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摘要: 經(jīng)皮給藥是臨床常用的給藥方式之一，但存在皮膚滲透率低、藥效持續(xù)時間短、生物利用率低等局限性。為提高臨床療 效，增加患者依從性，應(yīng)用于經(jīng)皮給藥的脂質(zhì)納米給藥系統(tǒng)開發(fā)受到研究者們的青睞。筆者對用于經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的脂質(zhì)納米 給藥系統(tǒng)進行歸納總結(jié)，以期為經(jīng)皮給藥制劑的臨床應(yīng)用與脂質(zhì)納米給藥系統(tǒng)的進一步研究提供參考。

關(guān)鍵詞: 經(jīng)皮給藥; 脂質(zhì)納米給藥系統(tǒng); 脂質(zhì)體; 固體脂質(zhì)納米粒

脂質(zhì)納米給藥系統(tǒng)在經(jīng)皮給藥中的應(yīng)用 

經(jīng)皮給藥因具有避免首過效應(yīng)、減少胃腸道不良反應(yīng)、安全性高、便于給藥等諸多優(yōu)勢，已成為臨床中常用 的給藥途徑［8-9］。脂質(zhì)納米載體具有較小的粒徑，有利于藥物透過角質(zhì)層到達皮膚深層，可持續(xù)緩慢釋放藥物，穩(wěn)定性佳，是經(jīng)皮給藥的首選載體［10］。目 前，基 于 材 料 特 性研究人員已成功設(shè)計多種脂質(zhì)納米給藥系統(tǒng)應(yīng)用于經(jīng)皮給藥，如納米乳、固體脂質(zhì)納米粒、脂質(zhì)體、醇質(zhì)體、傳遞體 等［11］。脂質(zhì)納米給藥系統(tǒng)在應(yīng) 用中的優(yōu)缺點見表 1。

納米乳

( nanoemulsions，NEs) NEs 作為一種新型給藥納米載體，具有良好的熱力學(xué) 穩(wěn)定性，且制備過程簡易，主要由油相、表面活性劑、助表面 活性劑及水相組成，粒徑約為 10 ～ 100 nm［12-13］。由于 NEs 粒徑較小，在經(jīng)皮給藥中具有一定的滲透優(yōu)勢，而藥物與油 相混溶能夠增加難溶性藥物溶解度，提高載藥量，因此，NEs 是目前經(jīng)皮給藥系統(tǒng)研究的熱點。Zhang 等［14］通過制備木 香提 取 物 納 米 乳( Aucklandiae Ｒadix extract-nanoemulsions， AＲE-NEs) ，考察其抗炎效果與透皮能力。體外透皮實驗與 藥動學(xué)研究結(jié)果表明，AＲE-NEs 相較于木香提取溶液組，在 體內(nèi)外均具有更長的滯留時間以及更高的生物利用度，展 現(xiàn)出良好的抗炎效果與透皮性能。透射電鏡結(jié)果表明， AＲE-NEs 主要作用于皮膚角質(zhì)層，可使皮膚角質(zhì)層與活性 表皮高度分離，屏障功能減弱，從而增加藥物流動性，發(fā)揮 治療作用。但 NEs 的低黏度特性導(dǎo)致難以定量給藥，臨床 應(yīng)用受限?；诖耍芯空邆儗⑵渲苽涑?NEs 凝膠［15］，通 過水凝膠中的增稠劑改善這一現(xiàn)狀，結(jié)果表明，研制的地奈 德 NEs 凝膠可有效提高透皮給藥效率，延長藥物的作用時 間，且安全性高，是一種很有前途的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)。

固體脂質(zhì)納米粒

( solid lipid nanoparticles，SLNs) SLNs 由 Muller 在 20 世紀(jì) 90 年代首次提出，將藥物裝載 于固態(tài)天然或合成的類脂中，形成粒徑為 50 ～ 1 000 nm 的固 體膠粒，具有比表面積高、生物相容好、穩(wěn)定性強等特點［16］。此外，SLNs 能促進皮膚水合作用，利于藥物滲透，具有良好 的皮膚黏附性與防紫外線功能，在經(jīng)皮給藥領(lǐng)域中表現(xiàn)出巨 大的應(yīng)用前景［17］。Pervaiz 等［18］研制出一種基于 SLNs 的新 型緩釋透皮貼劑，采用 Franz 擴散池法進行體外透皮實驗，結(jié) 果發(fā)現(xiàn)，SLNs 透皮貼劑的藥物滯留量高，透皮速率快，透皮 效果好。皮膚刺激性試驗結(jié)果提示，含有 SLNs 的透皮貼劑 72 h 內(nèi)未觀察到紅斑跡象，而普通藥物貼劑出現(xiàn)紅斑跡象， 表明 SLNs 透皮貼劑安全性高，無皮膚刺激性。酮洛芬是一 種芳基烷酸類化合物，臨床上常用酮洛芬凝膠緩解局部炎癥 及肢體關(guān)節(jié)各種類型的疼痛，但該藥半衰期較短，僅 為 120 min，因此需頻繁給藥，導(dǎo)致患者順應(yīng)性差。Jagdale 等［19］ 采用微乳法制備酮洛芬固體脂質(zhì)納米粒，包封率為 74. 8% ， 藥物溶解度由 0. 014 8 mg·mL － 1 提升至 0. 619 4 mg·mL － 1 。體外釋放實驗表明，酮洛芬固體脂質(zhì)納米粒凝膠在透析介質(zhì) 中可持續(xù)緩慢釋放 8 h，顯著延長酮洛芬的作用時間，是一種 很有前途的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)。

納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體

( nanostructured lipid carriers，NLCs) NLCs 是在固體脂質(zhì)納米粒的基礎(chǔ)上進行改良的第二代 脂質(zhì)系統(tǒng)，以固液混合脂質(zhì)作為載體，液態(tài)脂質(zhì)的加入造成 固態(tài)脂質(zhì)晶格缺陷，內(nèi)部空間結(jié)構(gòu)增加，因此 NLCs 具有更高 的包封率與載藥量［20-21］。在經(jīng)皮給藥中，NLCs 是一種很有 前途的給藥系統(tǒng)，可以通過不同的機制將藥物穿透皮膚屏 障: ①在皮膚表面形成薄膜，保持皮膚水分充足，增加皮膚水 合作用，促進藥物的滲透; ②NLCs 的磷脂成分可改變皮膚脂 質(zhì)基質(zhì)的排序，利于親脂性分子通過，深入穿透角質(zhì)層; ③表 面活性劑的使用可促進皮膚表面對藥物的吸收［22-23］。別嘌 醇( allopurinol，APL) 是次黃嘌呤的同分異構(gòu)體，為臨床治療痛風(fēng)與高尿酸血癥的一線藥物。但別嘌醇溶解性差，半衰期 短，易出現(xiàn)過敏反應(yīng)，導(dǎo)致其臨床使用率逐漸降低。Ali 等［24］以 NLCs 包封藥物，采用凝膠基質(zhì)對其賦形，開發(fā)了一種新型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)。結(jié)果表明，別嘌醇納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體凝膠( APL-NLCs-Gel) 包封率高達 97. 3% ，24 h 后累積釋放率為 53. 85% ，具有良好的緩釋效果。體外透皮實驗中，APLNLCs-Gel 累積滲透量為 863 μg·cm － 2 ，與游離 ALP 相比， APL-NLCs-Gel 的滲透率提高了 28 倍。體內(nèi)藥效學(xué)研究表 明，低劑量的 APL-NLCs-Gel 產(chǎn)生了更佳的治療效果。這些結(jié)果揭示 NLCs 可持續(xù)釋放藥物，通過增加藥物溶解度，增強藥物滲透性，從而提高療效。