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嘉峪檢測網(wǎng) 2024-07-17 09:38
近年來，創(chuàng)面敷料產(chǎn)品呈增長趨勢，尤其是含重組膠原蛋白、透明質(zhì)酸、殼聚糖等成分的敷料。創(chuàng)面敷料通常是指直接接觸創(chuàng)面、輔助創(chuàng)面愈合的醫(yī)療器械，因其組成成分不同、接觸創(chuàng)面情況不同，以及是否可吸收等因素，產(chǎn)品的風(fēng)險差別較大，其管理模式也不同。根據(jù)其風(fēng)險差異可按Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ類醫(yī)療器械管理；如果存在所含成分含藥或者具有藥理作用等情況，可能被判定為藥械組合產(chǎn)品。
按照我國的監(jiān)管模式，注冊審評工作是縱向的事權(quán)劃分，不同的管理類別和管理屬性，其注冊路徑指向不同：按Ⅲ類醫(yī)療器械管理的創(chuàng)面敷料，注冊申請人向國家藥品監(jiān)督管理局提出注冊申請，由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械審評中心審評；Ⅱ類創(chuàng)面敷料，注冊申請人向所在省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門提出注冊申請；Ⅰ類創(chuàng)面敷料（如非無菌創(chuàng)口貼），備案人向設(shè)區(qū)的市級負(fù)責(zé)藥品監(jiān)督管理的部門提交備案資料。如果界定為藥械組合，是由國家藥品監(jiān)督管理局的藥品審評中心和醫(yī)療器械審評中心聯(lián)合審評：以藥為主的藥械組合產(chǎn)品，由國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心牽頭審評；以械為主的藥械組合產(chǎn)品，由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械審評中心牽頭審評。
因?yàn)楫a(chǎn)品復(fù)雜，申請人在注冊申請過程中存在管理類別屬性判定不準(zhǔn)、研究資料不充分等問題。本文在梳理產(chǎn)品的基礎(chǔ)上，將從組成成分、預(yù)期用途、工作原理、吸收性能、藥理作用等方面進(jìn)行分析，基于綜合判定原則，闡述成分是否被吸收及發(fā)揮藥理作用的判定方法，總結(jié)規(guī)律，以更好地保證創(chuàng)面敷料類產(chǎn)品監(jiān)管中分類判定的準(zhǔn)確性，為科學(xué)監(jiān)管提供技術(shù)支撐。
1、判定要素
為對醫(yī)療器械產(chǎn)品進(jìn)行科學(xué)分類，我國已經(jīng)逐步建立了相對完善的法規(guī)和技術(shù)體系，從醫(yī)療器械分類規(guī)則到醫(yī)療器械分類目錄，自2021年來，研究制定了重點(diǎn)品種的醫(yī)療器械產(chǎn)品分類界定指導(dǎo)原則，研判分類決定所依據(jù)的技術(shù)原則逐步細(xì)化。另外，定期發(fā)布的分類結(jié)果匯總也可供參考。總體來看，判定產(chǎn)品類別的三個關(guān)鍵要素為組成成分、預(yù)期用途和工作原理。
1.1 組成成分
2017版《醫(yī)療器械分類目錄》收載了不同管理類別的敷料，醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理中心網(wǎng)站會動態(tài)公布不同產(chǎn)品的分類界定結(jié)果匯總?？刹殚啴a(chǎn)品成分是否在這類文件中收載，相應(yīng)敷料通常按哪種類別管理。有些成分具有與創(chuàng)面修復(fù)相關(guān)的藥理作用，如蜂蜜、姜黃、樟腦等中藥，抗氧化成分N-乙酰半胱氨酸、花青素，抗菌成分季銨鹽、小分子肽類，促進(jìn)細(xì)胞增殖的重組人源角蛋白等，含這些成分的敷料可能為藥械組合或不按醫(yī)療器械管理。
1.2 預(yù)期用途
根據(jù)創(chuàng)面愈合周期，分為非慢性創(chuàng)面和慢性創(chuàng)面。非慢性創(chuàng)面主要包括淺表性創(chuàng)面、術(shù)后縫合創(chuàng)面、激光/光子治療及微整形術(shù)創(chuàng)面、Ⅰ度或淺Ⅱ度燒燙傷等，在護(hù)理得當(dāng)時通常1～2周能愈合。慢性創(chuàng)面通常經(jīng)1個月以上治療仍難愈合[1]，如糖尿病足創(chuàng)面、壓瘡創(chuàng)面、癌癥患者放射治療創(chuàng)面、血管病創(chuàng)面等。Ⅱ類敷料僅用于非慢性創(chuàng)面。用于小創(chuàng)口、擦傷、切割傷等淺表性創(chuàng)面的急救及臨時性包扎的非無菌創(chuàng)口貼按照Ⅰ類管理。
值得注意的是，皮膚屏障功能受損和創(chuàng)面有差異。皮膚屏障功能受損通常是由于護(hù)膚不當(dāng)、過度清潔或紫外線等原因?qū)е卤砥拥钠ぶず徒琴|(zhì)層受損，進(jìn)而使皮膚鎖水功能下降或皮膚敏感，一般這種情況下皮膚的結(jié)構(gòu)完整，不會形成創(chuàng)面。如“重組人源膠原蛋白皮膚護(hù)理膜”，通過保濕原理用于輔助治療因強(qiáng)脈沖激光等因素造成的皮膚屏障功能受損引起的顏面部皮炎、濕疹皮膚疾病，改善面部皮炎、濕疹患者皮膚瘙癢等癥狀，如該產(chǎn)品用于非創(chuàng)面皮膚的護(hù)理，則不按醫(yī)療器械管理。
1.3 工作原理
采用敷料護(hù)創(chuàng)并保持濕性環(huán)境能加快愈合過程[2]。創(chuàng)面敷料可通過以下原理起作用：①物理覆蓋阻隔微生物，通過網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)吸水或排水，形成濕性環(huán)境促進(jìn)創(chuàng)面愈合。其組分不被人體吸收，也不產(chǎn)生藥理作用；②在敷料中添加活性成分以發(fā)揮抗菌消炎等藥理作用促進(jìn)傷口愈合。它們可能僅在創(chuàng)面局部起作用，也可能通過創(chuàng)面部位吸收進(jìn)入全身循環(huán)。
根據(jù)“醫(yī)療器械”定義，按醫(yī)療器械管理的創(chuàng)面敷料起效是通過物理而非藥理學(xué)作用，或者藥理作用為輔。通過上述第一種原理實(shí)現(xiàn)預(yù)期用途的創(chuàng)面敷料，如用于非慢性創(chuàng)面，一般可界定為Ⅱ類；如用于慢性創(chuàng)面，一般可界定為Ⅲ類。通過上述第二種原理實(shí)現(xiàn)預(yù)期用途的，可能按Ⅲ類、藥械組合或不按醫(yī)療器械管理。
目前各分類文件均要求Ⅱ類創(chuàng)面敷料“所含成分不被人體吸收、不具有藥理學(xué)作用”，這兩點(diǎn)是判定非慢性創(chuàng)面敷料為Ⅱ類的關(guān)鍵和難點(diǎn)。以下將分別進(jìn)行闡述。
2、成分不被吸收的判斷方法
GB/T 16886.6-2022定義“吸收”為“某一非內(nèi)源性（外部的）材料或物質(zhì)，或其分解產(chǎn)物逐步通過細(xì)胞和/或組織或被細(xì)胞和/或組織的同化作用”。藥理學(xué)教材中“吸收”定義為“藥物自用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程”。即對“吸收”有兩種理解：一是在創(chuàng)面局部組織被同化；二是進(jìn)入全身循環(huán)。比如深切口中，敷料成分可能釋放富集到切口深部組織被同化，但未進(jìn)入全身循環(huán)，其吸收的研究方法存在區(qū)別。另外，如果其成分主要是用來維持敷料結(jié)構(gòu)，不會從敷料中析出，被人體吸收的可能性則很小。
2.1 文獻(xiàn)查閱方法
首先可查詢分類文件中有無該敷料成分、是否被吸收來初判類別屬性。如分類界定結(jié)果匯總中聚谷氨酸鈉敷料由于其成分聚谷氨酸鈉可被人體吸收，按照Ⅲ類器械管理。需注意，界定文件中收載“被吸收”的成分不等于該成分一定會被吸收，不同產(chǎn)品有差異，還要考慮其使用部位和作用時間，成分的分子量、基團(tuán)差異也會影響降解和吸收。
另可查閱藥典收載情況，《中華人民共和國藥典》Ⅳ部藥用輔料成分常用于敷料，如軟膏基質(zhì)卡波姆、增稠劑瓜爾膠、助懸劑甘油、乳化劑三乙醇胺等。它們在一定劑量下不被人體吸收。注意比對其物理、化學(xué)表征，結(jié)構(gòu)修飾可能產(chǎn)生吸收性質(zhì)變化。
還可查閱公開發(fā)表的國內(nèi)外文獻(xiàn)。需注意不能簡單根據(jù)分子量大小來判定是否能被吸收。這和吸收機(jī)制有關(guān)，組分透過單層或多層細(xì)胞膜來實(shí)現(xiàn)吸收過程，其透過方式包括濾過、擴(kuò)散、載體轉(zhuǎn)運(yùn)、膜動轉(zhuǎn)運(yùn)等多種方式，會受到分子結(jié)構(gòu)、脂溶性、細(xì)胞膜環(huán)境等多方面的影響。不可單純認(rèn)為分子量大就不被吸收，分子量小就一定會被吸收。
2.2 試驗(yàn)方法
可參考GB/T 27818《化學(xué)品 皮膚吸收 體外試驗(yàn)方法》建立離體模型研究吸收性能。創(chuàng)面模型要涵蓋預(yù)期用途最具挑戰(zhàn)情形，如創(chuàng)面深度、面積和損傷類型等，可采用砂紙磨、硫化鈉處理或劃切口等方法制作創(chuàng)面[3]。將破損皮膚取下固定在擴(kuò)散池上加載樣品，上樣方式、試驗(yàn)時間同臨床使用一致。檢測擴(kuò)散池接收液和皮膚提取物分析樣品是否被吸收。也可進(jìn)行在體研究，在動物創(chuàng)面用敷料處理，檢測血液和皮膚中待測成分。充分驗(yàn)證樣品提取和檢驗(yàn)方法，難檢測的內(nèi)源性物質(zhì)可進(jìn)行示蹤標(biāo)記法（如CY5標(biāo)記）。
3、是否發(fā)揮藥理作用的判斷方法
創(chuàng)面修復(fù)再生分為炎癥期、增殖期和重塑期。炎癥期，大量炎癥因子釋放。增殖期，各類生長因子大量表達(dá)，刺激內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等增殖促進(jìn)創(chuàng)面血管、肉芽組織增生和膠原蛋白合成。重塑期，膠原蛋白重建，脯氨酸含量增加，抑制瘢痕增生[4]。再生期間氧化應(yīng)激會影響細(xì)胞增殖、減少血管生成和膠原形成、促進(jìn)促炎細(xì)胞因子分泌。敷料成分可能通過調(diào)節(jié)免疫、激活生長因子、抑制氧化應(yīng)激、抗菌消炎等藥理作用修復(fù)創(chuàng)面。
3.1 文獻(xiàn)查詢
首先可查詢分類文件，同樣需注意，有些成分可能因其分子量、結(jié)構(gòu)修飾、使用濃度等差異導(dǎo)致管理類別不同，如殼聚糖敷料，有文獻(xiàn)報(bào)道不同分子量范圍的殼聚糖可能分別通過藥理或物理作用實(shí)現(xiàn)抗菌或阻菌[5]。如僅發(fā)揮成膜的物理作用，為Ⅱ類；如發(fā)揮抗菌作用，通常為藥械組合或不按醫(yī)療器械管理。
還可查詢《中華人民共和國藥典》收載情況。通常藥典Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ部中收載的藥物具有藥理作用，注意確認(rèn)其收載的藥理作用是否與創(chuàng)面相關(guān)。如“蜂蜜”，在藥典中功能為“止痛、解毒；外用生肌斂瘡、外治瘡瘍不斂，水火燙傷”，對創(chuàng)面的藥理作用明確，Ⅱ類敷料中不建議添加。藥典Ⅳ部的輔料在一定劑量下通常不具有藥理作用，但有的輔料可能在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ部中亦有收載，需再確認(rèn)。需注意的是，未被藥典收載的成分并不表明其無藥理作用，建議進(jìn)行國內(nèi)外文獻(xiàn)檢索。FDA非活性成分目錄也可查詢無活性的物質(zhì)成分。
非無菌交付的創(chuàng)面敷料常添加防腐劑以抑制微生物滋生，如苯氧乙醇、羥苯甲酯、山梨酸鉀等，部分收載于藥典Ⅳ部?？刹殚喭惍a(chǎn)品、輔料手冊或文獻(xiàn)建議的防腐濃度，避免濃度過高產(chǎn)生抗菌作用影響類別屬性甚至影響用械安全；并通過試驗(yàn)確認(rèn)其抑菌或抗菌性。
3.2 試驗(yàn)方法
可采用在體或離體模型研究敷料成分的藥理作用。如建立人真皮成纖維細(xì)胞模型，敷料提取物干預(yù)后，檢測膠原蛋白含量[6]。還可建立動物創(chuàng)面模型，觀察敷料對創(chuàng)面的修復(fù)情況，檢測血液或組織中炎癥因子（如TNF-α、IL-6、COX-2）、生長因子（如bFGF、VEGF）的表達(dá)量和氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)（丙二醛、總超氧化物歧化酶、還原型谷胱甘肽等）[7]。也可開展臨床研究，對患者進(jìn)行創(chuàng)面治療后，觀察創(chuàng)面治療效果，檢測血液中炎癥因子和生長因子含量變化，研究敷料成分的藥理作用機(jī)制[8]。
抗菌或抑菌作用可參考WS/T 650《抗菌和抑菌效果評價方法》試驗(yàn)，試驗(yàn)中染菌載體與樣品作用時間和說明書一致。抑菌率＜50%或殺菌率＜90%時不產(chǎn)生抑菌或抗菌作用。參考《抗菌藥物藥代動力學(xué)藥效學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，構(gòu)建符合臨床的感染動物模型，用產(chǎn)品說明書指定方法上樣，計(jì)算最低抑菌/殺菌濃度，描繪時間-殺菌曲線等。還可參考《抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行綜合判定。
4、小結(jié)
醫(yī)療器械基于風(fēng)險進(jìn)行分類管理是國際通行的做法，《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》《醫(yī)療器械分類規(guī)則》等法規(guī)文件，明確表述了對醫(yī)療器械基于風(fēng)險程度進(jìn)行分類，醫(yī)療器械風(fēng)險程度應(yīng)當(dāng)根據(jù)醫(yī)療器械的預(yù)期目的，通過結(jié)構(gòu)特征、使用形式、使用狀態(tài)、是否接觸人體等因素綜合判定。創(chuàng)面敷料類產(chǎn)品近年來注冊申報(bào)呈增長態(tài)勢，其類別屬性和分類的判定也是業(yè)界的關(guān)注點(diǎn)和難點(diǎn)。本文基于綜合判定原則對創(chuàng)面敷料產(chǎn)品組成成分、預(yù)期用途、工作原理等方面進(jìn)行風(fēng)險分析，探討其管理類別屬性劃分規(guī)律和特點(diǎn)，并介紹了判定敷料產(chǎn)品成分是否被人體吸收和是否發(fā)揮藥理作用的方法。該研究從分類界定角度提供技術(shù)支撐，以助力創(chuàng)面敷料類產(chǎn)品的科學(xué)監(jiān)管。
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來源：中國藥事
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