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內(nèi)容提要：目的：為全面落實好醫(yī)療器械注冊人制度，推動行業(yè)發(fā)展，提供參考建議。方法：分析我國醫(yī)療器械注冊人制度建設(shè)進程和湖南省注冊人委托生產(chǎn)現(xiàn)有形勢，梳理出存在的問題并展開探討，提出改進建議。結(jié)果：244家醫(yī)療器械注冊人及生產(chǎn)企業(yè)檢查共發(fā)現(xiàn)缺陷588 項（一般缺陷83 項，嚴重缺陷505 項），同時還存在產(chǎn)企業(yè)占比少，產(chǎn)品落地少，新獲證企業(yè)經(jīng)驗不足，平臺公司受托生產(chǎn)品種數(shù)過多等問題。結(jié)論：建議政府、監(jiān)管部門、注冊人和受托生產(chǎn)企業(yè)全方位、多途徑推動醫(yī)療器械注冊人制度實施，提升監(jiān)管質(zhì)量，促進產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。

關(guān) 鍵 詞：醫(yī)療器械 注冊人制度 監(jiān)管 建議

醫(yī)療器械注冊人制度是當今國際社會醫(yī)療器械領(lǐng)域的通行管理制度，是貫穿醫(yī)療器械全生命周期的基本法律制度，在我國該項制度正處于積極推進和廣泛落實的進程當中[1]。2021 年6 月1 日，新版《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》實施，標志著醫(yī)療器械注冊人制度正式在全國范圍內(nèi)推行，因此迎來更多新的機遇和變革。湖南省政府、藥監(jiān)部門、醫(yī)療器械行業(yè)協(xié)會、企業(yè)等順勢而為、多方努力協(xié)作，使得省內(nèi)醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)進入蓬勃發(fā)展時期，外省許多大型醫(yī)療器械企業(yè)紛紛選擇在湖南建立分公司，主要負責為持有醫(yī)療器械注冊證的母公司從事生產(chǎn)活動，或者直接選擇受托企業(yè)委托生產(chǎn)，同時不少受托平臺和第三方服務(wù)機構(gòu)也應(yīng)運而生。為進一步加強對醫(yī)療器械注冊人委托生產(chǎn)的管理，切實保障醫(yī)療器械產(chǎn)品質(zhì)量安全，湖南省藥品監(jiān)督管理局于2023 年組織開展醫(yī)療器械注冊人委托生產(chǎn)專項檢查。本文結(jié)合該項工作實踐，統(tǒng)計了其中244 家注冊人企業(yè)和受托生產(chǎn)企業(yè)的檢查情況，通過分析我國醫(yī)療器械注冊人制度建設(shè)進程和本省注冊人委托生產(chǎn)現(xiàn)有形勢，梳理出檢查過程中存在的問題并展開探討，提出改進建議，以促進醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。

1.現(xiàn)有法治基礎(chǔ)

新修訂的《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》[2]（國務(wù)院令第739號）于2020 年12 月21 日國務(wù)院第119 次常務(wù)會議修訂通過，自2021 年6 月1 日起施行，其中正式設(shè)立了注冊人制度，此項改革的意義深遠且重大：①將構(gòu)建一個貫穿醫(yī)療器械產(chǎn)品全生命周期的責任主體，使其承擔對產(chǎn)品質(zhì)量自始至終的管理義務(wù)；②將疏通產(chǎn)品注冊與生產(chǎn)管理壁壘，破除產(chǎn)品上市許可和生產(chǎn)許可的捆綁關(guān)系；③將實現(xiàn)行業(yè)資源的合理配置，刺激行業(yè)研發(fā)投入增加，達到推動行業(yè)創(chuàng)新發(fā)展的目的[3]。

2022 年5 月1 日施行的《醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》[4]，為配套注冊人制度的實施，做了相應(yīng)修訂，主要體現(xiàn)在以下幾方面：①注冊人和受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立質(zhì)量管理體系并保持其有效運行，以此來保證醫(yī)療器械生產(chǎn)活動正常開展；②明確注冊人對其生產(chǎn)的醫(yī)療器械質(zhì)量安全全面負責，并要求確保設(shè)計開發(fā)輸出適用于生產(chǎn)；③規(guī)定注冊人和委托生產(chǎn)企業(yè)雙方職責、權(quán)利和質(zhì)量保證有關(guān)措施；④對自行生產(chǎn)和委托生產(chǎn)這兩種情況的監(jiān)管重點進行區(qū)分；⑤明確跨區(qū)域委托生產(chǎn)的監(jiān)管職責分工、以及開展協(xié)同監(jiān)管的方式和要求。

2022 年3 月，國家藥監(jiān)局發(fā)布了《醫(yī)療器械委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議編制指南》[5]，指導醫(yī)療器械注冊人、備案人與受托生產(chǎn)企業(yè)共同做好醫(yī)療器械委托生產(chǎn)質(zhì)量管理工作。

2022 年4 月，國家藥監(jiān)局發(fā)布了《關(guān)于加強醫(yī)療器械跨區(qū)域委托生產(chǎn)協(xié)同監(jiān)管工作的意見》，通過采取加強注冊核查、監(jiān)督檢查、結(jié)果處置、抽檢、不良事件監(jiān)測、監(jiān)管協(xié)同配合、監(jiān)管信息互聯(lián)互通、嚴肅查處違法違規(guī)行為這八種方式，使得職責權(quán)限清晰、信息交流準確高效、工作銜接流暢、協(xié)作監(jiān)管效能加倍，確保在注冊人制度全面實施過程中監(jiān)管工作有序有效進行[6]。

2022 年6 月，國家藥監(jiān)局發(fā)布了《支持港澳醫(yī)療器械注冊人在大灣區(qū)內(nèi)地9 市生產(chǎn)醫(yī)療器械實施方案》，允許港澳醫(yī)療器械注冊人跨境委托生產(chǎn)，推動粵港澳大灣區(qū)醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)深度融合，相互借鑒助力，實現(xiàn)共同發(fā)展[7]。

2022 年10 月，《醫(yī)療器械注冊質(zhì)量管理體系核查指南》[8]（以下簡稱《指南》）發(fā)布。在注冊人委托生產(chǎn)過程中，委托協(xié)議、設(shè)計轉(zhuǎn)換、技術(shù)文件轉(zhuǎn)化和工藝驗證、技術(shù)轉(zhuǎn)化風險控制、溝通機制這些方面，與注冊人自行生產(chǎn)的情況有較大區(qū)別。該《指南》針對注冊人制度下的委托生產(chǎn)作出專門規(guī)定，對醫(yī)療器械全生命周期各個環(huán)節(jié)的核查要點進行詳細闡述，提高了注冊核查工作質(zhì)量。

2023 年7 月，國家藥品監(jiān)督管理局公開征求《關(guān)于進一步加強醫(yī)療器械注冊人委托生產(chǎn)監(jiān)管工作的意見（征求意見稿）》[9] 意見，其中針對注冊人制度全面實施過程中存在的突出問題給出建議，如：注冊人質(zhì)量安全主體責任落實，質(zhì)量協(xié)議管理的適宜性、充分性、有效性，不良事件責任義務(wù)，注冊證管理，生產(chǎn)變更管理及風險控制，注冊人退出管理機制，生產(chǎn)信息互通，創(chuàng)新監(jiān)管方式方法等，通過一系列措施來防控醫(yī)療器械委托生產(chǎn)風險隱患。

2.現(xiàn)有形勢及存在問題

本項研究工作是以《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》《醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（及其附錄）《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范現(xiàn)場檢查指導原則》為依據(jù)開展檢查，涉及長沙市地區(qū)、湖南省醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)園的注冊人企業(yè)、受托生產(chǎn)企業(yè)和平臺公司，總共244 家，派出檢查人員535 人次，發(fā)現(xiàn)問題缺陷588 項。將所有缺陷歸屬到《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范現(xiàn)場檢查指導原則》中11個章節(jié)中，占比前三名分別是文件管理27.89%、質(zhì)量控制15.14%、廠房與設(shè)施12.41%，直接影響產(chǎn)品質(zhì)量和安全的關(guān)鍵缺陷項占比14.12%，具體情況如表1 所示。

在檢查過程中還發(fā)現(xiàn)了諸多其他問題和隱患。

第一，在產(chǎn)企業(yè)占比較少，從“拿證”到產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)化率不高。244 家企業(yè)中，檢查時無人員，未開展檢查的63 家，停產(chǎn)53 家，在產(chǎn)128 家，分布情況如圖1 所示。開展檢查的企業(yè)中，平均每家發(fā)現(xiàn)缺陷3.25 項。在產(chǎn)128 家企業(yè)中，所有受托生產(chǎn)企業(yè)均按要求開展生產(chǎn)放行，2 家注冊人未按要求開展上市放行。

第二，新獲證企業(yè)管理經(jīng)驗和生產(chǎn)經(jīng)驗不足，責任意識和風險意識有待加強。244 家企業(yè)中，75 家企業(yè)于2023 年新獲取醫(yī)療器械注冊證，在創(chuàng)業(yè)初期，設(shè)施設(shè)備有待完善，注冊人和受托生產(chǎn)企業(yè)之間、企業(yè)內(nèi)部人員管理均需要時間磨合、充分溝通，生產(chǎn)技術(shù)、操作技能需要不斷實踐練習，尤其是研發(fā)型注冊人對產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的認識和理解限于研發(fā)規(guī)模，缺乏大批量產(chǎn)經(jīng)驗，監(jiān)督受托生產(chǎn)企業(yè)履行生產(chǎn)責任的能力不足，且其質(zhì)量體系控制能力同樣值得商榷，在本身體系不完善的情況下，研發(fā)型注冊人難以對受托方進行全面的技術(shù)培訓，導致受托方無法全面理解產(chǎn)品生產(chǎn)工藝、技術(shù)要求等相關(guān)知識，造成委托方和受托方的品質(zhì)控制差異大[1]。

第三，平臺公司受托生產(chǎn)的注冊人產(chǎn)品品種數(shù)目較多，存在生產(chǎn)能力不足，交叉污染等風險。在此項研究中，平臺公司受托生產(chǎn)品種最多的為477 個，該公司建筑面積9200余平方米，生產(chǎn)面積2300 余平方米，檢驗面積500余平方米，倉庫總面積1200 余平方米，現(xiàn)有員工20 余人，承接生產(chǎn)診斷試劑類產(chǎn)品，無自主研發(fā)產(chǎn)品。雖然診斷試劑類產(chǎn)品生產(chǎn)工藝、檢驗流程類似，廠房設(shè)施設(shè)備能共用，但在受托生產(chǎn)品種數(shù)過多的情況下，對文件轉(zhuǎn)換接收、人員培訓、原材料出入庫管理、生產(chǎn)場地清場、成品驗收和放行等都提出了更嚴苛的要求，要做到人員操作有據(jù)可依、條理清楚，記錄清晰明了、準確翔實，場地分區(qū)明確，布局合理，資料一一對應(yīng)、保密管理。該公司僅20 余人，其自身質(zhì)量管理和生產(chǎn)能力與受托生產(chǎn)品種數(shù)存在明顯不匹配，風險較高。

第四，湖南省藥品監(jiān)督管理局對1 家企業(yè)發(fā)出責令整改通知書，該企業(yè)存在未配備管理者代表、未設(shè)置獨立的辦公場所、未提供注冊產(chǎn)品的工藝規(guī)程、檢驗規(guī)程等技術(shù)文件及注冊資料、無法保持質(zhì)量管理體系有效運行等問題，責令該企業(yè)停產(chǎn)整改。

3.相關(guān)改進建議

所有開展檢查的企業(yè)均存在問題，主要發(fā)生在文件管理、質(zhì)量控制、廠房與設(shè)施這幾個方面。對企業(yè)提出以下幾點建議：①注冊人和受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)自覺提高責任意識和擔責能力。注冊人委托生產(chǎn)應(yīng)實行以注冊人為主體責任的“生產(chǎn)放行+上市放行的雙放行”制度，建立“雙管代”制度，受托生產(chǎn)企業(yè)向注冊人提供委托過程中必要的質(zhì)量數(shù)據(jù)和發(fā)現(xiàn)的醫(yī)療器械不良反應(yīng)事件或可疑不良事件，并配合注冊人進行不良事件的監(jiān)測、分析和改正[10]。②更新完善硬件設(shè)施，以滿足生產(chǎn)檢驗的要求。檢驗設(shè)備不足或老舊是很多企業(yè)的通病，盲目提升產(chǎn)能，追求經(jīng)濟效益，忽略質(zhì)量和安全是產(chǎn)品的生命線。企業(yè)應(yīng)隨著產(chǎn)品迭代升級、生產(chǎn)規(guī)模擴大、技術(shù)要求更新來配備相適應(yīng)的檢驗設(shè)備，保證質(zhì)量控制水平同步增長。③注重培養(yǎng)員工專業(yè)素質(zhì)和能力，加強學習；通過高校招收醫(yī)療器械相關(guān)專業(yè)人才；構(gòu)建和宣傳企業(yè)文化，增強員工歸屬感和成就感。多渠道整體提升企業(yè)軟實力。④在文件管理和轉(zhuǎn)換方面，企業(yè)可以借鑒監(jiān)管部門、行業(yè)協(xié)會發(fā)布的指導原則、指南、標準等規(guī)范性文件，如：《醫(yī)療器械委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議編制指南》《醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系年度自查報告編寫指南》《 醫(yī)療器械 環(huán)氧乙烷滅菌確認和常規(guī)控制》等，使其自身體系文件更加精準適用。

針對“拿證多，在產(chǎn)少”的情況，建議采取以下舉措，促使醫(yī)療器械產(chǎn)品盡快“落地”：①政府制定出臺醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)專項配套政策，重點在資金、稅收、人才、產(chǎn)品研發(fā)注冊等方面，同時保持已有政策的延續(xù)性和穩(wěn)定性。②依托行業(yè)龍頭企業(yè)和相關(guān)監(jiān)管部門、行業(yè)協(xié)會，積極引進和培育醫(yī)療器械類公共服務(wù)平臺，為初創(chuàng)企業(yè)提供資金、醫(yī)療器械研發(fā)、產(chǎn)品注冊、生產(chǎn)經(jīng)營等全周期服務(wù)，增強其行業(yè)服務(wù)功能[11]。③企業(yè)應(yīng)加強與相關(guān)高校等研究機構(gòu)的合作，吸引優(yōu)秀人才加入，大力發(fā)展創(chuàng)新型醫(yī)療器械產(chǎn)品，提高產(chǎn)品競爭力，推動產(chǎn)學研結(jié)合[12]。

本項研究工作中，檢查時無人或停產(chǎn)企業(yè)共116 家，涉及檢查人員250 余人次，這些企業(yè)均未有效生產(chǎn)，開展檢查的實際作用不大，浪費了監(jiān)管資源。針對此類情況，監(jiān)管部門應(yīng)在檢查前統(tǒng)計好企業(yè)停產(chǎn)、注銷、地址變更等信息，避免無功而返；對企業(yè)復(fù)產(chǎn)、注冊證/ 許可證延續(xù)、變更等情況給予指導和幫助，優(yōu)化審批流程，提升審批質(zhì)效；對長期停產(chǎn)、無人、質(zhì)量管理體系存在嚴重問題、風險系數(shù)極高的企業(yè)，應(yīng)積極督促整改或注銷清查。