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一、注冊(cè)起始物料（RSM）的法規(guī)層面基本考量

 

注冊(cè)起始原料（Registering Starting Material）既是原料藥注冊(cè)申請(qǐng)通用技術(shù)文件（CTD格式）中工藝描述的出發(fā)點(diǎn)，也是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）第一次實(shí)施的引入點(diǎn)，還是今后藥品生命周期管理的起始點(diǎn)。對(duì)于化學(xué)合成原料藥而言，起始原料的選擇是一個(gè)首要的問題，也是原料藥藥學(xué)（CMC）審評(píng)部分的重點(diǎn)及難點(diǎn)。

 

起始原料的選擇若不被監(jiān)管機(jī)構(gòu)所接受，將可能嚴(yán)重影響原料藥的審評(píng)進(jìn)程。若最終重新定義起始原料，將擬定的申報(bào)工藝前移，原擬定的起始原料作為更新后申報(bào)路線的GMP中間體，則需要重新提供新擬定的起始原料相關(guān)信息，包括但不限于制備路線（如，詳細(xì)的工藝流程圖）、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及質(zhì)量研究等，還需要根據(jù)對(duì)生產(chǎn)工藝的研究及理解，評(píng)估原制訂的原料藥控制策略，比如有關(guān)物質(zhì)（有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑、元素雜質(zhì)、潛在致突變性雜質(zhì)等），在新擬定的起始原料基礎(chǔ)條件下是否需要進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整。

 

申請(qǐng)人在選擇和論證起始原料時(shí)應(yīng)當(dāng)綜合考慮所有的ICH Q11 原則，而不是只選擇使用少數(shù)幾個(gè)原則來論證起始原料。如果所選起始原料不符合所有的基本原則，則應(yīng)該給出合理解釋說明，同時(shí)提供相應(yīng)的合理論據(jù)，以說明擬定的該起始原料是合適的。

 

在ICH Q11 中所述的“起始原料”與ICH Q7 中所述的“原料藥起始原料”沒有差異。ICH Q11 選擇起始原料的基本原則適用于線性和匯聚式合成起始原料的選擇。ICH Q11 選擇起始原料的基本原則適用于發(fā)生多個(gè)化學(xué)變化但沒有分離出中間體的工藝，未分離的中間體通常不被考慮作為合適的起始原料。

 

ICH Q11 明確指出了市售化學(xué)品和定制合成化學(xué)品之間的區(qū)別。ICH Q11 聲明“市售化學(xué)品通常是指除了擬定用作起始原料外，作為已存在的、有非藥用市場(chǎng)進(jìn)行銷售的商品”。“非藥用市場(chǎng)”是為了排除那些聲稱作為市售化學(xué)品的中間體。ICH Q11并未給出“定制合成化學(xué)品”的定義，但是定制合成化學(xué)品通常理解為某個(gè)原料藥生產(chǎn)商的需求而特別生產(chǎn)定制的，可以是自制或者外包生產(chǎn)，或者是可供購買但只用于藥物生產(chǎn)。如果使用市售化學(xué)品作為起始原料，申請(qǐng)人通常不需要論證，而如果使用了定制合成化學(xué)品作為起始原料，則需要根據(jù)ICH Q11 基本原則進(jìn)行合理性的論證。

 

與此同時(shí)，對(duì)于外購的起始原料，需要提供起始原料生產(chǎn)商出具的制備工藝（包含工藝描述及其工藝流程圖、生產(chǎn)過程使用的溶劑試劑等相關(guān)證明性文件），并根據(jù)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則、技術(shù)審評(píng)要求對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行全面的分析和控制，制訂合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并充分論述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（尤其是常規(guī)的重點(diǎn)關(guān)注檢測(cè)項(xiàng)：如有關(guān)物質(zhì)、含量、對(duì)映異構(gòu)體等）的制定依據(jù)，并提供代表性批次起始原料的檢測(cè)數(shù)據(jù)、放行報(bào)告及相關(guān)圖譜等。同時(shí)對(duì)所有申報(bào)的起始原料應(yīng)制定供應(yīng)商審計(jì)計(jì)劃，并提供審計(jì)報(bào)告（上市批準(zhǔn)前的核查批次使用*）。

 

*PAI(上市批準(zhǔn)前核查)，目前國內(nèi)創(chuàng)新藥的常規(guī)模式有二合一（即注冊(cè)核查與GMP符合性檢查一同進(jìn)行）、注冊(cè)核查與GMP符合性檢查分開進(jìn)行。注：注冊(cè)核查由CFDI負(fù)責(zé)，GMP符合性檢查由省局主導(dǎo)開展。

 

二、注冊(cè)起始物料（RSM）質(zhì)量控制的基本要求

 

在ICH Q11中明確了以下幾點(diǎn)質(zhì)量控制及管理的基本要求：

 

1.明確了雜質(zhì)含量水平對(duì)原料藥雜質(zhì)譜有影響的定義，以及ICH Q11例4中“持續(xù)存在”雜質(zhì)的定義。說明對(duì)于工藝上游中早期形成的，經(jīng)多步步驟后仍“持續(xù)存在”的雜質(zhì)，可以基于一定的科學(xué)認(rèn)知和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，制訂相應(yīng)的控制策略，并非必需將此雜質(zhì)的形成步驟納入起始物料的申報(bào)工藝中。

 

2.明確了如何確定哪些工藝步驟會(huì)影響原料藥的致突變性雜質(zhì)譜。同時(shí)，并不建議將涉及致突變性雜質(zhì)的所有步驟、或涉及區(qū)域選擇性/立體選擇性的所有步驟均包括在起始物料的申報(bào)工藝描述中。

 

3.明確了評(píng)估是否包括足夠工藝步驟所應(yīng)考慮的事項(xiàng)，同時(shí)建議應(yīng)保證在GMP條件下能有足夠的工藝步驟，以降低潛在交叉污染或以后起始原料相應(yīng)變更（如，合成路線、供應(yīng)商）所帶來的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

 

三、注冊(cè)起始物料（RSM）選擇依據(jù)的主要論述點(diǎn)

 

 

● 起始物料為原料藥結(jié)構(gòu)的重要組成片段，且經(jīng)過了一定的分離純化工序，同時(shí)起始物料必須具備明確的化學(xué)特性和結(jié)構(gòu)，且物料通常較穩(wěn)定。

 

● 起始物料的上游步驟不影響原料藥的雜質(zhì)譜（除了含有某個(gè)持續(xù)存在雜質(zhì)以外）。

 

● 起始物料的雜質(zhì)譜已明晰，雜質(zhì)的轉(zhuǎn)化與清除環(huán)節(jié)均已明確且制定了相應(yīng)的控制策略。

 

● 起始物料建立了有效的分析檢測(cè)方法，具有良好的雜質(zhì)檢測(cè)分離能力，確保起始物料的質(zhì)量，從而不影響原料藥的質(zhì)量。

 

● 完成外購起始物料供應(yīng)商的質(zhì)量審計(jì)，以保證供應(yīng)商的起始物料對(duì)原料藥質(zhì)量的影響始終處于較可控的狀態(tài)。

 

四、注冊(cè)起始物料（RSM）評(píng)估工具及應(yīng)用簡述

 

2017年Wigman等人Roche、Genentech和 Chugai Pharmaceutical 首次發(fā)布風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具來評(píng)估潛在RSM。通過基于以下內(nèi)容的評(píng)分系統(tǒng)評(píng)價(jià)參考工具中擬定的RSM。

總體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分計(jì)算為4/A + 8/B + 0.6 C + D + E + F + G + H，評(píng)分等級(jí)分為<8、8-10和>10, 分別被視為低風(fēng)險(xiǎn)、中等風(fēng)險(xiǎn)和高風(fēng)險(xiǎn)。

 

案例：—Vemurafenib

工具2（僅略作介紹，實(shí)際的可參考性較弱于工具1）：

2019年，Eli Lilly發(fā)布了一種基于模型的工具，該工具源自偏最小二乘加判別的方法，該方法考慮了40個(gè)被認(rèn)為可能導(dǎo)致 RSM 認(rèn)定風(fēng)險(xiǎn)的不同分子和途徑屬性。該模型評(píng)價(jià)RSM風(fēng)險(xiǎn)主要基于RSM的復(fù)雜性和雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分兩個(gè)方面：

 

評(píng)估工具的案例情況：

 

使用兩種工具進(jìn)行起始物料選擇的風(fēng)險(xiǎn)，打分情況因各工具評(píng)估維度的不同而存在一些差異，整體的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)論也會(huì)有所差異，最終論證各起始物料選擇的充分性還需根據(jù)項(xiàng)目實(shí)際情況進(jìn)行各評(píng)估維度的風(fēng)險(xiǎn)論述，說明相應(yīng)的潛在風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)是否已合理控制且處于持續(xù)可控狀態(tài)，對(duì)原料藥的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)為低，進(jìn)一步證實(shí)起始物料選擇的合理性。

 

 

文章小結(jié)：

 

起始物料的選擇及質(zhì)量控制是原料藥開發(fā)的重要組成部分，其定義和選擇是CMC研究的一個(gè)重要部分，也是NDA注冊(cè)審評(píng)中CDE、FDA和EMA等官方審評(píng)機(jī)構(gòu)關(guān)注的一個(gè)永久性話題。近20多年來，在原料藥注冊(cè)技術(shù)文件要求中，這一話題一直廣受關(guān)注。隨著ICH Q11 指導(dǎo)原則的出臺(tái)，ICH 各地區(qū)對(duì)起始物料選擇的基本原則及質(zhì)量控制要求已基本達(dá)成共識(shí)。

 

鑒于起始物料的重要性，各監(jiān)管機(jī)構(gòu)在原料藥CMC的技術(shù)審評(píng)中均給予了高度關(guān)注。歐洲EDQM 發(fā)布的統(tǒng)計(jì)信息顯示，CEP 證書新申請(qǐng)首輪審評(píng)發(fā)現(xiàn)的十大缺陷中，起始物料的選擇問題位列第2 位，而位列第1 位的缺陷也涉及起始物料的雜質(zhì)問題。

 

對(duì)于起始物料選擇的合理性問題，本文提供了兩種風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具供參考，論述的重點(diǎn)在于按照ICH指導(dǎo)原則中對(duì)起始物料的相關(guān)考量要求。在美國FDA 仿制藥(ANDA) 審評(píng)中，確定起始物料也被視為一個(gè)棘手的問題；對(duì)于新藥申請(qǐng)(NDA)，F(xiàn)DA 則與申請(qǐng)人提前溝通，雙方通常會(huì)在Ⅱ期臨床末的會(huì)議(IND End-of-Phase 2 meeting) 或者新藥申請(qǐng)?zhí)峤恢暗臅?huì)議( pre-NDA meeting) 上對(duì)起始物料的相關(guān)問題達(dá)成共識(shí)，申請(qǐng)人會(huì)提前與CDE進(jìn)行溝通，會(huì)在Ⅱ期臨床末的會(huì)議(IND End-of-Phase 2 meeting)中進(jìn)行進(jìn)一步的溝通，最終會(huì)在新藥申請(qǐng)?zhí)峤恢暗臅?huì)議( pre-NDA meeting) 上對(duì)起始物料的問題達(dá)成共識(shí)，同時(shí)針對(duì)官方在NDA審評(píng)階段要求起始物料前延的潛在風(fēng)險(xiǎn)做好預(yù)案策略，降低因起始物料選擇不合適、前延起始物料的發(fā)補(bǔ)項(xiàng)而影響注冊(cè)審評(píng)的進(jìn)度，最終影響新藥上市獲批的里程碑節(jié)點(diǎn)。

 

基于以上討論章節(jié)中對(duì)起始物料的法規(guī)層面基本考量、質(zhì)量控制的基本要求以及選擇依據(jù)的主要論述點(diǎn)，在申報(bào)資料中，建議在3.2.S.2.3物料控制的起始物料章節(jié)中納入以下幾部分內(nèi)容，1）起始物料生產(chǎn)商的名稱和地址，并提供包括雜質(zhì)譜在內(nèi)的完整的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；2）起始物料的生產(chǎn)信息，包括涵蓋足夠多合成步驟的工藝流程圖，明確工藝中使用的溶劑、試劑和催化劑；3）各起始物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、分析方法和檢驗(yàn)報(bào)告，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中除鑒別、含量等項(xiàng)目外，應(yīng)特別關(guān)注對(duì)有關(guān)物質(zhì)的質(zhì)量控制；4）不同來源或采用不同工藝生產(chǎn)的起始物料可能有不同的雜質(zhì)譜，如起始物料有多個(gè)來源或多種生產(chǎn)工藝/合成路線等，應(yīng)分別提供相關(guān)的信息，并基于研究數(shù)據(jù)分析起始物料來源、工藝的不同對(duì)原料藥質(zhì)量的影響；5）原料藥生產(chǎn)廠如需要對(duì)起始物料進(jìn)行精制，精制工藝應(yīng)包含在原料藥的生產(chǎn)工藝描述中，并提供起始物料精制前后的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

 

CDE技術(shù)審評(píng)常見案例分享（起始物料相關(guān)問題）：

 

常見問題1：請(qǐng)參照ICH M7、S9 等指導(dǎo)原則，基于本品的受試人群，結(jié)合起始物料以及本品制備工藝，酌情考慮開展遺傳毒性警示結(jié)構(gòu)雜質(zhì)的研究，按照相關(guān)技術(shù)要求進(jìn)行臨床樣品的控制。

 

常見問題2：現(xiàn)行起始原料雜質(zhì)控制較為寬泛，臨床試驗(yàn)樣品采用的原料藥的起始原料雜質(zhì)水平“不得高于”毒理批次原料藥的起始原料雜質(zhì)水平。

 

常見問題3：請(qǐng)伴隨臨床研究進(jìn)展及工藝研究的深入，參照ICH Q11 等技術(shù)要求合理指定本品起始原料（起始物料XXX和XXX結(jié)構(gòu)相對(duì)較為復(fù)雜，建議前延），加強(qiáng)本品制備過程中主要雜質(zhì)來源、轉(zhuǎn)化、清除研究以及控制，關(guān)注起始原料和中間體有關(guān)物質(zhì)方法對(duì)潛在雜質(zhì)的分離檢測(cè)能力，繼續(xù)累積雜質(zhì)檢測(cè)數(shù)據(jù)，在此基礎(chǔ)上制定合理的起始原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。