計(jì)距離（其中馬氏距離是最常見(jiàn)的例子）。

 

應(yīng)該提到的是，不滿足使用f2的至少一個(gè)先決條件似乎不是唯一的問(wèn)題。即使（R）和（T）樣品在某個(gè)時(shí)間點(diǎn)（或多個(gè)時(shí)間點(diǎn)）溶解的藥物平均百分比的差異大于10%，也可以用f2得出溶出曲線相似性。它與相似性驗(yàn)收限度不一致，相似性驗(yàn)收限度應(yīng)“（...）不大于10%的差異”，如EMA指南中所述，指的是單個(gè)時(shí)間點(diǎn)的10%差異。因此，評(píng)估（T）和（R）產(chǎn)品之間溶出曲線相似性的替代統(tǒng)計(jì)方法應(yīng)與f2一起使用，以符合最大10%差異標(biāo)準(zhǔn)。該標(biāo)準(zhǔn)可以是每個(gè)時(shí)間點(diǎn)（T）和（R）產(chǎn)品之間差異的CI估計(jì)值，其中所有CI應(yīng)完全在相似性可接受限度內(nèi)（參見(jiàn)第2.3節(jié)）。

 

根據(jù)FDA指南，也可以使用差異因子f1進(jìn)行溶出曲線比較。差異因子是(T)產(chǎn)品和(R)產(chǎn)品之間的差異的絕對(duì)值相對(duì)于從(R)產(chǎn)品中釋放的藥物的平均百分比之和。這種評(píng)估溶出曲線相似性的方法基于與使用相似性因子時(shí)相同的原理。在0-15范圍內(nèi)的f1的計(jì)算值表明（T）和（R）產(chǎn)物之間的溶出曲線相似性。值0對(duì)應(yīng)于相同的溶出曲線（包括兩種產(chǎn)品在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)具有相同的零平均釋放藥物百分比的特殊情況）。有趣的是，如果(T)產(chǎn)物在每個(gè)非零時(shí)間點(diǎn)接近最大溶出度(~100%)，并且同時(shí)(R)產(chǎn)物在每個(gè)非零時(shí)間點(diǎn)接近最小溶出度(~0%)，則f1可以具有理論上無(wú)界的上限。文獻(xiàn)中給出了差異因子計(jì)算的細(xì)節(jié)。

 

差異因子f1和相似因子f2代表用于比較體外溶出曲線的簡(jiǎn)單且經(jīng)常使用的工具。這種方法的使用不需要統(tǒng)計(jì)學(xué)領(lǐng)域的深厚知識(shí)，也不需要特殊的軟件。如果滿足上述先決條件，這是首選方法。如果不滿足f2計(jì)算的至少一個(gè)先決條件（例如，某些時(shí)間點(diǎn)的CV值高于最大可接受值），EMA和FDA指南建議使用一些替代方法來(lái)評(píng)價(jià)溶出曲線的相似性。EMA指南傾向于基于bootstrap方法構(gòu)建f2的CI（第2.2節(jié)）。FDA指南更喜歡使用一些多元統(tǒng)計(jì)距離，例如馬氏距離（參見(jiàn)第2.4節(jié)））或基于溶出度數(shù)據(jù)回歸分析的回歸參數(shù)的溶出度曲線比較（參見(jiàn)第2.5節(jié)）。

 

2.2.基于Bootstrap的f2 

 

CI推導(dǎo)如前所述，如果單獨(dú)的f2統(tǒng)計(jì)量不合適，EMA推薦用于推導(dǎo)f2 CI的Bootstrap方法。如Islam和Begum中所述，bootstrap“（...）是統(tǒng)計(jì)推斷的計(jì)算密集型方法（...）基于通過(guò)從具有替換的數(shù)據(jù)中重新采樣獲得的統(tǒng)計(jì)的采樣分布”，這使得能夠?qū)С?ldquo;（...）感興趣的統(tǒng)計(jì)的精確采樣分布”。感興趣的統(tǒng)計(jì)量是f2，并且基于其采樣分布的知識(shí)，可以獲得f2的自舉CI。對(duì)于溶出數(shù)據(jù)，包括兩種產(chǎn)品的12個(gè)曲線（這是使用f 2的許多曲線的最低要求），優(yōu)選使用所謂的非參數(shù)自舉來(lái)構(gòu)建f2的CI。

 

Mendyk等人創(chuàng)建了統(tǒng)計(jì)開(kāi)源軟件“PHEQ_Bootstrap 1.2版”來(lái)評(píng)估溶出曲線的相似性，其原理基于EMA法規(guī)下的bootstrap方法。

 

如何在bootstrap方法中進(jìn)行的示例如下：

 

(1)通過(guò)從原始溶出度數(shù)據(jù)重新采樣來(lái)生成n個(gè)bootstrap樣品(例如5000個(gè))；

 

(2)為n個(gè)自舉樣本中的每一個(gè)計(jì)算f2，即，存在n個(gè)新的F2值；

 

(3)使用適當(dāng)?shù)姆椒▽?dǎo)出CI（下限和上限）。

 

關(guān)于點(diǎn)(1)，自舉樣本中的測(cè)試(參考)簡(jiǎn)檔是從原始數(shù)據(jù)中的測(cè)試(參考)簡(jiǎn)檔重新采樣的。關(guān)于第（3）點(diǎn)，Islam和Begum得出結(jié)論，用于計(jì)算導(dǎo)致bootstrap CI下限和上限的百分位數(shù)的偏差校正和加速方法表現(xiàn)最佳。當(dāng)bootstrap CI的下限完全高于50時(shí)，得出基于F2的bootstrap CI的溶出曲線相似性[23]。它還滿足EMA指南中更精確的要求，即“（...）f 2值在50和100之間（...）”對(duì)于相似性意味著f 2必須大于50。

 

Islam和Begum提到，應(yīng)該使用f2的雙側(cè)90%引導(dǎo)CI，優(yōu)選雙側(cè)95%引導(dǎo)CI。bootstrap方法允許研究人員對(duì)高度可變的數(shù)據(jù)集進(jìn)行比較，并由于限制了異常值的影響而獲得可靠的結(jié)果。如上所述，在不滿足f2計(jì)算的先決條件并且不適合單獨(dú)使用F2統(tǒng)計(jì)量的情況下，EMA支持這種方法。與傳統(tǒng)方法（f2因子計(jì)算）相比，基于bootstrap的f2 CI推導(dǎo)需要更深入的統(tǒng)計(jì)學(xué)知識(shí)，但使用特殊軟件（例如，Mendyk創(chuàng)建的統(tǒng)計(jì)開(kāi)源軟件）可以促進(jìn)計(jì)算。

 

2.3.參考樣品和測(cè)試樣品之間差異的CI推導(dǎo)

 

基于EMA指南中的聲明“（...）相似性可以使用（...）在不同時(shí)間點(diǎn)的溶解百分比（...）”，溶出曲線統(tǒng)計(jì)比較的另一種簡(jiǎn)單方法是分別計(jì)算（T）和（R）樣品之間相對(duì)于每個(gè)時(shí)間點(diǎn)釋放藥物的平均百分比的差異的CI?？紤]到EMA指南[12]中的聲明，即差異應(yīng)“（...）不大于10%（...）”，如果每個(gè)時(shí)間點(diǎn)（T）和（R）樣品之間估計(jì)差異的CI完全在區(qū)間（10%，+10%）內(nèi)，則溶出曲線可被認(rèn)為是相似的。CI的下限和上限可以根據(jù)以下表達(dá)式來(lái)估計(jì)：

 

 

其中Rt和Tt分別是(R)和(T)樣品在t時(shí)間點(diǎn)釋放的藥物的平均百分比；Qp是相關(guān)概率分布的p分位數(shù)，其中從區(qū)間（0，1）中選擇數(shù)字p以獲得CI的目標(biāo)置信水平；nT，T和nR，T分別表示（R）和（T）樣本的測(cè)量次數(shù)，在t-時(shí)間點(diǎn)；st2是在t-時(shí)間點(diǎn)使用分別來(lái)自（R）和（T）樣本的方差sR、t2和sT、t2的加權(quán)平均值估計(jì)總體方差的合并方差。因此，方差的合并估計(jì)由等式表示：

 

 

原則上，等式（2）基于重寫雙樣本t檢驗(yàn)的檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量。在這種情況下，如果滿足以下假設(shè)，（2）中的分位數(shù)Qp是具有nT，t+nR，t-2個(gè)自由度的t分布的p分位數(shù)（在t-時(shí)間點(diǎn)對(duì)（t）和（R）乘積減去2的觀測(cè)值的數(shù)量）：

·每個(gè)樣品內(nèi)和樣品之間的觀察結(jié)果是獨(dú)立的；

 

·兩個(gè)樣本遵循正態(tài)分布；

 

·被比較的兩個(gè)樣本具有相同的方差。

 

通常，考慮差異的雙側(cè)95%CI，對(duì)應(yīng)于Qp的p=0.975。

 

例如，雙樣品t檢驗(yàn)的缺點(diǎn)可以從忽略不同時(shí)間點(diǎn)之間相同曲線的測(cè)量溶出度的依賴性中看出。由多變量雙樣本Hotelling T2檢驗(yàn)的檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量的分布產(chǎn)生的分位數(shù)可用于克服這一限制。在文獻(xiàn)中，已經(jīng)詳細(xì)描述了使用T2統(tǒng)計(jì)的溶出曲線比較。

 

2.4.馬氏距離

 

相似性因子F2的潛在替代方案可以是馬氏距離（MD），這是多變量統(tǒng)計(jì)距離的最常見(jiàn)示例。

 

一般來(lái)說(shuō)，馬氏距離是點(diǎn)和分布之間的距離（而不是兩個(gè)不同點(diǎn)之間的距離）。如果該點(diǎn)位于分布的平均值，則MD等于零，如果該點(diǎn)遠(yuǎn)離平均值，則MD增加。

 

使用MD評(píng)估（R）和（T）產(chǎn)品之間溶出曲線的相似性基于給定時(shí)間（R）和（T）產(chǎn)品的藥物釋放量平均值向量的比較。(R)和(T)產(chǎn)物溶出數(shù)據(jù)的MD根據(jù)：

其中T和R分別是(T)和(R)產(chǎn)品在給定時(shí)間釋放的藥物的平均百分比值的向量；(T-R)T是差向量(T-R)的轉(zhuǎn)置；S1是經(jīng)驗(yàn)協(xié)方差矩陣S的（現(xiàn)有）逆矩陣。應(yīng)當(dāng)注意，在實(shí)際計(jì)算中，經(jīng)驗(yàn)協(xié)方差矩陣S基于（R）乘積的協(xié)方差矩陣與（T）乘積的協(xié)方差矩陣的合并。此外，假設(shè)存在n個(gè)測(cè)量溶出度的時(shí)間點(diǎn)。在這種情況下，平均值和平均值之間的差的向量具有n個(gè)分量，并且經(jīng)驗(yàn)協(xié)方差矩陣是n × n矩陣。經(jīng)驗(yàn)協(xié)方差矩陣解釋了不同時(shí)間點(diǎn)之間溶出度的依賴性。向量與等式(4)中協(xié)方差矩陣的逆相乘得到MD作為具有非負(fù)值的標(biāo)量。

 

對(duì)于MD的計(jì)算，可以使用已經(jīng)實(shí)現(xiàn)等式(4)的PC軟件(例如，R統(tǒng)計(jì)軟件，PythonTM)。如果協(xié)方差矩陣S是單位矩陣，那么它的逆S-1也是單位矩陣，并且MD減小到歐幾里得距離。對(duì)于MD的估計(jì)值，可以計(jì)算90%或95%CI?；贛D值評(píng)估輪廓相似性的關(guān)鍵步驟是確定等效裕度θ（相似性閾值）。為了計(jì)算θ，差向量（T−R）和（T−R）T應(yīng)該是具有10的向量，以符合EMA指南中的條件，即差應(yīng)該“（...）。

 

在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)，（T）和（R）產(chǎn)品之間的差異不大于10%”。方程(4)中的逆矩陣S-1由從測(cè)量的溶出曲線導(dǎo)出的合并協(xié)方差矩陣S計(jì)算。如果MD的CI上限低于當(dāng)量界θ的值，則可以認(rèn)為溶出曲線相似。換句話說(shuō)，如果MD的CI完全在區(qū)間【0，θ）內(nèi)，則得出相似性，其中區(qū)間的下限使用等式（4）中定義的MD具有最小值零的事實(shí)。應(yīng)該提到的是，一些作者同意這樣的觀點(diǎn)，即與基于等式（4）的裕度相比，等效裕度應(yīng)該是預(yù)定義的固定數(shù)，除了選擇的差異向量（T−R）和（T−R）T之外，等效裕度還受經(jīng)驗(yàn)協(xié)方差矩陣S的倒數(shù)的影響。Hoffelder【30】詳細(xì)描述了當(dāng)前基于MD的多元等效程序。Hoffelder在溶出曲線比較的背景下不僅討論了歐幾里德和MD的使用。此外，他還提到了當(dāng)前文獻(xiàn)中MD的關(guān)鍵時(shí)刻。

 

EMA于2018年發(fā)布了一份關(guān)于MD評(píng)估藥物溶出曲線可比性的充分性的文件。在本文件中，EMA傾向于使用bootstrap方法推導(dǎo)f2的CI，不推薦使用MD進(jìn)行溶出曲線比較。上述不確定性可能會(huì)影響EMA的建議，主要是因?yàn)闆](méi)有給出等效限度，并且溶出數(shù)據(jù)集之間曲線相似性的定義可能不同。

 

2.5.模型相關(guān)方法

 

最大偏差方法在f2度量不合適的情況下，也可以使用模型相關(guān)方法評(píng)估溶出曲線的相似性。該方法基于將回歸模型擬合到溶出曲線（最常用的模型見(jiàn)表1）、模型參數(shù)的估計(jì)以及用于相似性評(píng)估的產(chǎn)品之間模型參數(shù)的比較。Muselík等人最近發(fā)表的文章詳細(xì)總結(jié)了溶出曲線回歸分析的基本步驟。對(duì)于基于模型相關(guān)方法的溶出曲線比較，F(xiàn)DA指南建議將不超過(guò)三個(gè)參數(shù)的模型擬合到每個(gè)單獨(dú)的曲線，對(duì)估計(jì)的參數(shù)應(yīng)用一些多元統(tǒng)計(jì)距離（MSD），得出MSD的90%CI或90%置信區(qū)域（CR），如果90%CI或90%CR完全位于相似性區(qū)域內(nèi)，則得出溶出曲線相似性的結(jié)論。EMA指南沒(méi)有具體說(shuō)明相似性評(píng)估，除了應(yīng)用于威布爾模型估計(jì)參數(shù)的MSD的可能可接受性。

 

表1:常用描述藥物溶出曲線數(shù)學(xué)模型

 

Mt為時(shí)間t釋放的藥物量，k0為零級(jí)釋放速率常數(shù)，參數(shù)b表示時(shí)間t=0時(shí)溶出介質(zhì)中的非零溶出藥物量Mt，M∞為無(wú)限時(shí)間內(nèi)劑型可釋放的最大藥物量，k1為一級(jí)釋放速率常數(shù)，kw為威布爾模型常數(shù)，參數(shù)β（威布爾模型）表征指數(shù)曲線的形狀，kKP是Korsmeyer-Peppas模型的常數(shù)，kH是Higuchi模型的常數(shù)，M’t是在時(shí)間t的劑型中的藥物量，kHC是Hixson-Crowell模型的常數(shù)，kHP是Hopfenberg模型的常數(shù)。

 

然而，根據(jù)FDA指南中的聲明，尚不清楚如何推導(dǎo)估計(jì)模型參數(shù)的相似性區(qū)域。此外，還有一個(gè)問(wèn)題是為什么FDA指南建議僅使用模型參數(shù)的點(diǎn)估計(jì)進(jìn)行基于MSD的相似性評(píng)估。盡管如此，沒(méi)有考慮點(diǎn)估計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)誤差。

 

關(guān)于模型參數(shù)的相似區(qū)域的選擇，解決方案可以是將(R)和(T)產(chǎn)品的所有溶解剖面擬合到同一回歸模型中(例如，使用OriginPro®9、GraphPad Prism®7)。相同的回歸模型顯然能夠在產(chǎn)品之間比較相應(yīng)的回歸參數(shù)?；貧w模型應(yīng)在同一時(shí)間點(diǎn)對(duì)（T）和（R）產(chǎn)物的所有溶出曲線進(jìn)行最佳擬合，以便在擬合過(guò)程中盡可能多地使用信息。該模型還應(yīng)以這樣的形式考慮，即可以表示（T）和（R）乘積之間的差異。然后，基于(R)和(T)輪廓的所選模型的函數(shù)值之間的差異，制定產(chǎn)品之間模型參數(shù)的估計(jì)值差異的相似性標(biāo)準(zhǔn)。套用EMA指南，對(duì)于特定時(shí)間范圍內(nèi)的每個(gè)時(shí)間點(diǎn)t，（t）和（R）曲線之間釋放藥物百分比的絕對(duì)值差異不應(yīng)大于10%，即t（t）-R（t）≤10。以這種方式，估計(jì)參數(shù)之間的可接受差異被定義為對(duì)每個(gè)時(shí)間點(diǎn)處的函數(shù)值之間的差異的限制。

 

關(guān)于包括標(biāo)準(zhǔn)誤差(1-α)，上述(T)和(R)乘積的估計(jì)參數(shù)之間的差異的100%CI可以根據(jù)。

 

 

其中tv，1-α是t分布的（1-α）分位數(shù)，其中v=nT，t+nR，T-2個(gè)自由度（反映觀測(cè)值總數(shù)減去2），α來(lái)自區(qū)間（0，1）。選擇α的值以獲得CI所需的置信水平(通常1−α=0.975，以獲得方程(5)中差異的雙側(cè)95%CI)。如果基于等式(5)的(R)和(T)樣品之間差異的CI完全在范圍內(nèi)，最多反映溶出曲線之間10%的差異，則可以認(rèn)為(R)和(T)產(chǎn)物的溶出曲線相似

 

可以給出沒(méi)有截距項(xiàng)的零級(jí)動(dòng)力學(xué)模型的例子，即t（t）=kT t和R（t）=kR t（其中kT和kR分別是（t）和（R）產(chǎn)物的釋放常數(shù)）。參數(shù)之間差異的標(biāo)準(zhǔn)是kt-kr≤10/t。這形成了相似性區(qū)域[-10/t，+10/t]，差異kt-kr的CI必須完全位于其中。相似性區(qū)域的下限和上限取決于來(lái)自特定時(shí)間范圍的時(shí)間t，并且時(shí)間單位與用于擬合回歸模型的時(shí)間單位相同。

 

如果存在截距項(xiàng)(“突發(fā)效應(yīng)”)，則同時(shí)為截距項(xiàng)和斜率項(xiàng)創(chuàng)建CR(通常為90%或95%)。因此，對(duì)于來(lái)自同時(shí)CR的兩個(gè)參數(shù)值的所有組合，必須滿足相似性條件。例如，考慮具有截距項(xiàng)的零級(jí)動(dòng)力學(xué)模型，即t（t）=k0T+kT t和R（t）=k0R+kR t，相似性的條件是（k0t-k0r）+（kt-kr）t≤10，時(shí)間t選自某個(gè)時(shí)間范圍。對(duì)于來(lái)自導(dǎo)出的同時(shí)CR的k0T、kT、k0R和kR的所有組合，必須滿足該條件。然而，考慮截距項(xiàng)會(huì)導(dǎo)致相同的回歸模型分別擬合到（T）和（R）剖面的情況。描述了比較兩個(gè)簡(jiǎn)單線性回歸模型之間的參數(shù)和推導(dǎo)同時(shí)CR的方法。

 

應(yīng)該注意的是，等式（5）最適合于零階、KorsmeyerPeppas或Higuchi模型。在這些模型中，對(duì)于（T）和（R）產(chǎn)物的所有溶出曲線同時(shí)使用相同的模型，可以容易地導(dǎo)出參數(shù)之間的絕對(duì)差異，以得出關(guān)于相似性的結(jié)論。

如果所用模型的估計(jì)參數(shù)在非線性函數(shù)的自變量中，則模型參數(shù)的相似性準(zhǔn)則的表達(dá)變得更加復(fù)雜。例如，在T（t）=M∞（1-exp（-kT t））和R（t）=M∞（1-exp（-kR t））的一級(jí)動(dòng)力學(xué)模型的情況下，必須使用近似方法來(lái)導(dǎo)出差異kt-kr的相似性準(zhǔn)則。假設(shè)兩種產(chǎn)品的最大釋放量M∞相同，則可能的選擇是使用導(dǎo)致M∞(kt-kr)t≤10的一階泰勒多項(xiàng)式和相似性區(qū)域(-10/(M∞t),+10/(M∞t))。該區(qū)域不僅取決于時(shí)間t，還取決于最大釋放M∞。在這種情況下，差異kt-kr的相應(yīng)CI可以基于等式(5)使用從分別擬合到(T)產(chǎn)物的所有溶出曲線和分別擬合到(R)產(chǎn)物的所有溶出曲線的模型獲得的估計(jì)值及其標(biāo)準(zhǔn)誤差來(lái)推導(dǎo)。缺點(diǎn)是差異kt-kr的相似區(qū)域沒(méi)有被精確地表示。此外，非線性模型的同時(shí)CR的推導(dǎo)更加復(fù)雜。如果參數(shù)kT和kR來(lái)自單獨(dú)的（但相同的）非線性回歸模型，則該難度甚至更高。

為了避免在“逐個(gè)案例”的基礎(chǔ)上對(duì)相似性區(qū)域和CR進(jìn)行復(fù)雜的推導(dǎo)，提出了一種替代方法。這種方法被稱為最大偏差（MAXDEV）方法，它基于對(duì)差異的評(píng)估：

 

式中，t（t，β t）和R（t，β r）分別為擬合（t）和（R）乘積樣本的參數(shù)回歸曲線；β t、β r為相應(yīng)回歸參數(shù)的向量；t表示距區(qū)間M的時(shí)間。零假設(shè)（H0，等式（7））與備選假設(shè)（H1，等式（8））的關(guān)系公式化為：

 

 

其中?是預(yù)先指定的正數(shù)。在EMA指南中關(guān)于在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)最大容忍10%差異的聲明的背景下，選擇是=10。H0的公式是，對(duì)于（T）和（R）樣品的所選模型，溶出曲線不相似，因?yàn)樽畲蠼^對(duì)差異超過(guò)∈。為了更好地近似d∞在H0下的分布，基于參數(shù)自舉估計(jì)d∞的CI，并對(duì)估計(jì)的模型參數(shù)進(jìn)行限制。如果d∞的CI完全位于區(qū)間（0，∈）中，其中區(qū)間的下限來(lái)自d∞被定義為非負(fù)值的事實(shí)，則得出溶出曲線之間的相似性。MAXDEV方法的優(yōu)點(diǎn)是同時(shí)考慮了測(cè)量溶出度之間的可變性、時(shí)間依賴性和溶出曲線的形狀。當(dāng)擬合的回歸模型對(duì)于（T）曲線和（R）曲線不同時(shí)，該方法似乎有能力克服這個(gè)問(wèn)題，盡管作者僅在為兩種產(chǎn)品選擇的相同模型上證明了MAXDEV方法的性能。由于自舉是參數(shù)的，因此溶出曲線的自舉樣本基于從一些參數(shù)分布的自舉。具體地，MAXDEV方法從具有零均值和協(xié)方差結(jié)構(gòu)的正態(tài)分布自舉殘差，該結(jié)構(gòu)是從所得殘差估計(jì)的根據(jù)應(yīng)用于原始溶出數(shù)據(jù)的擬合模型?；赽ootstrap樣本，估計(jì)原始擬合模型的模型參數(shù)并計(jì)算d∞值。最后，使用百分位數(shù)法尋找d∞估計(jì)分布的合適分位數(shù)，以獲得bootstrap CId∞的請(qǐng)求置信水平。Moellenhoff等人。在三個(gè)真實(shí)數(shù)據(jù)集和一個(gè)人工數(shù)據(jù)集上測(cè)試了MAXDEV方法的性能?；谌斯?shù)據(jù)集，與構(gòu)建F 2 90%CI的自舉方法相比，1型錯(cuò)誤概率（T1EP）控制在5%（相似性標(biāo)準(zhǔn)：90%CI的下限必須高于50），其中T1EP被夸大（~55%）。關(guān)于T1EP的陳述是在d∞的H0中對(duì)=10做出的，正如作者可能知道的那樣。它符合（T）和（R）產(chǎn)物之間溶出度差異的條件“（...）不應(yīng)大于10%”[12]。作者認(rèn)為，T1EP的差異可能是由d∞需要在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的差異“一致”小于10%才能得出相似性的結(jié)論，而f 2即使在某個(gè)時(shí)間點(diǎn)的差異至少為10%也可以評(píng)估相似性（另見(jiàn)第2.1節(jié)中的簡(jiǎn)要提及）。對(duì)于d∞≤8的值，MAXDEV方法的統(tǒng)計(jì)功效高于80%，然后下降（例如，d∞=9的功效約為30%）。Bootstrap F2的功率通常更高，但代價(jià)是膨脹的T1EP，正如作者提到的，這種膨脹“（...）從監(jiān)管的角度來(lái)看是不可接受的”。

使用依賴于模型的方法需要(i)適用于描述不同類型溶出曲線的數(shù)學(xué)模型的知識(shí)，(ii)非線性回歸分析原理的知識(shí)和(iii)合適的軟件。這種方法的關(guān)鍵點(diǎn)是模型參數(shù)相似性準(zhǔn)則的表達(dá)，特別是如果估計(jì)參數(shù)在非線性函數(shù)的自變量中。MAXDEV方法提供了避免相似性區(qū)域和CR的復(fù)雜推導(dǎo)的可能性。此外，這種方法的優(yōu)點(diǎn)是它克服了當(dāng)（T）和（R）剖面的擬合回歸模型不同時(shí)的問(wèn)題。

 

3.結(jié)論

 

釋放曲線評(píng)價(jià)通常涉及溶出曲線的比較（例如，仿制藥與品牌藥的比較、藥品的穩(wěn)定性試驗(yàn)）。文獻(xiàn)中描述了幾種適用于比較溶出曲線的不同方法。本文旨在概述監(jiān)管機(jī)構(gòu)支持的方法。根據(jù)FDA和EMA指南，比較溶出曲線的主要方法是相似因子f2。在兩種產(chǎn)品在15分鐘內(nèi)釋放藥物的平均百分比高于85%的情況下，不需要使用相似性因子f2，并且自動(dòng)認(rèn)為曲線相似，而無(wú)需任何進(jìn)一步的數(shù)學(xué)評(píng)估。在其他情況下，考慮相似性因子f2（如果滿足其所有先決條件）或一些替代統(tǒng)計(jì)方法（如果違反了使用F2的至少一個(gè)先決條件）。在比較溶出曲線的背景下，EMA和FDA描述的一些方法（例如，馬氏距離、模型依賴性方法）存在一些局限性（例如，指南未提及相似性標(biāo)準(zhǔn)）。另一方面，用于推導(dǎo)f2 CI的bootstrap是一種可接受的方法，在體外溶出曲線的統(tǒng)計(jì)比較中具有明確設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)。一種可接受的方法也可以是基于CI的計(jì)算及其與預(yù)定義限度的比較，比較（T）和（R）樣品之間關(guān)于不同時(shí)間點(diǎn)溶解百分比的差異。基于上面的討論，基于bootstrap的f 2的CI推導(dǎo)和參考樣品和測(cè)試樣品之間的差異的CI推導(dǎo)可以被認(rèn)為是選擇的方法。這兩種方法滿足監(jiān)管機(jī)構(gòu)的要求，克服了統(tǒng)計(jì)評(píng)估中的困難，對(duì)于實(shí)踐中的常規(guī)使用來(lái)說(shuō)是穩(wěn)健和簡(jiǎn)單的，并且允許評(píng)估不同類型的溶出數(shù)據(jù)。