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非人靈長類動物（nonhuman primate, NHP）因為在遺傳、免疫和生理學(xué)方面與人體的相似性，被大量用于臨床前毒理學(xué)、藥代動力學(xué)和藥效學(xué)研究。尤其對于治療性生物制品，比如單抗、ADC、融合蛋白或者多肽，NHPs往往是唯一相關(guān)種屬。不過，NHPs一是價格昂貴，目前還維持在7-9萬，甚至更高的水平，二是可獲得性也不如其它種屬方便。所以，引申出一個話題，non-naïve（用過藥的動物，或者稱為“舊動物”）NHPs能不能用于臨床前研究，畢竟這類動物只是新動物價格的一半或更低，可大大節(jié)約研究費(fèi)用，而且是“現(xiàn)貨”。關(guān)于這類動物的使用，會存在哪些挑戰(zhàn)和機(jī)會呢？

International Consortium for Innovation and Quality in Pharmaceutical Development (IQ Consortium) NHP Reuse Working Group，我們簡稱為NHP再使用工作組吧，該工作組對15家成員企業(yè)包括AbbVie，Novartis、Seagen、BMS、Merck等圍繞non-naïve NHPs再使用問題發(fā)起了一項調(diào)查，結(jié)果發(fā)表在《Increasing the Reuse of Protein Non-Naive Nonhuman Primates in Pharmaceutical Drug Discovery and Development: An Overview and Industry Position on the Challenges and Benefits》這篇論文中，一起來看下。

該調(diào)查問卷主要由12個問題組成，羅列如下：

1）所在公司是否允許在非臨床研究中使用用過蛋白類藥物的non-naïve NHPs？

2）如果問題1）是Yes，那么這類動物使用是否會有限制，比如僅用于小分子研究？或僅用于非關(guān)鍵/non-GLP毒理研究？或僅用于篩選/PK研究？或視治療領(lǐng)域而定？或視給藥途徑/作用位點(diǎn)而定（如眼內(nèi)給藥等）？或僅將這類動物用于vehicle組？或僅用于biomarker探索？或僅用于劑型優(yōu)化？

3）描述下限制以上場景使用的原因？

4）以下使用場景是否允許？比如探索性研究如臨床前模型的開發(fā)；摘取組織用于體外研究；解剖練習(xí)等。

5）使用蛋白類藥物non-naïve NHPs之前，是否會采取以下措施，如基線ADA篩選、藥理學(xué)敏感度篩選、一定時限的洗脫期、基線和/或給藥后臨床病理監(jiān)測、增強(qiáng)臨床癥狀觀察、將分子結(jié)構(gòu)納入考量因素、in silico預(yù)測工具、給藥前體外B/T cell recall assay等。

6）哪些因素會影響做出是否使用non-naïve NHPs這一決定，如non-naïve的程度、洗脫期長度、監(jiān)管機(jī)構(gòu)反饋等。

7）做出non-naïve NHPs動物使用與否決定的成員。比如高級管理人員、項目代表、質(zhì)量或藥政事務(wù)、獸醫(yī)、動物倫理等。

8）內(nèi)部是否會對non-naïve NHPs動物使用這一實踐進(jìn)行跟蹤，如果是，由哪些團(tuán)隊負(fù)責(zé)？

9）數(shù)據(jù)會進(jìn)行常規(guī)總結(jié)回顧嗎？

10）是否調(diào)查過不使用non-naïve NHPs的原因？

11）是否建立類似決策樹似的流程？

12）是否愿意與工作組分享NHP再使用的內(nèi)部實踐經(jīng)驗？

比較欣慰的是100%成員企業(yè)均進(jìn)行了回復(fù)。大部分企業(yè)認(rèn)為蛋白類non-naïve NHPs動物的使用是有一定限制的。其中，60%企業(yè)將給過蛋白類non-naïve NHPs動物僅用于小分子藥物。超過84%企業(yè)擔(dān)心如果這類動物后續(xù)用于蛋白類產(chǎn)品會出現(xiàn)超敏反應(yīng)，或殘留的治療作用如免疫調(diào)節(jié)。還有超半數(shù)企業(yè)認(rèn)為，CRO公司對這些動物給過的是其它藥企的藥物，對于供試品的使用歷史或者藥物暴露量數(shù)據(jù)的可靠性等有一定擔(dān)憂。另外50%企業(yè)擔(dān)心會被監(jiān)管機(jī)構(gòu)拒絕。57%企業(yè)反饋會將這類動物用于非關(guān)鍵/non-GLP毒理研究，比如劑量探索試驗。關(guān)于這類動物使用前的措施，90%企業(yè)認(rèn)為需要一個足夠長的洗脫期，以降低藥物長期藥理作用或者ADA的影響。當(dāng)然，洗脫期過長也會涉及籠位管理和獸醫(yī)資源占用等問題。

關(guān)于這類動物的再使用，工作小組也給出了一些動物入排標(biāo)準(zhǔn)的示例。如下圖決策樹所示，首先需要確認(rèn)NHP能用于本項研究，證明動物無病理和免疫學(xué)方面的異常。需要監(jiān)測動物健康管理記錄、前期藥物使用情況及臨床病理學(xué)檢測。之后要對預(yù)存ADA進(jìn)行檢測，ADA陽性當(dāng)然就只能用于非生物藥的研究。ADA預(yù)篩對方法是有一定要求的，不一定要開展方法學(xué)驗證，但方法一定要相對可靠。對后續(xù)治療蛋白的預(yù)存ADA篩選，能很大程度降低試驗風(fēng)險，同時對于洗脫期的制定也有幫助。

如果歸結(jié)到具體試驗，大致的舉例如下。這也是很多朋友之前關(guān)心的問題，“舊猴”到底能用于哪些試驗。也有朋友問，GLP毒理能不能用“舊猴”開展研究。IQ Consortium NHP Reuse Working Group將動物分成3類，給過蛋白藥物的、未給過蛋白藥物的、什么藥物都沒有給過的健康動物。對于給過蛋白藥物的，可以用于耐受性試驗如單次給藥毒理研究、安全藥理研究，還有大家熟知的DRF，即劑量探索試驗。不過試驗之前，動物有一定的入組標(biāo)準(zhǔn)，需要符合要求才能使用，比如洗脫期、預(yù)存ADA檢測、基線期PD指標(biāo)檢測。當(dāng)然，如果前期試驗中就未檢測到ADA存在，自然更好。最后一條Unlikely potential target organ toxicity from previous study，更像是一種理論分析，評估下前期研究是否對后續(xù)藥物潛在毒性靶器官有影響？如果造成影響的可能性比較低，自然皆大歡喜，可以放心使用。但是，對于可能用于人體數(shù)據(jù)推算的關(guān)鍵性PK/PD研究，則建議至少采用沒有給過蛋白藥物的動物。可以給過小分子，過了洗脫期，動物健康狀態(tài)符合要求即可。最后，對于關(guān)鍵性毒理研究，GLP毒理，很明顯不建議用“舊猴”，還是需要采用naïve的健康動物開展研究。

所以，“舊猴”的使用空間其實也不大。首先，安全藥理的心血管、呼吸、神經(jīng)系統(tǒng)研究很多都伴隨在GLP重復(fù)給藥毒理試驗中考察了。其次，“舊猴”的給藥前評估也是需要費(fèi)些功夫。不過，大、小分子動物交叉使用倒是有一些空間，比如給過蛋白藥物的，用于化藥評價，ADA的風(fēng)險就低很多?；蛘呓o過小分子的，用于蛋白藥物評價。只不過，一半及以上小分子的非嚙齒類種屬是犬，剩下的終末不處理的PK或者耐受性試驗的動物也沒多少。當(dāng)然，現(xiàn)在藥物形式比較多樣，不只化藥、生物制品，還有小核酸、溶瘤病毒、蛋白疫苗、mRNA疫苗，還涉及我國特色的中藥產(chǎn)品，在“舊猴”交叉使用方面局面會更復(fù)雜一些，但動物的基本入組原則是相通的。

還有一點(diǎn)我不太確定，比如CRO公司將做過A公司蛋白藥物PK試驗的食蟹猴，用于B公司的藥物開發(fā)。有兩個問題，一是允不允許，A公司用的這批食蟹猴的所有權(quán)歸誰，正常合同中的猴報價，難道只包括使用一次的價格？二是假如允許使用，B公司需要知道A公司蛋白藥物的一些信息，比如前期ADA檢測結(jié)果，比如蛋白作用靶點(diǎn)，以評估潛在靶器官或毒性的可能影響。CRO能將A公司的這些信息披露給B公司嗎？還是說這些評估全部由CRO完成，CRO決定能不能用于B公司的藥物評價。如果信息不能披露給B公司，那申報資料中就不體現(xiàn)涉及A公司藥物的權(quán)重證據(jù)，CDE會關(guān)心這個問題嗎。還是說目前的做法就是篩下預(yù)存ADA，測下動物健康狀況，然后根據(jù)情況就使用了，這樣就不涉及前期藥物的具體信息了。整體感覺是這塊還處于各個藥企或機(jī)構(gòu)自由發(fā)揮的階段，留了一定的空間，別太過分就好，畢竟臨床前最核心的權(quán)重最高的GLP毒理是由健康的naïve動物完成的。

當(dāng)然，如果“舊猴”用于一些概念驗證，比如聯(lián)合用藥藥效、毒理、PK研究，新藥早期PD、毒理、PK篩選，或者看哪個同類產(chǎn)品不順眼，做個頭對頭的毒理或PK對比，應(yīng)該是沒有問題的。不涉及申報及藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)介入，節(jié)約了成本，也達(dá)到了試驗?zāi)康摹?/span>

另外，從“3R”原則出發(fā)，NHPs動物的再利用應(yīng)該是鼓勵的。只要不影響毒理或PK/TK研究的目的，做好充分的篩選期檢查和評估。

“舊動物”使用是把雙刃劍，雖然可以節(jié)約成本，也會引入一些風(fēng)險。比如DRF試驗采用“舊動物”進(jìn)行了劑量探索，假如前期藥物的器官毒性還有殘留，那么獲得的劑量有可能是低估的，即藥物可能在一個相對低的劑量就產(chǎn)生了明顯的毒性或不耐受，那么據(jù)此獲得的劑量可能會影響后續(xù)GLP正式毒理研究目的的達(dá)成。又如，如果預(yù)存ADA方法不可靠，出現(xiàn)了假陰性，或者覺得藥前ADA信號低，選擇了繼續(xù)采用這批動物進(jìn)行試驗，結(jié)果DRF試驗給藥后ADA影響了藥物的PK，可能會低估藥物的毒性，同樣會將這一風(fēng)險傳導(dǎo)至后續(xù)GLP毒理試驗。這也是為什么IQ Consortium NHP Reuse Working Group鼓勵建立可靠的ADA方法、動物健康管理記錄，建議企業(yè)經(jīng)?；仡櫺钥偨Y(jié)類似數(shù)據(jù)，形成最佳實踐，并最好能與業(yè)內(nèi)同行分享，促進(jìn)NHP reuse這項工作的整體進(jìn)步。

最后

關(guān)于“舊猴”能不能用，答案肯定是YES。只不過在使用過程中有很多講究。國外對于給過蛋白類藥物的NHPs，大多僅用于小分子藥物，且大都是非關(guān)鍵毒理研究。這種ADA風(fēng)險很低，更多是要考慮動物健康狀態(tài)，算是一種比較保險的策略。如果后續(xù)要用于蛋白藥物評價，則需要謹(jǐn)慎評估預(yù)存ADA情況。另外，“舊動物”使用之前要設(shè)置合理的洗脫期，洗脫期要同時兼顧PK和PD雙重影響。關(guān)于“舊動物”能不能用于關(guān)鍵GLP毒理研究這個問題，現(xiàn)階段肯定是不行的。