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概 要

該文通過分析口服固體制劑研發(fā)中粉體學方面的常見問題，并結(jié)合審評中接觸到的實際案例，從審評角度提出了口服固體制劑開發(fā)中粉體學指標的控制建議，以期為口服固體制劑的制劑研究和注冊申報提供一定的參考。

粉體學性質(zhì)研究已成為目前固體制劑審評中常見發(fā)補問題。在技術(shù)審評過程中，粉體學研究常存在試驗?zāi)康牟幻鞔_、考察指標不合理、研究不夠充分、質(zhì)控指標不全面或者缺失研究等問題。隨著ICH 在我國的推行，源頭控制以及過程控制越來越受到關(guān)注，而目前國內(nèi)尚無系統(tǒng)性的粉體學研究相關(guān)技術(shù)指南。本文將結(jié)合審評過程中顯現(xiàn)的常見粉體學問題，探討粉體學性質(zhì)與固體制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性、生產(chǎn)工藝的相互關(guān)系和影響，提出制劑開發(fā)過程中對粉體學研究的一般考慮，以期為固體制劑生產(chǎn)工藝研究提供一些思路和建議。本文僅為個人觀點，如與指導(dǎo)原則和法規(guī)文件沖突的應(yīng)以法規(guī)為準。

粉體學的特性表征

粉體[3]是無數(shù)個固體粒子的集合體，其微觀性質(zhì)主要指組成粉體的單個粒子的性質(zhì)如粒子的大小、形態(tài)、比表面積、表面能、表面粗糙度、粒徑分布等。這些性質(zhì)直接影響了粉體流動性，并決定了粉體的其他性質(zhì)。粉體宏觀性質(zhì)主要指粉體作為一個集合體的性質(zhì)如粉體的密度與孔隙率[4-5]、吸濕性、潤濕性、凝聚性、流動性與充填性[6]、壓縮性、以及成形性等。粉體宏觀性質(zhì)受微觀性質(zhì)影響，與制劑的生產(chǎn)密切相關(guān)，可通過制劑手段改變粉體微觀性質(zhì)，實現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量控制。

上述粉體特性中，粉體流動性尤為重要。國外藥典標準中收載的粉體流動性評價指標包括休止角、壓縮度（卡爾指數(shù)）、Hanusner比(Hanusner ratio，HR)、流出速度和剪切池法等。除流出速度暫無可接受標準外，其余指標與粉體流動特性分類如表1、2所示。由于影響因素較多，準確表征粉體流動性目前仍存在困難。

上述表征方法均可用于評價粉體流動性，其中休止角是檢驗粉體流動性效果較簡便的方法，但因涉及主觀因素導(dǎo)致重現(xiàn)性差，對生產(chǎn)的指導(dǎo)意義有限；壓縮度和HR與產(chǎn)品的堆密度、振實密度直接相關(guān)，是同一組數(shù)據(jù)的不同表達方式，具有較好的重現(xiàn)性；而剪切池法[7]是一種可量化、重現(xiàn)性好的方法，可以直接反映粉體粒子的力學特征，能確定粉體中顆粒的大小、形態(tài)、含水量對流動性的影響。在粉體學研究中，推薦使用重現(xiàn)性較好且簡單易操作的堆密度和振實密度作為主要考察指標。

目標產(chǎn)品特性與粉體學性質(zhì)的關(guān)系

物料的粉體學研究對固體制劑的開發(fā)具有重要的指導(dǎo)作用，粉體學性質(zhì)與制劑質(zhì)量屬性之間的關(guān)系見表3。

制劑工藝研究中的粉體學性質(zhì)控制

固體制劑工藝中，通過對各種粉體進行加工，改變粉體性質(zhì)，以達到順利生產(chǎn)的目的。在產(chǎn)品開發(fā)過程中，對中間產(chǎn)品粉體學性質(zhì)研究不足不但可能會影響對產(chǎn)品質(zhì)量的整體判斷，也可能會在后期產(chǎn)品放大生產(chǎn)時，因缺乏必要的質(zhì)量橋接，導(dǎo)致產(chǎn)品出現(xiàn)質(zhì)量問題。

表4 以片劑為例，按生產(chǎn)順序列出了所有單元操作，呈現(xiàn)了輸入物料屬性和生產(chǎn)工藝參數(shù)對中間產(chǎn)品和終產(chǎn)品（即輸出物料）質(zhì)量屬性（尤其是粉體學性質(zhì)）的影響。

下文將對口服固體制劑生產(chǎn)過程中粉體學控制展開討論，當采用不同生產(chǎn)工藝時，建議參考ICH Q9[8]進行風險評估，綜合考慮原輔料的性質(zhì)、生產(chǎn)工藝和工藝參數(shù)、車間環(huán)境以及最差生產(chǎn)條件等，判斷哪些輸入變量需要進一步研究和控制，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。

3.1 原、輔料的前處理

原、輔料的關(guān)鍵物料屬性對保證產(chǎn)品質(zhì)量的一致性和生產(chǎn)工藝的穩(wěn)健性至關(guān)重要[9]。

3.1.1 原料藥的控制

粒徑是粉體的重要性質(zhì)，可能會顯著影響溶解度、密度、流動性。ICH Q6A[10]中提出了擬定原料藥粒度標準的決策樹，對于固體制劑，當原料藥的粒度對溶出度、溶解度或生物利用度、制劑生產(chǎn)、制劑穩(wěn)定性、制劑含量均勻度或產(chǎn)品外觀等任何一項有影響時，均需制訂粒度標準。降低難溶性藥物的粒徑是提高藥物的溶出度、溶出速度以及生物利用度有效的方法。ABUZAR 等[11]使用超臨界反流體(SAS)技術(shù)來減小阿托伐他汀鈣的粒徑，經(jīng)處理后的阿托伐他汀鈣在水中的溶解速率較未處理的原料藥提高了3.5 倍，且AUC 和cmax 也顯著增加。很多申請人在開發(fā)阿托伐他汀鈣制劑時，均對原料藥的粒徑進行處理并控制在一定的范圍內(nèi)，旨在實現(xiàn)自制制劑與參比制劑的生物等效（BE）。他達拉非片原研制劑的EMA 審評報告[12]及FDA CMC 審評報告[13]顯示，原研制劑對原料藥粒徑進行了控制。雖然目前原料藥的粒徑研究已受到研究者的關(guān)注，但仍存在原料藥粒徑控制范圍制訂依據(jù)不夠充分等問題。例如，部分申請人僅通過幾批小試試驗用原料藥實測值就確定較寬泛的粒徑范圍，而原料藥粒徑批間不一致，擬定粒徑可能與注冊批次、反映體內(nèi)療效的BE 批次原料藥粒徑相差較大，該粒徑范圍無質(zhì)控意義。故建議結(jié)合粒度對制劑特性[如采用3 批注冊批產(chǎn)品與參比制劑在多種介質(zhì)（或QC 介質(zhì)）中進行溶出曲線相似性對比]、生產(chǎn)工藝（如混合均勻性、存放穩(wěn)定性）等的影響，同時重點關(guān)注BE 批次樣品的粒徑，酌情制定原料藥合理的粒徑控制范圍，為自制和參比制劑的BE 提供更多保證。

此外，粉碎后的原料藥長期存放可能會發(fā)生粉體凝聚現(xiàn)象，導(dǎo)致自制制劑溶出度下降，溶出曲線與參比制劑不一致。因此，建議申請人在遞交資料時應(yīng)提供粉碎后原料藥在規(guī)定時間內(nèi)未發(fā)生凝聚的證據(jù)，并明確貯藏條件。

審評案例分析：某口崩片所用原料藥屬于BCS Ⅱ類，申報資料中僅采用多批測定結(jié)果作為粒徑控制依據(jù)，粒徑確定依據(jù)不足。后要求申請人結(jié)合制劑關(guān)鍵批次（包括但不限于BE 批、驗證批）所用原料藥粒徑以及粒徑對本品關(guān)鍵質(zhì)量屬性（如溶出度、含量均勻性等）的影響進行研究，合理擬定原料藥粒度內(nèi)控標準，如D10、D50、D90。同時應(yīng)考慮不同粒徑測定方法、不同檢測原理，若檢測結(jié)果差異較大，需驗證粒徑研究方法。該口崩片采用粉末直壓生產(chǎn)工藝，原料藥占片劑總重的20％左右；添加輔料微晶纖維素、甘露醇、木糖醇作為填充劑和矯味劑，未對輔料粒徑控制，為確保混合均勻性，建議對處方中占比較大的輔料粒徑進行研究，并擬定合理限度，確保生產(chǎn)時粉體充分混勻。在生產(chǎn)時，還應(yīng)增加混合粉末的混合均勻性檢查，按照相關(guān)指導(dǎo)原則，確認取樣位置和取樣量。

另外，原料藥的粒度也可能會影響制劑的生產(chǎn)工藝，EMA 審評報告顯示[14]泊沙康唑腸溶片原研制劑采用固體分散（熱熔擠出）技術(shù)制備；部分申請人在申報資料中僅提供固體分散體的粒度研究，缺少對原料藥粒徑的控制。由于原料藥初始粒徑可影響其與載體材料的混合均勻性，二者粒徑差異較大時可發(fā)生分層，同時也影響制備固體分散體時的熔化速度。在采用類似工藝生產(chǎn)時，應(yīng)根據(jù)物料的混合均勻性以及熔化時間來確定原料藥可接受的粒徑范圍，并根據(jù)下一步生產(chǎn)工序的需要來確定固體分散中間體的粒度分布范圍。

3.1.2 輔料的控制

藥用輔料直接參與到藥物制劑的成型、崩解、溶出、緩釋和控釋等過程，會影響藥品的質(zhì)量、安全性和有效性，因此確定輔料的微粒性質(zhì)對保證制劑質(zhì)量有重要意義[15]。

在藥物制劑中使用的藥用輔料通常具有特定的功能性，對輔料功能性指標的測定、分級和制定限度范圍事保證制劑質(zhì)量的前提。如粒徑屬于輔料的功能性指標，其中稀釋劑的粒徑可能影響固體制劑的成型性[ChP(2020年版)四部9601藥用輔料功能性相關(guān)指標指導(dǎo)原則]。有文獻[16]表明不同型號的甘露醇具有不同的粉末性質(zhì)，包括粒度、流動性和結(jié)晶等，其差異可能影響成品質(zhì)量。對于輔料的控制，申請人應(yīng)評估不同來源、不同批次、不同型號的輔料對制劑質(zhì)量（如溶出度、含量均勻度等）及生產(chǎn)工藝的影響，不能僅限于滿足通用性標準，應(yīng)根據(jù)劑型需要確定輔料的功能性指標，來制定合理的輔料內(nèi)控標準（如粒度、堆密度等），以保證藥物制劑順利生產(chǎn)。

3.2 生產(chǎn)中粉體學性質(zhì)控制

3.2.1 制粒工序

制粒工藝可有效改善顆粒屬性，通過增大粒徑來獲得足夠的流動性，也可增加緊實性、充填性以及可壓性，防止混合后物料成分離析。另外，顆粒的密度、粒徑分布等也會影響固體制劑的含量均勻性、溶出度等質(zhì)量屬性。

恩替卡韋片原研制劑EMA審評報告[17]顯示，采用濕法制粒工藝可較大程度減少API物理性質(zhì)（如粒度、形狀和表面積）對成品含量均勻度的影響。顆粒性質(zhì)（表面和體積）主要受顆粒加工方法和參數(shù)影響[18]。審評結(jié)果顯示制粒工序研究中常見問題是生產(chǎn)工藝及工藝參數(shù)的確定過于簡單，僅根據(jù)小試試驗或者經(jīng)驗值就確定較寬泛的工藝參數(shù)范圍，忽略了工藝參數(shù)間存在的交互作用以及可能存在的放大效應(yīng)，可能會導(dǎo)致顆粒的粉體學特征（如粒度分布、堆密度等）不能重現(xiàn)，從而導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量問題或者生產(chǎn)工藝放大失敗。

審評案例分析1：如某制劑采用濕法制粒工藝，小試研究采用手工操作，20目金屬篩網(wǎng)制粒，所得顆粒大小均勻、緊實度適中，所得片劑質(zhì)量均一，符合質(zhì)量標準。工藝驗證時采用20 目尼龍篩制粒，最終大生產(chǎn)樣品的溶出度批間均一性較差。后對不同批量下顆粒粒度分布、堆密度檢測，發(fā)現(xiàn)采用尼龍篩網(wǎng)出現(xiàn)了較大較硬的顆粒。最終通過在生產(chǎn)中明確了生產(chǎn)設(shè)備材質(zhì)，并在生產(chǎn)過程中增加粉體學指標等過程控制（如粒度分布等），以保證產(chǎn)品順利放大生產(chǎn)。為保證輸出物料的性質(zhì)，建議申請人可參照表4，在產(chǎn)品開發(fā)中對物料和生產(chǎn)工序進行風險評估，對影響顆粒成型的較關(guān)鍵的輸入變量（包括物料和工藝參數(shù)）如攪拌槳轉(zhuǎn)速與時間、剪切刀轉(zhuǎn)速與時間以及潤濕劑或黏合劑的種類、加入量、加入時間等進行考察。建議以輸出物料的粉體學性質(zhì)、溶出曲線等為考察指標，對某些關(guān)鍵工藝參數(shù)進行最差條件試驗，并在放大/驗證過程中有針對性的進行參數(shù)變化，確定最佳參數(shù)范圍，同時體現(xiàn)在生產(chǎn)工藝信息表中。

對于干法制粒工藝，容易出現(xiàn)制粒過程中粘沖，輸出物料顆粒均勻度差、細粉多、顆粒分布不均等現(xiàn)象。審評中顯現(xiàn)出容易忽略的問題是對輸入的工藝參數(shù)研究不透徹、以及重復(fù)制粒依據(jù)不足。有文獻[19]表明重復(fù)多次制粒會對物料粉體學特性，如粒度分布、堆密度以及流動性等有較大影響，同時也會影響后續(xù)壓片時的可壓性。另有文獻[20]表明干法制粒工序如回收過多細粉，可能會影響API的均勻性。針對上述問題，申請人不但要詳細考察工藝參數(shù)范圍，如壓輪壓力、送料轉(zhuǎn)速、輥輪轉(zhuǎn)速、制粒速度、輥輪間隙以及整粒篩網(wǎng)孔徑等，同時也要關(guān)注輸入物料的屬性如黏性、含水量、流動性等。

審評案例分析2：如某分散片采用干法制粒生產(chǎn)工藝，在制粒過程中主要收集24 目至80 目篩網(wǎng)的顆粒，大顆粒再次粉粹整粒，細粉再次進行制粒整粒，直至24 目至80 目篩網(wǎng)的顆粒與80 目篩網(wǎng)下細粉量之比為6∶1 至12∶1，制粒次數(shù)不多于4 次。由于該品種存在重復(fù)制粒，可能會有較硬、較大顆粒出現(xiàn)，導(dǎo)致粒度分布發(fā)生變化，進而可能影響終產(chǎn)品溶出度。而申報資料中缺少對重復(fù)制粒以及輸出物料的粉體學性質(zhì)的研究。為保證產(chǎn)品批間質(zhì)量一致性，應(yīng)對輸出物料（制粒后顆粒）的顆粒大小及其粒徑分布、流動性、堆密度等粉體學性質(zhì)進行研究并針對中間體制定合理控制范圍，同時建議以成品溶出度、粒度分布、堆密度等為考察指標對重復(fù)制粒次數(shù)、是否允許回收細粉以及可回收的細粉范圍進行研究，根據(jù)研究結(jié)果制定適宜的過程控制措施。

在生產(chǎn)中存在亞批生產(chǎn)時，建議參照相關(guān)技術(shù)文件[21]，對分亞批的必要性進行合理闡述，并對亞批間產(chǎn)品質(zhì)量一致性進行研究，如以粉體學性質(zhì)為指標對不同亞批的含量均勻度、堆密度、粒度分布等進行考察，根據(jù)研究結(jié)果將粉體學特征指標訂入中間產(chǎn)品質(zhì)控標準，建立亞批間可混合的標準。

3.2.2 混合工序

在固體制劑制備工藝中，物料混合是關(guān)鍵操作單元，產(chǎn)品組成成分的混合情況決定了產(chǎn)品質(zhì)量[22]。本文以質(zhì)量風險較大的粉末直壓生產(chǎn)工藝為例，對混合工序的關(guān)注點進行闡述。

由于各種成分在顆粒大小、形狀、堆密度、流動性、靜電性、表面能和含水量等方面都有所不同，在混合過程中可能會出現(xiàn)混合不均勻的現(xiàn)象，這不但會影響終產(chǎn)品的質(zhì)量，如含量均勻性等，而且也會影響生產(chǎn)的穩(wěn)定性和可持續(xù)性。GMP 實施指南[23]指出，對于混合工藝來說，最關(guān)鍵的是如何能夠達到混合均勻，不均一的混合有可能會導(dǎo)致某些產(chǎn)品的劑量達不到要求。2022 年初，藥品審評中芯（CDE）發(fā)布相關(guān)指導(dǎo)原則[24]要求加強混合均勻度和中控劑量單位均勻度的控制。影響混合均勻性的主要粉體學指標包括粒徑分布、密度、粉體內(nèi)部相互作用、流動性、設(shè)備參數(shù)以及環(huán)境條件等，在產(chǎn)品開發(fā)過程中應(yīng)以含量均勻性為考察指標充分評估和研究工藝參數(shù)如設(shè)備轉(zhuǎn)速、混合時間、環(huán)境溫、濕度，以及混合物料粉體性質(zhì)如各成份密度、粒度等。

混合物料的粒度和密度決定了物料在混合過程中分離或混合的趨勢。YANG等[25]研究顯示具有相同大小但密度不同的顆?；旌蠒r，密度較大的粒子傾向于聚集在垂直振動篩的中心區(qū)域。BRIDWATER等[26]研究表明，隨粒徑減小，顆粒間接觸面積增加，會增強分子間作用，減少分離傾向，但粉體流動性降低。也有文獻[27]表明混合機不同的軸速度、葉輪設(shè)計也會影響混合效率。

混合工序較常見的問題是忽略原、輔料粒徑和密度的差異，缺少相應(yīng)質(zhì)控措施。當輔料與API粒徑相差較大時，容易造成混合不勻、顆粒分層的現(xiàn)象，在研究過程中應(yīng)根據(jù)混合均勻度制定輔料的粒度范圍。對于密度相差較大的物料，應(yīng)使其顆粒質(zhì)量盡可能相近，以避免各組分物料在轉(zhuǎn)移儲存過程中出現(xiàn)粉體偏析分層。同時還需關(guān)注混合機工藝參數(shù)對混合均勻性的影響，如混合轉(zhuǎn)速、混合時間、物料裝載水平，以及各物料加入順序。此外，在混合時還需關(guān)注粉體的靜電性和表面能以及環(huán)境的溫濕度，較低或較高的空氣濕度均會影響混合效果。當空氣比較干燥（RH<40％）時，容易產(chǎn)生靜電而發(fā)生物料聚集；當濕度較大時，也會因物料吸濕造成粉體結(jié)塊而導(dǎo)致流動性變差。LUMAY等[28]研究表明水分會影響粉末的流動性。在使用乳糖粉末時，流動性最佳的相對濕度范圍為30％～50％。研究中應(yīng)考察在不同濕度條件下粉體學指標如休止角、堆密度等的變化情況，根據(jù)研究結(jié)果制定環(huán)境濕度范圍。

由于對混合工序輸出物料的粉體學指標進行合理控制，可及時發(fā)現(xiàn)該生產(chǎn)工序之前的制粒工序中可能存在的問題，并為后續(xù)制劑成型工序提供良好的物質(zhì)基礎(chǔ)。因此，建議在混合工序?qū)Χ嗯沃虚g產(chǎn)品的粉體學性質(zhì)（包括但不限于粒徑分布、堆密度、松密度、休止角等）進行對比研究，在粉體學指標基本穩(wěn)定的前題下反推制粒工藝的生產(chǎn)工藝參數(shù)如攪拌轉(zhuǎn)速和時間、切割轉(zhuǎn)速等的范圍，經(jīng)過必要的工藝驗證后，酌情對中間體進行粉體學指標（如粒度分布、堆密度）控制。這不但能為產(chǎn)品質(zhì)量的批間一致性提供參考，同時也可在產(chǎn)品發(fā)生變更時作為質(zhì)量橋接的一個重要指標。

3.2.3 制劑成型工藝（壓片或者灌囊）

任何形式的粉體物料流動都可能會引起粉末偏析，尤其在物料流動的開始和結(jié)束的時候出現(xiàn)這類現(xiàn)象較為明顯[29]。在制劑成型工藝環(huán)節(jié)，由于存在物料貯存、不同工序和場地間物料運輸以及生產(chǎn)設(shè)備的振動，如何保持前段工序輸出物料的良好粉體學性質(zhì)顯得尤為重要。粉體的流動性、粒度分布均勻性和可壓性等是影響產(chǎn)品質(zhì)量的重要因素，會影響制劑的質(zhì)量屬性（如拉伸強度和含量均一性）[30]。

評價藥物粉末是否混合均勻是判斷是否出現(xiàn)粉末偏析的直接途徑，也是藥品生產(chǎn)過程中一項重要的過程控制策略。目前資料中存在的主要問題是中控劑量均勻度考察點不足或不做考察。研究者應(yīng)關(guān)注混合均勻的物料在轉(zhuǎn)運、生產(chǎn)過程中因粉末偏析導(dǎo)致成品的含量均勻度不符合規(guī)定的現(xiàn)象。建議進行模擬驗證，參照相關(guān)指導(dǎo)原則[24]對壓片（或膠囊填充）過程中的中控劑量單位均勻度進行考察，并說明如何有效避免總混粉時可能發(fā)生的分層問題。FDA[31]指出在中間產(chǎn)品可能存在分層的情況下，應(yīng)評估混合物的均勻性、粒度和堆密度等。

顆粒黏附也會引起粉末流動性問題，有文獻[18]表明在片劑壓縮和膠囊填充操作過程中，由顆粒黏附引起粉末流動性問題可能對產(chǎn)品質(zhì)量造成不利影響。當粉末靜置一段時間后，黏結(jié)強度可能會發(fā)生變化，同時粉末的不同充氣狀態(tài)或密度等因素均可能引起粉體流動性問題，如壓片時會形成拱形或者鼠洞[2]。申請人應(yīng)根據(jù)物料特性對設(shè)備及其設(shè)備參數(shù)進行調(diào)整，如增大下料口尺寸、優(yōu)化輸送設(shè)備、增加強飼給料設(shè)備（如槳式進料器）等，以保證粉體具有良好流動性。

另外，如涉及確定中間產(chǎn)品如混合后顆粒的存放時限，建議以性狀、堆密度、振實密度、含量均勻性、粒度分布、休止角等為指標來開展相關(guān)研究工作。

結(jié)語

本文從技術(shù)審評角度對固體制劑各關(guān)鍵工序中需要關(guān)注的粉體學指標進行了分析，并簡單介紹了其評價技術(shù)要求。由于粉末的性質(zhì)較復(fù)雜，影響粉末性質(zhì)的因素很多，不僅包括文中所提到的因素，還包括粉末體系內(nèi)部參數(shù)如空氣含量、含水量等。目前尚沒有一種單一的宏觀性質(zhì)參數(shù)能完全代表粉體性質(zhì)，研究者在今后的產(chǎn)品開發(fā)中要參照ICH Q8[32]對物料和生產(chǎn)的風險進行充分評估，從源頭設(shè)計并加強生產(chǎn)過程中不同工序輸出物料的粉體學指標控制，以服務(wù)生產(chǎn)，確保產(chǎn)品安全性。

目前歐、美、日本等國家地區(qū)已將粉體學指標的控制作為提高研發(fā)效率，開發(fā)固體制劑的可預(yù)測性工具。相信隨著我國制藥企業(yè)邁向國際化，粉體技術(shù)將受到研究者越來越多的重視，粉體各項指標的研究和控制也會逐步完善并進一步得到發(fā)展，從而促進制藥工業(yè)的發(fā)展。