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摘  要

 

依托咪酯通過可逆性地阻斷11-β-羥化類固醇脫氫酶，從而抑制腎上腺細胞合成皮質(zhì)醇。本品為特殊注射劑，在評估仿制藥與參比制劑質(zhì)量和療效一致時，應(yīng)在藥學(xué)及非臨床一致性的基礎(chǔ)上，用逐步遞進研究策略，首先進行人體生物等效性（BE）研究。在BE研究中需對研究類型、給藥劑量和方法、BE評價、安全性監(jiān)測、藥效學(xué)（PD）評價等方面進行充分考慮與合理設(shè)計。本文結(jié)合依托咪酯中/長鏈脂肪乳注射液的藥代動力學(xué)（PK）特征，并基于其仿制藥在國內(nèi)上市前所開展的BE研究實例，系統(tǒng)探討了本品BE研究的一般設(shè)計要求及相關(guān)考慮，旨在為國內(nèi)仿制藥的研發(fā)工作提供有益的參考和指導(dǎo)。

 

依托咪酯是臨床麻醉科最為常用的短效麻醉藥之一，具有起效快、對呼吸及循環(huán)系統(tǒng)影響較小以及代謝快等臨床優(yōu)勢，近幾年被廣泛應(yīng)用于危重癥及高齡患者的麻醉誘導(dǎo)。依托咪酯通過可逆性地阻斷11-β-羥化類固醇脫氫酶，從而抑制腎上腺細胞合成皮質(zhì)醇。依托咪酯中/長鏈脂肪乳注射液用于成人、6個月以上嬰幼兒、兒童和青少年的全身麻醉誘導(dǎo)。

 

依托咪酯注射液由Janssen Pharmaceutical在1942年開發(fā)，于1972年在歐洲上市，商品名為Hypnomidate；于1982年在美國上市，商品名為Amidate，上市劑型為靜脈注射水針劑。由于該水針劑含有35%丙二醇，其滲透壓高會導(dǎo)致注射部位疼痛、血栓性靜脈炎和溶血等藥物不良反應(yīng)。為解決這一問題，德國貝朗（B. Braun Melsungen AG）開發(fā)了依托咪酯的乳狀注射液。該乳狀注射液使用脂肪乳劑作為依托咪酯的溶劑，可以減少上述藥物不良反應(yīng)。乳狀注射液于1991年在德國上市，規(guī)格為10 mL:20 mg，商品名為EtomidateTM-Lipuro，隨后在法國、荷蘭和英國上市。德國貝朗的依托咪酯乳狀注射液（現(xiàn)藥品通用名稱為依托咪酯中/長鏈脂肪乳注射液）于1996年9月進入中國市場，商品名為宜妥利/Etomidate-Lipuro，規(guī)格為10 mL:20 mg。

 

依托咪酯中/長鏈脂肪乳注射液屬于特殊注射劑，與普通注射劑相比，其質(zhì)量及其活性成分的體內(nèi)行為更大程度地受到處方和工藝的影響，可能進一步影響制劑在體內(nèi)的安全性和有效性。在評估依托咪酯中/長鏈脂肪乳注射液仿制藥與參比制劑質(zhì)量和療效一致時，應(yīng)在藥學(xué)及非臨床上具有一致性的基礎(chǔ)上，用逐步遞進研究策略，首先進行人體生物等效性（BE）研究。

 

BE是指在相似的試驗條件下，單次或多次給予相同劑量的試驗藥物后，受試制劑中藥物的吸收速度和吸收程度與參比制劑的差異在可接受范圍內(nèi)。在BE研究過程中，需要充分考慮并合理設(shè)計研究類型、給藥劑量和方法、BE評價、安全性監(jiān)測、藥效學(xué)（PD）評價等方面，以確保研究的科學(xué)性和可靠性。本文結(jié)合依托咪酯中/長鏈脂肪乳注射液的藥代動力學(xué)（PK）特征，及其仿制藥在國內(nèi)上市前所進行的BE研究情況等，對依托咪酯中/長鏈脂肪乳注射液的BE研究進行總結(jié)和概述，并對需特別關(guān)注的問題進行討論。

 

1、 研究設(shè)計

 

依托咪酯中/長鏈脂肪乳注射液的BE研究應(yīng)參照《以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（2016年第61號）《中華人民共和國藥典》通則“9012生物樣品定量分析方法驗證指導(dǎo)原則”《生物等效性研究的統(tǒng)計學(xué)指導(dǎo)原則》《化學(xué)藥品注射劑（特殊注射劑）仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術(shù)要求》等相關(guān)指導(dǎo)原則。

 

BE研究設(shè)計包括研究類型、受試人群、給藥劑量和方法、血樣采集、檢測物質(zhì)、BE評價、其他需關(guān)注的內(nèi)容等。

 

1.1 研究類型

 

依托咪酯中/長鏈脂肪乳注射液屬于特殊注射劑，從本品目前已開展的BE研究結(jié)果來看，未見其高變異特征，建議采用兩制劑、兩周期、兩序列交叉設(shè)計，進行空腹條件下單次給藥的BE研究。

 

1.2 受試人群

 

考慮到健康人群較患者人群更敏感，變異性通常較低，一般選擇健康受試者進行BE研究，以盡量減少其他因素對PK結(jié)果的干擾。一般情況下，研究入選的受試者應(yīng)有適當(dāng)?shù)男詣e比例，同時應(yīng)符合倫理學(xué)的一般要求。入選受試者的例數(shù)應(yīng)使BE評價具有足夠的統(tǒng)計學(xué)效力。

 

1.3 給藥劑量和方法

 

依托咪酯中/長鏈脂肪乳注射液原研進口說明書指出，對于所有的患者，應(yīng)根據(jù)個體反應(yīng)和臨床效應(yīng)調(diào)整劑量。對于成人和青少年，本品的有效催眠劑量為0.3 mg·kg-1，相對應(yīng)的本品為0.15 mL·kg-1，可通過追加注射本品來延長催眠時間，總的用量不可超過3安瓿（30 mL）。對于兒童患者，特別是15歲以下的兒童，可能需要增加劑量，有時需增加至成人正常劑量的30%，以達到同樣的催眠深度和時間。對于老年患者，本品的單次用藥劑量為0.15~0.20 mg·kg-1，并根據(jù)臨床療效來進一步調(diào)整劑量。

 

進行BE研究時，給藥劑量一般應(yīng)與臨床單次用藥劑量一致，不得超過臨床單次最大劑量或已經(jīng)證明的安全劑量。由于依托咪酯是一種麻醉藥，使用時需根據(jù)個體反應(yīng)和臨床效應(yīng)調(diào)整劑量，BE研究中應(yīng)用于健康受試者時需考慮受試者安全性問題，根據(jù)相關(guān)文獻及同類藥物《丙泊酚中長鏈脂肪乳注射液BE研究指導(dǎo)原則》，0.5 mg·kg-1依托咪酯使用劑量與2.5 mg·kg-1丙泊酚使用劑量能達到相同的麻醉程度。因此，筆者建議在本品的BE研究中，采用5 μg·kg-1·min-1的給藥速率緩慢靜脈輸注，持續(xù)給藥30 min。

 

1.4 血樣采集

 

單次給藥后，依托咪酯迅速從中央室分布至外周室和深外周室；同時由于其清除率較快，血漿藥物濃度在給藥約30 min后迅速下降，依托咪酯的終末清除半衰期約2~5 h。通常建議采集血液樣品，合理設(shè)計樣品采集時間，應(yīng)采集不短于3個末端消除半衰期的樣品以充分表征本品藥代動力學(xué)特征。

 

1.5 檢測物質(zhì)

 

在BE研究中，檢測物質(zhì)的選擇至關(guān)重要。一般而言，推薦僅測定原形藥物，這是因為原形藥物的藥時曲線相較于代謝產(chǎn)物能更靈敏地反映出不同制劑之間的差異。對于特殊注射劑，其活性物質(zhì)在體內(nèi)如同時存在多種形態(tài)，BE研究應(yīng)充分考慮各種形態(tài)藥物對安全性和有效性的影響，結(jié)合藥物特點選擇科學(xué)、合理的檢測物質(zhì)，同時檢測方法需經(jīng)過充分驗證，并對目標(biāo)檢測物質(zhì)具有足夠區(qū)分力，對受試制劑和參比制劑的差異具有足夠靈敏度。本品在注射時，依托咪酯迅速地從油顆粒中分出來，依托咪酯血漿濃度與其水劑型相同，因此筆者建議本品BE研究時僅需測定原形藥物依托咪酯。

 

1.6 BE評價

 

BE研究方法按照研究方法評價效力，其優(yōu)先順序為PK研究、PD研究、臨床研究和體外研究。峰濃度（Cmax）、血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）等主要PK參數(shù)反映了藥物在人體內(nèi)的吸收速率和程度，筆者建議以依托咪酯的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞作為BE評價指標(biāo)。在BE評價中，采用平均BE（ABE）方法進行評價，BE接受標(biāo)準(zhǔn)為受試制劑與參比制劑的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的幾何均值比90%置信區(qū)間在80.00%~125.00%范圍內(nèi)。

 

BE集（BES）是評價受試制劑和參比制劑是否生物等效的主要數(shù)據(jù)集，BES通常包括至少一個周期且具有至少一個可評價藥代動力學(xué)參數(shù)的統(tǒng)計分析集，例如：某例受試者提前退出試驗，根據(jù)血藥濃度數(shù)據(jù)得知，該例受試者具有可評價的Cmax，該參數(shù)應(yīng)納入BES進行評價。

 

數(shù)據(jù)集事先需要在方案中明確定義，包括具體的受試者剔除標(biāo)準(zhǔn)，通常情況下，BES不應(yīng)基于統(tǒng)計分析結(jié)果，或者單純的PK理由剔除數(shù)據(jù)，同時不建議剔除離群值，必要時需進行敏感性分析。

 

1.7 安全性監(jiān)測

 

依托咪酯中/長鏈脂肪乳注射液原研進口說明書中藥物不良反應(yīng)：與大多數(shù)全麻藥物相似，依托咪酯可影響呼吸功能和血管功能。與其他一些全麻藥物相似，本品可引起非自主性肌肉運動。除此之外，依托咪酯常對腎上腺皮質(zhì)功能產(chǎn)生影響。相關(guān)文獻報道，依托咪酯還有蘇醒延遲、注射痛與肌陣攣、術(shù)后嘔吐惡心等藥物不良反應(yīng)。為最大限度地保護受試者的安全并考察試驗藥物的安全性，輸注過程中需由麻醉醫(yī)師在現(xiàn)場進行監(jiān)護和必要的干預(yù)。

 

1.8 PD評價

 

依托咪酯中/長鏈脂肪乳注射液的PD評價主要關(guān)注其麻醉/鎮(zhèn)靜效果。在現(xiàn)有的研究方法中，評分法或儀器法是2種常用的評價手段。為確保評價的準(zhǔn)確性和客觀性，筆者建議研究過程中應(yīng)監(jiān)測腦電雙頻指數(shù)（BIS）和/或進行改良警覺/鎮(zhèn)靜（MOAA/S）評分等。BIS監(jiān)測應(yīng)詳細記錄并分析從給藥到給藥結(jié)束后時間內(nèi)的BIS值-時間曲線下面積（AUCBIS0-t）、給藥過程中BIS達到的最低值（BISmin）、最小BIS值出現(xiàn)時間（t-BISmin）等結(jié)果，反映藥物對大腦電活動的影響程度和持續(xù)時間。MOAA/S評分應(yīng)對評分值、受試者完全蘇醒時間等進行統(tǒng)計分析，以評估受試者在不同鎮(zhèn)靜水平下的表現(xiàn)。PD評價中應(yīng)對受試制劑和參比制劑相關(guān)評分的差異進行統(tǒng)計分析并對結(jié)果進行解釋。

 

通過結(jié)合BIS監(jiān)測和MOAA/S評分等多種方法，可以更全面地評價依托咪酯中/長鏈脂肪乳注射液的麻醉/鎮(zhèn)靜效果，為藥物的研發(fā)和臨床應(yīng)用提供更有價值的參考信息。

 

2、  國內(nèi)依托咪酯中/長鏈脂肪乳注射液所開展的BE研究情況

 

查閱藥物臨床試驗登記與信息公示平臺及藥審中心近年來申報本品仿制藥的BE研究開展情況，整體來講，均采用兩制劑、兩周期、兩序列交叉設(shè)計，進行空腹條件下單次給藥的BE研究。研究中納入健康男性和女性受試者，給藥劑量為5 μg·kg-1·min-1的給藥速率緩慢靜脈輸注，持續(xù)給藥30 min。研究方案規(guī)定檢測物質(zhì)為原形藥物依托咪酯，以依托咪酯的主要PK參數(shù)Cmax、AUC0-t、AUC0-∞作為BE評價的指標(biāo)，接受標(biāo)準(zhǔn)為依托咪酯的主要PK參數(shù)幾何均值比值的90%置信區(qū)間在80.00%~125.00%內(nèi)。在藥物輸注過程中，所有受試者均接受了嚴(yán)密的安全性監(jiān)測，由麻醉醫(yī)師在現(xiàn)場進行監(jiān)護和必要的干預(yù)。不同的是BE研究中PD指標(biāo)的選擇，如采用BIS及MOAA/S評分等。目前，已獲批兩家申請人開展BE研究的主要設(shè)計、PK參數(shù)及BE結(jié)果情況，見表1、表2及表3。

 

 

 

 

3、 結(jié)  語

 

BE研究和審評是在遵循相關(guān)法規(guī)和指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上，結(jié)合藥物作用機制、制劑特點、生理過程、統(tǒng)計學(xué)方法等綜合評價的一門學(xué)科，其在評價仿制藥與參比制劑療效一致性方面發(fā)揮著重要的作用。鑒于依托咪酯中/長鏈脂肪乳注射液屬于特殊注射劑，本文深入探討了開展BE研究時需重點關(guān)注的問題，并提出相關(guān)建議。需要說明的是，上述建議基于筆者當(dāng)前的科學(xué)認知及背景調(diào)研，并不代表監(jiān)管機構(gòu)的正式要求。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和不斷進步，相關(guān)內(nèi)容和建議將持續(xù)更新和完善。