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一、背景

奧澤沙星（Ozenoxacin）最早是由日本富山化學(xué)株式會社（Toyama）發(fā)現(xiàn)的一種新型的、不含氟的喹諾酮類抗菌藥物。該藥物后經(jīng)日本瑪路弘株式會社（Maruho）開發(fā)成奧澤沙星洗劑（規(guī)格：2%，商品名：Zebiax® Lotion）和2%奧澤沙星乳膏劑（規(guī)格：2%，商品名：Zebiax® Oily Cream， W/O型油性乳膏），分別于2015年和2021年在日本上市，適應(yīng)癥均為淺表性皮膚感染和痤瘡（伴有化膿性炎癥）。

2014年，一家名為Ferrer Internacional的西班牙制藥公司與Toyama達(dá)成獨(dú)家許可協(xié)議，獲得了奧澤沙星在世界范圍內(nèi)的（除中國、日本、韓國以及中國臺灣地區(qū)以外）的獨(dú)家許可。2017年12月，美國FDA 批準(zhǔn)了該公司研發(fā)的奧澤沙星乳膏劑（規(guī)格：1%，商品名：XEPI®）上市，用于治療成人以及年齡在兩個月及以上的幼兒因感染金黃色葡萄球菌或化膿性鏈球菌而產(chǎn)生的膿皰?。↖mpetigo）。

XEPI®的內(nèi)容物為淡黃色的乳膏，共有3種包裝規(guī)格，分別為10克、30克以及45克，每克乳膏中含有10毫克的奧澤沙星（1% w/w），輔料包括苯甲酸、辛基十二醇、油酰聚氧乙烯甘油酯、聚乙二醇-7 硬脂酸酯、丙二醇、純化水、硬脂醇。

二、藥物簡介

奧澤沙星治療膿皰病的作用機(jī)制為抑制致病菌（金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌）的DNA復(fù)制酶、DNA旋轉(zhuǎn)酶A以及拓?fù)洚悩?gòu)酶IV，從而發(fā)揮治療作用。

圖1 奧澤沙星的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

奧澤沙星的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如圖1所示，分子式為C21H21N3O3，分子量363.41，其物理化學(xué)性質(zhì)見總結(jié)于表1。

表1 奧澤沙星的物理化學(xué)性質(zhì)

三、1%奧澤沙星乳膏劑處方淺析及制備工藝

根據(jù)FDA說明書及公開的相關(guān)制劑專利（專利號：US9180200 B2），1%奧澤沙星乳膏劑（規(guī)格：1%，商品名：XEPI®）的處方組成及其用量如表2所示。

聚乙二醇-7 硬脂酸酯（Tefose® 63）是一種O/W型非離子乳化劑，HLB值為9.5，在該處方中起到乳化劑的作用。Tefose®63是由硬脂酸的PEG-6酯和棕櫚酸及硬脂酸的乙二醇酯和PEG-32的硬脂酸酯按一定的比例組成的混合物，外觀為蠟狀固體。由于該輔料在生產(chǎn)后是將其融化后灌裝到容器中，在冷卻和結(jié)晶過程中產(chǎn)品會發(fā)生分層導(dǎo)致容器中的各成分分布不均勻，因此在使用該輔料之前，為了保證稱取樣品的均勻性，應(yīng)在使用前將樣品整體加熱融化，攪拌均勻后使用，且由于其具有較寬的熔化范圍（20-60℃），固加熱溫度建議控制在70℃-80℃。根據(jù)劑型以及目標(biāo)粘度的不同，Tefose®63在處方中的用量可為5-20%。該輔料在外用制劑處方中常和油酰聚氧乙烯甘油酯（Labrafil® M 1944 CS）合用。

酰聚氧乙烯甘油酯（Labrafil® M 1944 CS）是一種W/O型非離子乳化劑，HLB值為4，是由油酸的單，雙，三甘油酯以及PEG-6單，雙酯組成的液體。在該處方中與Tefose®63合用能夠增強(qiáng)其油水界面的乳化作用，提高處方的熱穩(wěn)定性（圖2），起到助乳化劑的作用。一般來說，Tefose®63與Labrafil® M 1944 CS合用時的理想比例是2:1，但實(shí)際設(shè)計處方時可作相應(yīng)的調(diào)整。

表2奧澤沙星乳膏劑（XEPI®）處方組成

辛基十二醇為無色或偏黃的油性液體，是由兩分子的癸醇縮合而成，對酸堿以及水解穩(wěn)定，具有良好的穩(wěn)定性，且作為輔料時一般被認(rèn)為是安全無毒，無刺激性的。辛基十二醇常在化妝品和藥物制劑中作為乳化劑和遮光劑，還具有潤滑和潤膚的作用，有研究還發(fā)現(xiàn)其具有促進(jìn)藥物經(jīng)皮滲透的作用。該處方中，辛基十二醇主要作為油相分散主藥。

硬脂醇又名十八醇，為白色蠟狀、片狀或者顆粒狀的固體，在外用制劑中常作為增稠劑，可通過增加粘度提高制劑的穩(wěn)定性，其對酸堿穩(wěn)定，不易酸敗，需要注意的是有些硬脂醇中的雜質(zhì)可能導(dǎo)致接觸性蕁麻疹以及超敏反應(yīng)。

丙二醇為無色粘稠狀透明液體，在外用制劑中常用作保濕劑，用量約為15%，同樣需要注意的是丙二醇可能會有一定的皮膚刺激性。

苯甲酸在外用制劑中常作為防腐劑，用量一般為0.1-0.2%，只有未解離狀態(tài)下苯甲酸才能發(fā)揮抑菌作用，因此其抑菌效果取決于處方的pH值，最佳pH范圍為2.5-4.5，而當(dāng)pH大于5時，苯甲酸幾乎沒有抗菌活性。

依據(jù)奧澤沙星原研制劑XEPI®的專利（專利號：US9180200 B2），其制備過程是首先將丙二醇和純化水加入容器中，于70-75℃加熱攪拌；另將Tefose® 63、Labrafil®M 1944 CS、硬脂醇和苯甲酸于70-75℃加熱融化后加入上述容器中，攪拌混合后高速剪切5分鐘，得到空白乳液；另將奧澤沙星與辛基十二醇混合后于50-55℃加熱，然后加入上述空白乳液中，攪拌混合后高速剪切20分鐘；隨后停止加熱，使溫度降至25-30℃，冷卻后得到1%奧澤沙星乳膏。

四、1%奧澤沙星乳膏劑仿制藥生物等效性評價

2022年10月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布了奧澤沙星乳膏仿制藥個藥指南，指南中提供了兩種BE研究方案，一種是體外終點(diǎn)BE研究，另一種是臨床終點(diǎn)的BE研究。對于仿制藥公司來說，后者需要投入大量的金錢和時間投入，因此體外終點(diǎn)BE研究顯然更受歡迎。事實(shí)上，目前國內(nèi)通過外用半固體一致性評價的產(chǎn)品中，也基本都是采用體外終點(diǎn)BE研究（見表3）。依據(jù)該FDA指南，若奧澤沙星乳膏仿制藥產(chǎn)品處方中輔料種類（Q1）和用量（Q2）及物理性能與微觀結(jié)構(gòu)（Q3）和參比制劑相同或相似，且體外釋放（IVRT）和體外透皮（IVPT）也相似，則無需進(jìn)行昂貴的臨床終點(diǎn)的BE研究。

表3 國內(nèi)通過一致性評價的外用半固體制劑產(chǎn)品

依據(jù)FDA發(fā)布的奧澤沙星乳膏仿制藥個藥指南，1%奧澤沙星乳膏仿制產(chǎn)品的體外終點(diǎn)BE研究應(yīng)包括以下四個方面：

第一，奧澤沙星乳膏仿制產(chǎn)品應(yīng)在在輔料成分或處方的其他方面（可能會顯著影響活性成分的局部或全身暴露的差異）應(yīng)與參比制劑沒有任何差異。受試制劑和參比制劑在輔料種類（Q1）和用量（Q2）上應(yīng)相同，即仿制藥輔料用量為參比制劑相應(yīng)輔料用量的95%-105%。

第二，通過至少3個批的奧澤沙星乳膏仿制產(chǎn)品和3個批次（如有）參比制劑的可接受物理化學(xué)特性的對比研究，證明受試制劑和參比制劑具有相似的物理和結(jié)構(gòu)（Q3）上的相似性。在批次的選擇上，受試制劑和參比制劑的批次應(yīng)最好選擇在其貨架期內(nèi)不同階段具有代表性的批次。具體的Q3研究內(nèi)容要求參考最新版本的FDA行業(yè)指南Physicochemical and Structural (Q3) Characterization of Topical Drug Products Submitted in ANDAs。受試制劑與參比制劑的Q3比較應(yīng)包括外觀、相態(tài)及結(jié)構(gòu)組織（提供有代表性的高分辨率顯微鏡圖像、粒徑分布、晶癖、多晶型、液滴粒徑）、流變行為、pH值、比重以及其它相關(guān)的Q3屬性。對于流變行為應(yīng)進(jìn)行以下評估：產(chǎn)品的剪切應(yīng)力與剪切速率以及黏度與剪切速率的流動曲線，至少應(yīng)該研究三種不同剪切速率（低、中、高）下產(chǎn)品的黏度數(shù)據(jù)；一個完整的不同剪切速率下的產(chǎn)品流動曲線，應(yīng)該包括可達(dá)到的剪切速率范圍內(nèi)的多個數(shù)據(jù)點(diǎn)，直到確定低或高剪切平臺；如果樣品表現(xiàn)出塑性流動特性，應(yīng)報告屈服應(yīng)力值；應(yīng)測量并報告線性粘彈性響應(yīng)（存儲和損耗模量與頻率的對比）。

表4 奧澤沙星乳膏IVRT方法

第三，應(yīng)至少使用一批奧澤沙星乳膏仿制產(chǎn)品與參比制劑進(jìn)行體外釋放（IVRT）生物等效研究，IVRT方法應(yīng)經(jīng)過驗證，二者釋放速率應(yīng)一致（計算受試制劑的中位體外釋放率與參比制劑的中位體外釋放率比值的90%置信區(qū)間，要求90%置信區(qū)間應(yīng)在75% ~ 133.33%限度范圍內(nèi)）。關(guān)于IVRT研究的具體內(nèi)容和要求參考最新版本的FDA行業(yè)指南In Vitro Release Test Studies for Topical Drug Products Submitted in ANDAs。FDA發(fā)布的針對奧澤沙星原研產(chǎn)品XEPI®的產(chǎn)品質(zhì)量審評報告（Product quality review）中公布了其使用的IVRT方法，可供研究者參考（見表4）。

第四，應(yīng)至少使用一批奧澤沙星乳膏仿制產(chǎn)品與參比制劑進(jìn)行體外透皮（IVPT）生物等效研究，IVPT方法應(yīng)經(jīng)過驗證，等效性的判斷基于藥物單位面積的最大滲透速率（Jmax）和總累積滲透量（AMT）。關(guān)于IVPT研究的具體內(nèi)容和要求參考最新版本的FDA行業(yè)指南In Vitro Permeation Test Studies for Topical Drug Products Submitted in ANDAs。2014年，XEPI®原研公司Ferrer Internacional的研究者在Future Microbiology期刊上公開了該產(chǎn)品的IVPT方法，可供研究者參考（見表5）。

表5 奧澤沙星乳膏IVPT方法