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在醫(yī)藥研發(fā)的廣闊領(lǐng)域中，藥物晶型及其穩(wěn)定性是不容忽視的核心要素， 藥物晶型是決定藥品質(zhì)量、確保療效和安全性、實(shí)現(xiàn)商業(yè)化生產(chǎn)的重要保障。

隨著全球醫(yī)藥行業(yè)法規(guī)的日益嚴(yán)格，對(duì)藥物晶型的深入研究已成為必經(jīng)之路，以確保產(chǎn)品符合高標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量要求。本文將聚焦于藥物晶型在原料藥及制劑研發(fā)過程中的重要性，探討其對(duì)申報(bào)流程的影響，以及如何遵循相關(guān)法規(guī)政策，從而推動(dòng)醫(yī)藥行業(yè)的健康發(fā)展。

在藥品申報(bào)過程中，原料藥及其制劑的晶型問題往往成為審查的重點(diǎn)。監(jiān)管機(jī)構(gòu)會(huì)嚴(yán)格評(píng)估晶型的選擇是否合理，是否進(jìn)行了充分的穩(wěn)定性測(cè)試，以及是否能夠保證在長(zhǎng)期儲(chǔ)存條件下，晶型不會(huì)發(fā)生改變。任何晶型相關(guān)的不確定性都可能導(dǎo)致申報(bào)受阻，增加額外的研發(fā)成本和時(shí)間延誤。

本文圍繞CDE法規(guī)對(duì)藥品申報(bào)中晶型的要求梳理總結(jié)了幾大模塊的內(nèi)容，希望能為藥物研發(fā)人員提供一定的借鑒和參考，以期在申報(bào)前全面且深入地完成晶型相關(guān)的研究，幫助研發(fā)人員提高研發(fā)效率，降低在申報(bào)過程中被發(fā)補(bǔ)的可能性。

晶型研究重點(diǎn)內(nèi)容一：晶型轉(zhuǎn)變關(guān)系

1、原料藥多晶型的種類，重點(diǎn)晶型的制備、表征及理化性質(zhì)研究；

2、原料藥多晶型對(duì)制劑工藝和療效等可能產(chǎn)生的影響，根據(jù)研究結(jié)果選擇適宜晶型。

建議：

對(duì)于存在的多晶型的藥物，CDE一般要求對(duì)原料藥的多晶型情況進(jìn)行調(diào)研及研究，對(duì)于多晶型的轉(zhuǎn)變關(guān)系進(jìn)行研究，考察所采用晶型的穩(wěn)定性。對(duì)于采用亞穩(wěn)態(tài)晶型作為藥物產(chǎn)品的固態(tài)形式的藥物，需要進(jìn)一步更為嚴(yán)格的從結(jié)晶過程研究，考察結(jié)晶工藝的穩(wěn)健性，確保批間生產(chǎn)的晶型的穩(wěn)定性。同時(shí)考察亞穩(wěn)態(tài)晶型的轉(zhuǎn)變規(guī)律及機(jī)理，研究晶型的轉(zhuǎn)變趨勢(shì)，給原料藥貯存時(shí)間、經(jīng)過制劑工藝后晶型轉(zhuǎn)變趨勢(shì)提供晶型轉(zhuǎn)變數(shù)據(jù)支持。

晶型研究重點(diǎn)內(nèi)容二：制劑工藝過程

對(duì)于仿制固體制劑、半固體制劑和混懸劑，應(yīng)主要考慮晶型對(duì)原料藥及制劑工藝和穩(wěn)定性的影響，以及對(duì)制劑溶出和生物利用度/生物等效性的影響，在充分研究晶型對(duì)其影響的基礎(chǔ)上，確定是否有必要對(duì)藥物的晶型進(jìn)行控制。

對(duì)于液體制劑（如口服液、注射液等），建議關(guān)注原料藥的不同晶型對(duì)制劑工藝過程可能產(chǎn)生的影響。

建議：

對(duì)于固體口服制劑中，比如經(jīng)過濕法制粒、粉碎等制劑工藝容易導(dǎo)致原料藥發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變。對(duì)于活性成分在包衣層的口服固體樣品，在包衣制劑工藝過程，也可能存在導(dǎo)致原料藥發(fā)生轉(zhuǎn)晶。對(duì)于混懸型半固體制劑，比如均質(zhì)、乳化等部分工藝過程涉及原料藥的溶解再析出過程，容易導(dǎo)致晶型轉(zhuǎn)變。在基于原料藥的晶型轉(zhuǎn)變關(guān)系研究的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，應(yīng)該充分結(jié)合制劑工藝過程，研究制劑工藝過程中可能發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵步驟，并對(duì)制劑工藝過程中的參數(shù)波動(dòng)范圍內(nèi)，考察晶型的穩(wěn)定性。

晶型研究重點(diǎn)內(nèi)容三：儲(chǔ)存過程中的晶型穩(wěn)定性

在藥物開發(fā)過程中，為了降低轉(zhuǎn)晶的可能性，以及得到更好的化學(xué)穩(wěn)定性，通常選擇熱力學(xué)最穩(wěn)定的晶型。在某些情況下（如，基于提高難溶性藥物生物利用度等考慮）如果選擇亞穩(wěn)態(tài)晶型或無定型作為開發(fā)晶型，應(yīng)證明所選擇晶型在生產(chǎn)和貯存過程中具有足夠的物理和化學(xué)穩(wěn)定性，特別關(guān)注藥物晶型的穩(wěn)定性，并采取適當(dāng)?shù)拇胧ㄈ?，適當(dāng)?shù)奶幏?、生產(chǎn)工藝、包裝等）避免在貯存期間亞穩(wěn)態(tài)晶型向穩(wěn)定型晶型轉(zhuǎn)變。

建議：

固體藥物一般都存在多種晶體形態(tài)，比如多晶型、溶劑化物、鹽和共晶等，它們?cè)趦?chǔ)存和生產(chǎn)過程中很容易發(fā)生轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象。基于晶型轉(zhuǎn)變研究，建立合適質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，基于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)存儲(chǔ)過程中產(chǎn)品中活性成分的晶型穩(wěn)定性進(jìn)行調(diào)研。

晶型研究重點(diǎn)內(nèi)容四：建立晶型控制的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)于不同階段的晶型研究過程，采用合適分析方法，對(duì)于產(chǎn)品中晶型質(zhì)量進(jìn)行有效的質(zhì)量控制。

建議：

1、混懸型半固體制劑晶型檢測(cè)的重點(diǎn)與難點(diǎn)

對(duì)于混懸型半固體制劑，由于其制劑的半固體形式，無法直接采用粉末X-射線衍射法（PXRD）直接上樣測(cè)試。通過離心富集等預(yù)處理，可能導(dǎo)致晶型發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變。采用拉曼技術(shù)，可以直接無損測(cè)試混懸制劑中固態(tài)活性成分的晶型，無需前處理。

2、低含量、半固體、復(fù)雜制劑（工藝過程復(fù)雜，存在轉(zhuǎn)晶的可能，比如存在溶解再析出的過程、涉及高溫、高濕的過程）

依據(jù)美國(guó)藥典，一般采用PXRD法對(duì)制劑中活性成分晶型鑒別，要求活性成分大于等于10%。而對(duì)于超低含量（低于1%）口服固體制劑，采用PXRD則較難對(duì)于活性成分進(jìn)行鑒別。當(dāng)輔料對(duì)活性成分的不同晶型的PXRD特征峰干擾嚴(yán)重時(shí)，也無法采用PXRD進(jìn)行晶型鑒別。由于無定型的PXRD圖譜為彌散峰，對(duì)于活性成分的固態(tài)形式是無定型的藥物，無法直接有效的鑒別。因此，需要結(jié)合多種分析方式進(jìn)行綜合分析。

總結(jié)

2020年版《中國(guó)藥典》通則9015藥品晶型研究及晶型質(zhì)量控制指導(dǎo)原則中介紹了不同藥物的不同晶型物質(zhì)狀態(tài)對(duì)定性鑒別方法或成分含量定量分析方法的異性可以相同或不同，方法包含絕對(duì)法和相對(duì)方法，可選擇有效的質(zhì)量控制方法。目前，常見的晶型種類鑒定-定性方法包括單晶X射線衍射法、粉末X射線衍射（PXRD）、拉曼光譜法（Raman）、紅外光譜法（IR）、差示掃描量熱法（DSC）、熱重法（TG）、光學(xué)顯微法（LM）、偏光顯微法（PM）等。方法學(xué)研究采用的晶型定量或限量分析方法應(yīng)符合準(zhǔn)確度、重復(fù)性、專屬性、定量限、線性、范圍、耐用性等相應(yīng)要求。

藥物晶型是決定藥品質(zhì)量、確保療效和安全性、實(shí)現(xiàn)商業(yè)化生產(chǎn)的重要保障。而隨著近年來中國(guó)醫(yī)藥改革的不斷深化，對(duì)藥物晶型研究的規(guī)范化和專業(yè)化已是大勢(shì)所趨。從監(jiān)管層面來看，ICH、FDA和NMPA等均對(duì)晶型研究提出了相關(guān)要求。理解吃透這些要求，對(duì)于有效開展晶型研究并推動(dòng)藥品成功上市具有重要意義。