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恒瑞的警告信還是來了，一哥在生產(chǎn)質(zhì)控上這次栽了跟頭。

時隔一個月后，F(xiàn)DA官網(wǎng)公布了向“醫(yī)藥一哥”發(fā)布的警告信，從公開信息來看，此次收到的警告信與6月初公司收到的483表格為同一個關(guān)聯(lián)事件，并沒有顯示FDA向恒瑞下發(fā)了進(jìn)口禁令。

▍FDA現(xiàn)場檢查收到警告信意味著什么

此前6月恒瑞已經(jīng)收到FORM 483表格，進(jìn)入現(xiàn)場檢查的第二階段，OAI（Official Action Indicated）階段。此次警告信則意味著上一階段的整改并沒有全部得到FDA認(rèn)可，進(jìn)入更嚴(yán)肅監(jiān)管的正式行動階段。

上一階段，恒瑞收到OAI意味著此次檢查已經(jīng)嚴(yán)重階段，需要引起公司足夠重視。而近日收到警告信，對于醫(yī)藥制造現(xiàn)場檢查來說，這個已經(jīng)是極度嚴(yán)重的事件了。

從整個FDA檢查流程來看，恒瑞此次現(xiàn)場檢查已經(jīng)進(jìn)入最后一個階段，如果15日內(nèi)提交的整改意見獲得通過，警告信將關(guān)閉；如果不能獲得FDA通過，則意味著將有召回和出口禁令等更嚴(yán)重后果。

但目前，恒瑞向外界表示：公司該場地的產(chǎn)品出口未受影響，本次警告信對公司其他生產(chǎn)場地?zé)o影響，目前公司出口美國的產(chǎn)品也未受影響。

▍FDA發(fā)現(xiàn)什么違規(guī)事項

此次警告信的核心內(nèi)容集中在兩點，雖然不是直接影響產(chǎn)品質(zhì)量安全，但無菌區(qū)域防污染不到位的風(fēng)險仍不可小覷。

1）質(zhì)量控制部門在文檔的監(jiān)督和控制方面的履職不夠，未能確保生產(chǎn)的制劑符合CGMP要求；

2）設(shè)施設(shè)計不充分，用于生產(chǎn)無菌產(chǎn)品的區(qū)域沒有足夠的防止污染或混淆的措施。

從目前公開信息來看，此次警告信所提出的缺陷與此前的483表所列問題基本一致，沒有影響到藥品質(zhì)量安全，恒瑞醫(yī)藥也沒有收到FDA進(jìn)口禁令，說明FDA目前并未對產(chǎn)品質(zhì)量有明確擔(dān)憂。

據(jù)公開信息顯示，恒瑞醫(yī)藥在全國有9個城市建有生產(chǎn)基地，僅連云港就有國際化制劑生產(chǎn)基地、新醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園、生物醫(yī)藥生產(chǎn)基地、原料藥生產(chǎn)基地四個生產(chǎn)基地。據(jù)了解，此次警告信涉及場地出口美國的主要為一些仿制藥制劑產(chǎn)品，目前共12個仿制藥品種獲FDA上市許可，但都不是公司主要產(chǎn)品。該場地2023年出口美國市場的收入僅占恒瑞當(dāng)年營業(yè)收入的0.39%，2024年一季度出口美國市場的收入僅占恒瑞當(dāng)期營業(yè)收入的0.47%。

▍是“一哥”突然松懈了？還是另有原因

從恒瑞醫(yī)藥官網(wǎng)可查詢到，恒瑞首次向美國出口制劑產(chǎn)品是在2011年，抗腫瘤藥伊立替康注射液獲準(zhǔn)在美國上市，公司成為第一家注射劑獲準(zhǔn)在美上市的民族制藥企業(yè)。加上今年獲批的他克莫司和布比卡因，至今恒瑞已有近20款仿制藥進(jìn)入美國市場，目前恒瑞產(chǎn)品已進(jìn)入超40個國家，可謂出口經(jīng)驗豐富。

2022年年報顯示：2019年，公司作為國內(nèi)首家接受美國FDA總部PV系統(tǒng)視察的公司，在視察文件方面做到文件100%準(zhǔn)備妥當(dāng)、100%質(zhì)量審閱，在系統(tǒng)流程方面做到FDA法規(guī)均有相應(yīng)流程體現(xiàn)、流程執(zhí)行均有文檔可呈現(xiàn)，成為國內(nèi)首家順利通過美國FDA總部PV 系統(tǒng)視察、現(xiàn)場核查的公司。

由上可見其歷史上在質(zhì)量把控、合規(guī)管理等方面做得相當(dāng)不錯了。那么，以往FDA多次檢查都順利過關(guān)，這次突然收到警告信，是恒瑞方面突然松懈了，還是另有原因？

來看看下面這組數(shù)據(jù)，指向性已經(jīng)相當(dāng)明顯。

根據(jù)FDA官方公布2019年-2024年合規(guī)行動措施（生物制品，醫(yī)療器械，人用藥品）統(tǒng)計顯示，F(xiàn)DA在2024年已經(jīng)密集發(fā)布了134封警告信，呈現(xiàn)大幅增加的趨勢。

2019-2024財年FDA向中國企業(yè)發(fā)布警告信匯總

從這張圖可以看到，2024財年過去了9個月（2023年10月至2024年6月），中國企業(yè)警告信（13封）的數(shù)量已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了2023年全年。

與此同時，該合規(guī)行動措施顯示，按照檢查次數(shù)統(tǒng)計，美國、印度、中國分別為：10901、933、282，警告信出具比例分別為6.62%、7.07%、20.56%；美國的檢查結(jié)果OAI（Official Action Indicated，強制采取整改，是FDA工廠審查的直接結(jié)果之一）比例5.72%，大致與警告信比例相同，而中國和印度OAI比例大致相同的情況下（中國、印度分別為9.75%、11.35%），F(xiàn)DA給中國企業(yè)的警告信比例卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于美國和印度。由此可以看出，F(xiàn)DA對中國和印度企業(yè)的監(jiān)管和行動措施中對中國企業(yè)的容忍度更低。

創(chuàng)新藥進(jìn)入美國市場本就困難重重，但沒想到如今仿制藥擠進(jìn)美國市場的這條路也更加艱難。

其實縱覽全局進(jìn)一步分析，美國的種種舉動，似乎是對中國整個生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)在美業(yè)務(wù)的發(fā)難。

今年5月，美國立法機構(gòu)修改了《生物安全法案》，要求美國公司在2032年之前結(jié)束與藥明康德等中國公司的合作，5月15日，美國眾議院監(jiān)督和問責(zé)委員會以壓倒性票數(shù)批準(zhǔn)了《生物安全法案》。雖然有消息稱《生物安全法案》并沒能納入《國防授權(quán)法案》（NDAA）這個立法快速通道，但很多分析師認(rèn)為該法案仍可能以其他方式通過。

更耐人尋味的是，6月6日，韓國、印度、美國、日本和歐盟正式發(fā)起成立了旨在合作建立有韌性供應(yīng)鏈的“生物制藥聯(lián)盟”。此時，距離FDA公布恒瑞收到483表格僅過去了兩天的時間。有媒體分析稱，當(dāng)下該聯(lián)盟范圍幾乎已包含了國際上的主流市場。以美、日、歐盟為代表的全球創(chuàng)新藥研發(fā)第一梯隊，以三星生物等為代表的韓國CXO企業(yè)，再加上供應(yīng)了美國60%以上過專利期仿制藥的印度。“高、中、低端產(chǎn)品、原料藥與供應(yīng)鏈都聚齊了”。五方“合縱連橫”，或許只為給中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的出海壘起一座不可逾越的城墻。

結(jié)合多種動向，恒瑞與FDA的此番博弈，也許已經(jīng)不能僅作為個例來看了。

（匯編自：華爾街見聞、醫(yī)藥魔方）