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藥物透皮給藥系統(tǒng) (Transdermal drug delivery system，TDDS）或經(jīng)皮吸收制劑，是指在皮膚表面給藥，藥物透過皮膚表面進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，起局部治療或全身治療作用的制劑。近年來，有多款改良型新藥透皮制劑獲批臨床或上市，本文從CDE批準(zhǔn)的2.2類改良新藥透皮制劑出發(fā)，總結(jié)透皮制劑改良考慮要點(diǎn)。

一、臨床需求考慮

從應(yīng)用領(lǐng)域來看，透皮制劑改良疾病領(lǐng)域主要是帕金森、老年癡呆、抑郁病癥、精神分裂癥、抗炎鎮(zhèn)痛等領(lǐng)域，這些領(lǐng)域都需要長期給藥，期望藥物可以緩慢釋放。透皮制劑可以避免口服制劑存在胃腸道和肝臟的首過效應(yīng)，提高藥物生物利用度；改善口服制劑的胃腸道刺激等不良反應(yīng)，避免口服聯(lián)合用藥的禁忌和風(fēng)險(xiǎn)；持續(xù)給藥提供平穩(wěn)持久的有效血藥濃度；減少用藥次數(shù)，方便給藥，提高患者用藥順應(yīng)性。

案例1：阿戈美拉汀是一種新型抗抑郁藥物，它通過激活褪黑素受體MT1和MT2，以及拮抗5-HTc受體，在發(fā)揮抗抑郁療效的同時(shí)兼具調(diào)節(jié)生物節(jié)律的作用，該藥于2009年2月在歐盟獲得上市批準(zhǔn)， 并于2011年4月在我國上市。但該藥口服存在嚴(yán)重的首過效應(yīng)生物利用度低且個(gè)體差異明顯，導(dǎo)致口服片劑的藥效穩(wěn)定性差，此外，存在肝損傷和胃腸道等不良反應(yīng)。2024年5月24日，CDE公布，鑫穩(wěn)生物醫(yī)藥科技（嘉善）有限公司提交的阿戈美拉汀透皮貼劑臨床申請(qǐng)成功獲批。這是全球第一款治療成人抑郁癥的阿戈美拉汀透皮貼劑，將在中國率先進(jìn)入臨床。阿戈美拉汀透皮貼劑避免了口服藥物的嚴(yán)重首過效應(yīng)，損肝，提高給藥的臨床有效性和安全性，避免聯(lián)合用藥的禁忌和風(fēng)險(xiǎn)，為抑郁患者提供安全有效的治療方案。

案例2： 阿塞那平是一種二苯并氧西平吡咯類抗精神分裂癥藥物，也是目前被被公認(rèn)的非典型類精神分裂癥有效治療藥，早期口服給藥生物利用度很低，后以舌下含片的方式避免了肝臟首過效應(yīng)于2009年7月30日FDA獲批上市。但是存在藥效不持久的缺點(diǎn)，每天需要給藥2次。此外，對(duì)于精神分裂患者來說，舌下給藥方式不便也導(dǎo)致了該藥銷售不及預(yù)期。2023年1月13日，CDE批準(zhǔn)麗珠醫(yī)藥研究所及LIAN HONG KONG LIMITED（麗安香港有限公司）與德國LTS Lohmann Therapie-Systeme AG聯(lián)合開發(fā)的阿塞那平透皮貼劑開展臨床試驗(yàn)。用于成人精神分裂癥的治療、雙相Ⅰ型障礙躁狂發(fā)作或混合發(fā)作的治療。阿塞那平透皮貼劑可維持較穩(wěn)定的血藥濃度，一周2次；較每日口服給藥2次的舌下片，減少給藥次數(shù)、提高患者依從性，更適用于不能吞咽或者拒絕口服藥物的精神分裂患者。

案例3：

2023年10月31日，綠葉制藥集團(tuán)宣布，每周給藥兩次的利斯的明透皮貼劑（2次/W）已獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，用于治療輕、中度阿爾茨海默病的癥狀。利斯的明是當(dāng)前治療輕、中度阿爾茨海默病的一線用藥。與口服制劑相比，利斯的明透皮貼劑（2次/W）通過給藥途徑、給藥方案的創(chuàng)新，有效降低惡心、嘔吐等腸胃不良反應(yīng)的發(fā)生率，為存在吞咽困難的病患提供了良好的用藥便捷性，改善患者及其照護(hù)者用藥管理難的痛點(diǎn)。透皮貼劑與每日給藥一次的利斯的明透皮貼劑相比，該產(chǎn)品每周皮膚給藥兩次，降低給藥頻率，簡化用藥管理的同時(shí)，可改善患者的用藥依從性，為需長期用藥的患者提供了新的選擇。

案例4：廣東紅珊瑚藥業(yè)有限公司在國內(nèi)外首次研制出治療帕金森病的長效普拉克索透皮貼劑（23mg：25cm2），與普拉克索片比較，該藥通過皮膚3天給藥一次，可顯著改善患者用藥依從性，降低患者家庭的精神壓力和護(hù)理負(fù)擔(dān)。2022年6月獲得CDE臨床批準(zhǔn)。

二、藥學(xué)性質(zhì)考慮

只有具有親脂性的藥物才能有效地穿過角質(zhì)層，因此透皮貼劑藥物必須具有一些理想的物理化學(xué)性質(zhì)才能穿透角質(zhì)層。具有親水結(jié)構(gòu)的藥物或離子型藥物可以設(shè)計(jì)成微針貼劑。此外，依據(jù)藥物的基本性質(zhì)選擇適宜的輔料也是考慮重點(diǎn)。

案例：右美托咪定是一種相對(duì)選擇性α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑，具有鎮(zhèn)靜作用。右美托咪定的游離堿具有更好的親脂性，其通透系數(shù)較高，基于此藥理特性宜昌人福將其開發(fā)成透皮貼劑，可使藥效持續(xù)72小時(shí)以上，于2022年3月獲批IND。廣州新濟(jì)藥業(yè)將水溶性較好的鹽酸右美托咪定開發(fā)成微針貼劑，申報(bào)的適應(yīng)癥為兒童術(shù)前鎮(zhèn)靜。可溶性微針其針體僅有微米級(jí)別，使用時(shí)無痛或微痛，降低了患者注射給藥痛苦，提高了患者順應(yīng)性。與傳統(tǒng)的經(jīng)皮制劑相比，可溶性微針能夠直接突破皮膚角質(zhì)層屏障，將藥物遞送到表皮或真皮淺部，藥物可快速吸收入血，大大提高了藥物的生物利用度和療效。該藥填補(bǔ)了廣大兒童患者臨床需求的空白。2024年5月，廣州新濟(jì)藥業(yè)提交的鹽酸右美托咪定微針貼劑臨床申請(qǐng)成功獲批，正式步入臨床試驗(yàn)階段。

三、臨床研究考慮

從歐美獲批經(jīng)驗(yàn)來看，改良型透皮貼劑應(yīng)與對(duì)照藥開展橋接試驗(yàn)，并側(cè)重于揭示經(jīng)皮給藥的臨床特點(diǎn)和特有的不良反應(yīng) 。改良型透皮貼劑的臨床研究的關(guān)鍵在于與對(duì)照藥進(jìn)行單次?多次給藥的生物等效性研究。若二者生物等效,可開展主動(dòng)對(duì)照的Ⅲ期非劣效試驗(yàn);若不等效,則可能需要開展例如安慰劑和主動(dòng)對(duì)照的等效試驗(yàn),以及長期安全性研究等更多的Ⅱ期和Ⅲ期研究。此外,可開展適當(dāng)?shù)乃幋蛩幮W(xué)研究,例如考察酶的作用?PK特性?考察年齡?性別?人種及貼敷部位等對(duì)產(chǎn)品PK的影響，量-效關(guān)系?黏附性和殘留量等。國內(nèi)申報(bào)的2.2類透皮制劑很多已在歐美有同品種上市，因此臨床上可以選擇歐美上市產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)照，例如：麗珠集團(tuán)一項(xiàng)評(píng)價(jià)阿塞那平透皮貼劑在健康成年人中藥代動(dòng)力學(xué)特征及安全性的臨床研究（CTR20240253）則以2019年FDA批準(zhǔn)上市的Noven制藥Secuado®為對(duì)照藥開展。

透皮給藥系統(tǒng)已成為口服及注射之外第三大給藥系統(tǒng)，由于其安全、有效順應(yīng)性好等優(yōu)點(diǎn)，成為了改良制劑的開發(fā)熱點(diǎn)。隨著新型輔料、制藥設(shè)備的發(fā)展，透皮制劑應(yīng)用前景將更加廣闊，越來越多的企業(yè)紛紛布局透皮制劑，或許可以從已獲批產(chǎn)品中得到一些啟發(fā)。

參考文獻(xiàn)：

1.     https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c

2.     李金洲,馬文艷,米璇,由春娜.美歐關(guān)于透皮貼劑臨床研究要求的探究與思考[J].中國藥事,2022,36(6):713-722.DOI:10.16153/j.1002-7777.2022.06.015.

3.     藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái) (chinadrugtrials.org.cn)

4.     各公司官網(wǎng)