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在確證性臨床完成后，原料藥廠場(chǎng)地發(fā)生變更，制劑廠地不變，使用原料藥變更后的廠地進(jìn)行上市后的申報(bào)，請(qǐng)問(wèn)需要進(jìn)行哪些研究？

CDE培訓(xùn)在多個(gè)場(chǎng)合提到，關(guān)鍵臨床期間和上市期間盡量不進(jìn)行重大的變更，包括工藝和廠地。

如果發(fā)生了，需要謹(jǐn)慎地進(jìn)行研究工作。

可參考臨床期間變更指南和上市后變更指南，原料藥廠地變更，對(duì)原料藥的雜質(zhì)譜和理化性質(zhì)的影響；然后根據(jù)其影響評(píng)估對(duì)制劑的影響。

該變更在風(fēng)險(xiǎn)高的情況下會(huì)引發(fā)體內(nèi)數(shù)據(jù)的橋接變更；同時(shí)原料藥效期的設(shè)定選用的注冊(cè)批次生廠地需要是新的廠地。

另外一個(gè)引發(fā)的問(wèn)題是原料廠地的PAI檢查。根據(jù)要求，新老廠地通常都需要進(jìn)行注冊(cè)核查。因此關(guān)鍵臨床后的廠地變更是需要非常慎重的考慮，會(huì)大大增加藥物上市的風(fēng)險(xiǎn)。

IND相關(guān)問(wèn)題

問(wèn)題1:針對(duì)毒理批樣品制備的考慮，只關(guān)注成品比臨床批臟，還是毒理批生產(chǎn)的每一步（各中間體）都要比成品臟呢？

答：毒理批次有兩個(gè)作用，一個(gè)是非臨床實(shí)驗(yàn)本身需要的樣品，進(jìn)行活性成分的安全性研究；另一個(gè)是對(duì)某些可能存在量大的雜質(zhì)進(jìn)行界定。有些企業(yè)會(huì)把毒理批次樣品與第一批臨床樣品生產(chǎn)批次作為同一批次使用，節(jié)省時(shí)間和成本，這些都是基于企業(yè)自身的考量，沒(méi)有法規(guī)明確要求是分開(kāi)還是合并。對(duì)于新藥來(lái)講分開(kāi)批次也許會(huì)有好處。一是可追求原料藥毒理批次稍臟一些，很少有要求把生產(chǎn)原料藥的物料故意弄臟一些，必要性不大。

問(wèn)題2:臨床期間復(fù)驗(yàn)期增加一年有沒(méi)有法規(guī)？

答：臨床期間效期延長(zhǎng)沒(méi)有法規(guī)要求?？梢詤⒖糤HO關(guān)于效期的延長(zhǎng)，公司內(nèi)部最好要有臨床期間復(fù)驗(yàn)期的SOP規(guī)定。

問(wèn)題3:臨床期間質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更管理，現(xiàn)在是變一次升版一次所有文件，還得培訓(xùn)一次，怎么能簡(jiǎn)潔一點(diǎn)呢？

答：可以利用系統(tǒng)完成，比如Veva專門的體系文件管理。

問(wèn)題4:IND階段最后一步重結(jié)晶用到了丙酮，需要對(duì)丙酮中攜帶的苯進(jìn)行研究么？

答：需要的，這是常規(guī)研究項(xiàng)目。很方監(jiān)管機(jī)構(gòu)看到最后一步使用了丙酮都會(huì)提類似的問(wèn)題。

問(wèn)題5:平行實(shí)驗(yàn)中每個(gè)實(shí)驗(yàn)計(jì)算得到的數(shù)值應(yīng)多保留一位有效位數(shù)，再進(jìn)行得到數(shù)值平均后再修約至同標(biāo)準(zhǔn)一樣的有效位數(shù)（或小數(shù)位數(shù)），例如，標(biāo)準(zhǔn)要求大于99.0%，機(jī)器測(cè)的結(jié)果是99.156215%，另外一個(gè)是99.1351，這兩個(gè)數(shù)是報(bào)告A：99.15%/99.13%，還是報(bào)告B：99.16%/99.14%， 之后在將這一對(duì)數(shù)平均后得到數(shù)值修約小數(shù)點(diǎn)后一位。

答：按照修約規(guī)則，報(bào)告 99.2%/99.1；如果計(jì)算可多保留一位計(jì)算得到結(jié)果，再修約。

問(wèn)題6:EP標(biāo)準(zhǔn)中的忽略限（忽略不計(jì)）這個(gè)是針對(duì)未知雜質(zhì)，還是所有雜質(zhì)？如有已知雜質(zhì)（小的）也忽略不計(jì)？

答：忽略限針對(duì)所有雜質(zhì)，除非SOP另有規(guī)定除外。

問(wèn)題7:有個(gè)改良藥，想做2個(gè)規(guī)格，只做大規(guī)格的BE，臨床策略是做BE橋接那種，我們現(xiàn)在申報(bào)IND是申報(bào)幾個(gè)規(guī)格呢？

答：看臨床使用的劑量情況，可以選擇一個(gè)或兩個(gè)規(guī)格申報(bào)。

問(wèn)題8:申報(bào)美國(guó)FDA IND有注冊(cè)路徑一說(shuō)嘛？請(qǐng)問(wèn)一下，申報(bào)美國(guó)FDA IND有注冊(cè)路徑一說(shuō)嘛？

答：參照CFR規(guī)定，采用505（i）路徑申報(bào)。

問(wèn)題9:臨床方案有單藥和聯(lián)合一起申報(bào)的常見(jiàn)嘛？單藥數(shù)據(jù)出來(lái)了要溝通交流嗎？

答：?jiǎn)嗡幒吐?lián)合在一個(gè)方案里的，IND只會(huì)批準(zhǔn)單藥。聯(lián)合申報(bào)需要在單藥有RP2D后，單獨(dú)遞交IND。

問(wèn)題10:一個(gè)新藥注射液，西林瓶包裝，臨床需雙盲，但制劑顏色較深且粘稠，有沒(méi)設(shè)盲的一些建議？

答：對(duì)于有色制劑，如果想使用生理鹽水做安慰劑，包材、注射器倒是都能選用棕色的，但吸取針頭、注射排氣過(guò)程可能會(huì)提前揭盲；國(guó)內(nèi)有沒(méi)批準(zhǔn)的注射用著色劑或相關(guān)建議；這個(gè)比較難，可以考慮選擇比較合適的臨床試驗(yàn)樣品供應(yīng)商解決，也可以考慮添加輔料，最后考慮嘗試其他可能。

問(wèn)題11:化學(xué)藥物在做非臨床毒性研究時(shí)，研究用樣品是用原料藥還是制劑？看到指導(dǎo)原則這樣寫：“受試物應(yīng)采用工藝相對(duì)穩(wěn)定、純度和雜質(zhì)含量能反映臨床試驗(yàn)擬用樣品和/或上市樣品質(zhì)量和安全性的樣品”；但之前記得看到有拿原料藥給老鼠灌胃的。

答：一般都是制成溶液劑、混懸劑給動(dòng)物灌胃。關(guān)鍵還是非臨床樣品的代表性。如果是溶解度差的API，或者擬開(kāi)發(fā)特殊劑型的，要采用代表性的制劑樣品用于非臨床研究。正常的溶解度好的藥物，口服給藥的，可以灌胃。

問(wèn)題12:接觸過(guò)做驗(yàn)證性臨床的3類化藥么？做完了臨床報(bào)產(chǎn)用新的場(chǎng)地API進(jìn)行工藝驗(yàn)證可以嗎？

答：個(gè)人理解供參考：參考臨床期間藥學(xué)變更的指導(dǎo)原則，結(jié)合上市后藥學(xué)變更之原料藥變更的問(wèn)答，看看屬于什么級(jí)別的變更，有對(duì)應(yīng)的研究工作內(nèi)容。

NDA相關(guān)問(wèn)題

問(wèn)題13:已上市化學(xué)藥品變更，片劑比如批量放大6倍（在原有批量規(guī)模上分6料，總混合并），做質(zhì)量對(duì)比研究（溶出行為）時(shí)，應(yīng)該做變更前后各幾批樣品，進(jìn)行對(duì)比呢？

答：個(gè)人認(rèn)為，做變更前后的質(zhì)量對(duì)比（包括溶出行為），應(yīng)該是3批，總歸是有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

問(wèn)題14:制劑新增API（I狀態(tài)）供應(yīng)商，是與制劑走關(guān)聯(lián)審評(píng)快，還是先API單獨(dú)審評(píng)轉(zhuǎn)A,制劑走變更快？

答：如果只和你的制劑關(guān)聯(lián)了的話，應(yīng)該是同步差不多的。會(huì)建議原料藥先登記，再關(guān)聯(lián)，避免后面原料藥變更的復(fù)雜申報(bào)。

問(wèn)題15:我們公司之前登記了一個(gè)瓶子用于滴眼液，然后現(xiàn)在有一個(gè)口服溶液，生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)線和這個(gè)一樣，瓶形狀有點(diǎn)改變，能在同一個(gè)登記號(hào)下面再新增這個(gè)不同形狀的瓶子的信息嗎

答：采用相同的生產(chǎn)工藝和材料、具有相同功能的產(chǎn)品可以作為同一藥包材登記，藥包材企業(yè)可在同一登記號(hào)下按不同的型號(hào)和規(guī)格進(jìn)行登記。功能不同（滴眼 vs 口服），原則上新登記一個(gè)。

問(wèn)題16:對(duì)于不直接接觸制劑的包材需要在CDE備案嗎？比如果西林瓶上面的那個(gè)鋁塑蓋；或預(yù)灌封的那個(gè)注射劑推桿（不包括前面接觸藥品的那個(gè)頭）。

答：原則上不直接接觸的不需要備案，但是在一些高風(fēng)險(xiǎn)制劑中，不直接接觸藥品的包裝組件也是需要進(jìn)入潔凈區(qū)域的，因此這種情況下傳統(tǒng)也是很多都登記的，便于管理。

問(wèn)題17:20200430關(guān)于公開(kāi)征求《化學(xué)原料藥、藥用輔料及藥包材與藥品制劑關(guān)聯(lián)審評(píng)審批管理規(guī)定(征求意見(jiàn)稿)》意見(jiàn)的通知，的第十六條，針對(duì)工藝接近，晶型不同的原料藥，在同一登記號(hào)下如何進(jìn)行分類和編號(hào)呢？

答；晶形不同需要分別登記。

問(wèn)題18:如果當(dāng)初申報(bào)時(shí)候沒(méi)有報(bào)回收溶劑的使用，后續(xù)想把這個(gè)回收溶劑報(bào)上去，這個(gè)可以報(bào)備案嗎？

答：回收溶劑沒(méi)有在2021年已上市變更指南中納入變更情形。貴司如為國(guó)產(chǎn)，可完善相關(guān)研究（回收工藝，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，最大回收套用次數(shù)，工藝驗(yàn)證與質(zhì)量對(duì)比研究，必要穩(wěn)定性）后，與省局老師溝通。

問(wèn)題19:轉(zhuǎn)A輔料延長(zhǎng)效期，向CDE提交資料后，什么時(shí)候才算完成？需要等關(guān)聯(lián)的通過(guò)才算完成嗎？

答：是的，輔料需要關(guān)聯(lián)審評(píng)轉(zhuǎn)A。

問(wèn)題20:如果上市后修訂說(shuō)明書獲批后，修訂日期是寫批件時(shí)間，還是公司內(nèi)部啟用時(shí)間比較合適呢？很多時(shí)候用完庫(kù)存需要幾個(gè)月過(guò)度時(shí)間的。

答：修訂日期要求寫批件日期的。