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對我國與美國、歐盟、日本為代表的其他 ICH主要國家和地區(qū)的現(xiàn)行法規(guī)和當(dāng)前監(jiān)管實(shí)踐的對比，提煉在藥品注冊檢驗(yàn)方面的差異，以供我國持續(xù)調(diào)整和改進(jìn)藥品注冊檢驗(yàn) 管理的參考借鑒。為了突出相關(guān)信息和因素，以表格形式歸納如下。

對比所示，我國長期以來將藥品注冊檢驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)研究過程作為核準(zhǔn)藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)的檢驗(yàn)技術(shù)支撐，在當(dāng)前監(jiān)管實(shí)踐中，進(jìn)口藥品標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核研究工作具有為口岸藥品檢驗(yàn)提供科學(xué)實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)，使制藥企業(yè)遵循我國的監(jiān)管要求的歷史意義。

但其他 ICH 國家和地區(qū)并不將藥品注冊檢驗(yàn)作為常規(guī)的注冊管理要求，僅在涉及批簽發(fā)或者有因的特別情形下在注冊審評過程中要求檢驗(yàn)，注冊標(biāo)準(zhǔn)的核定工作也主要基于對申報資料的技術(shù)審評，而非對樣品的實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)。

另一方面，我國的藥品上市后監(jiān)管以藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)為判定假藥、劣藥的依據(jù)，假藥、劣藥 的處罰決定應(yīng)當(dāng)依法載明藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)的質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)論，官方藥檢機(jī)構(gòu)的檢驗(yàn)是我國藥品上市后監(jiān)管的重要措施。因此，在藥品注冊審評過程中會格外關(guān)注核準(zhǔn)的藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)在上市后官方藥檢機(jī)構(gòu)開展監(jiān)管檢驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)室適用性?？梢?，在討論其他 ICH 國家和地區(qū)藥監(jiān)實(shí)踐對藥品注冊檢驗(yàn)管理的調(diào)整改進(jìn)的借鑒意義時，也需進(jìn)一步研究其上市后藥品檢驗(yàn)的要求。如下表歸納:

我國投入巨大的行政和技術(shù)資源、由官方藥檢機(jī)構(gòu)開展上市藥品的質(zhì)量抽查檢驗(yàn)。相較之下，除了批簽發(fā)管理的疫苗、血液制品等藥品外，其他 ICH 國家和地區(qū)則更偏向于要求持有人履行責(zé)任，確保藥品質(zhì)量并上市藥品的放行檢驗(yàn)。

國外經(jīng)驗(yàn)對我國藥品注冊檢驗(yàn)管理的啟示

通過前述藥品注冊檢驗(yàn)要求方面中國與 ICH 其他國家對比的異同，值得借鑒的啟示如下:

在臨床試驗(yàn)申請階段，我國與美國、歐洲和日本基本一致，臨床試驗(yàn)申請審評過程中均不要求開展藥品注冊檢驗(yàn)(疫苗等特殊情形除外)，否則難以實(shí)現(xiàn)較快完成臨床試驗(yàn)的審評審批。我國自 1978 年開始要求藥物臨床試驗(yàn)申請注冊檢驗(yàn)，到 2007 年免除了除生物 制品外的藥物臨床試驗(yàn)申請的注冊檢驗(yàn)，再到 2018 年免除了除疫苗外的所有藥物臨床試驗(yàn)申請的注冊檢驗(yàn)，是一個基于風(fēng)險考慮逐步探索、逐步放開的過程。這個過程既是藥品監(jiān)管科學(xué)的發(fā)展，也與我國制藥行業(yè)的整體合規(guī)水平以及監(jiān)管合規(guī)整頓成果相關(guān)。

行業(yè)更有序的發(fā)展現(xiàn)狀能夠支撐基于風(fēng)險考慮采取的更高效的監(jiān)管措施，取消注冊檢驗(yàn)， 顯著地加快了臨床試驗(yàn)申請的審評審批速度(從 2017 年首輪審評審批平均用時約為 120 個工作日，到當(dāng)前 60 工作日內(nèi)完成審評審批)，有力促進(jìn)了新藥創(chuàng)制和中國參與新藥全球同步 研發(fā)，更好地滿足了患者用藥需求。

• 在上市許可申請階段，1978 年至今，上市許可申請審評時我國一直將藥品注冊檢驗(yàn)尤其是標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核的實(shí)驗(yàn)研究作為核定藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)的技術(shù)依據(jù) 。雖然通過工作程序的調(diào)整和優(yōu)化，將注冊審評和注冊檢驗(yàn)由依次串行調(diào)整為大致的同時并行開展，并且允許將注冊檢驗(yàn)前置于上市許可申請?zhí)峤磺伴_展，但囿于實(shí)驗(yàn)研究客觀上的耗時周期、尤其是新分析方法轉(zhuǎn)移時不可避免的實(shí)驗(yàn)室適用性探索過程，藥品注冊檢驗(yàn)仍是制約上市許可審評審批提速的關(guān)鍵步驟。與之相較，美國、歐洲和日本的監(jiān)管實(shí)踐具有借鑒意義:

1)· 美國· 盡管法律規(guī)定了 FDA 有權(quán)啟動注冊檢驗(yàn)且申請人應(yīng)留樣備檢，但除了審評階段即啟動批簽發(fā)程序的生物制品外，F(xiàn)DA 在上市許可審評過程中鮮少實(shí)際啟動檢驗(yàn)。 FDA 基于風(fēng)險通常不啟動上市許可申請注冊檢驗(yàn)、如有因情形可在審評過程中的現(xiàn)場檢查時要求現(xiàn)場檢驗(yàn)或者抽樣送往 FDA 實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)、以及在上市許可申請審評期間 即通過FDA 實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)開展批簽發(fā)相關(guān)工作的做法，值得我國借鑒。

2) 歐盟 與美國相似，歐盟雖有藥品注冊檢驗(yàn)的法律依據(jù)，但實(shí)踐中注冊檢驗(yàn)并非常規(guī)措施而是有因觸發(fā)的特別措施。審評中發(fā)現(xiàn)問題啟動檢驗(yàn)與審評中發(fā)現(xiàn)問題啟動檢查的嚴(yán)重程度相當(dāng)，并且一旦基于審評要求啟動注冊檢驗(yàn)，審評員需制定具體的檢驗(yàn)要求和方案，值得我國借鑒。

我國已有關(guān)于注冊審評期間基于風(fēng)險、基于審評需要啟動檢驗(yàn)和核查的規(guī)范性文件，但目前僅對啟動核查的風(fēng)險因素和風(fēng)險等級給予較為明確的考慮，檢驗(yàn)涉及的品種風(fēng)險因素和等級判斷，且研發(fā)生產(chǎn)主體合規(guī)因素和風(fēng)險等級管理的指導(dǎo)原則尚在征求意見，尚缺乏針對啟動注 冊檢驗(yàn)的風(fēng)險因素和風(fēng)險等級判定的細(xì)則。有必要參考?xì)W盟的做法，基于明確的審評考慮啟動注冊檢驗(yàn)，且一旦啟動注冊檢驗(yàn)，應(yīng)當(dāng)針對審評需要的具體檢驗(yàn)問題制定具體的檢驗(yàn)要求和方案。

3) 日本 日本上市許可申請注冊程序中并未設(shè)置注冊檢驗(yàn)的流程，日本要求藥品批準(zhǔn)上市后持有人必須在日本境內(nèi)的實(shí)驗(yàn)室(持有人的自有實(shí)驗(yàn)室或者委外實(shí)驗(yàn)室)完成批 檢驗(yàn)放行，持有人有責(zé)任管理批檢驗(yàn)放行的實(shí)驗(yàn)室，且在上市許可申請中注明該實(shí)驗(yàn)室的做法，值得我國借鑒。

如前所述，美國、歐盟和日本均不對上市后變更啟動注冊檢驗(yàn)?；陲L(fēng)險的考慮和開展注 冊檢驗(yàn)的目的，建議減少啟動注冊檢驗(yàn)的上市后變更事項，尤其是對于不改變藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)的 檢項及檢驗(yàn)方法、未產(chǎn)生超出現(xiàn)有藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)控制范圍的新的關(guān)鍵質(zhì)量屬性的藥學(xué)變更(工藝變更、原輔包供應(yīng)來源變更、生產(chǎn)場地變更等)可考慮不啟動藥品注冊檢驗(yàn)。

對于已有藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生改變必須對其科學(xué)合理性重新復(fù)核、或者已有藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)不足以檢出變更產(chǎn)生的新的關(guān)鍵質(zhì)量屬性變化的情形，若確需通過藥品注冊檢驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)研究支持藥品審評，則建議基于審評需要提出針對性的注冊檢驗(yàn)要求，制定結(jié)構(gòu)化的檢驗(yàn)要求細(xì)則以便持有人能夠據(jù)此預(yù)見可能需要啟動標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核的檢項和內(nèi)容，并能夠據(jù)此在提交變更補(bǔ)充申請前 提出前置的注冊檢驗(yàn)，減少注冊檢驗(yàn)對審評審批時限的影響。

此外，除了上述質(zhì)控技術(shù)因素外，還建議將藥品研發(fā)生產(chǎn)主體的合規(guī)因素納入啟動藥品注 冊檢驗(yàn)、尤其是上市后變更啟動藥品注冊檢驗(yàn)的考慮，審評過程中基于企業(yè)的合規(guī)情況建立信用記錄，對合規(guī)情況良好的企業(yè)減少藥品注冊檢驗(yàn)。

• 在藥品上市流通過程中，我國更加依賴各級藥檢機(jī)構(gòu)進(jìn)行上市藥品質(zhì)量抽查檢驗(yàn)和口岸藥檢機(jī)構(gòu)進(jìn)行藥品進(jìn)口通關(guān)抽查檢驗(yàn)。相較而言，美國、歐盟和日本更強(qiáng)調(diào)藥品持有人的責(zé)任，包括由持有人完成上市銷售藥品的檢驗(yàn)以確保藥品質(zhì)量。

參考文獻(xiàn)：藥品注冊檢驗(yàn)管理相關(guān)問題研究， RDPAC，2023.12