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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2024-07-20 19:51
2021年1月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局正式發(fā)布《藥品上市后變更管理辦法（試行）》，該辦法鼓勵(lì)持有人運(yùn)用新生產(chǎn)技術(shù)、新方法、新設(shè)備、新科技成果，不斷改進(jìn)和優(yōu)化生產(chǎn)工藝，持續(xù)提高藥品質(zhì)量，提升藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性。同時(shí)要求：藥品上市后變更不應(yīng)對(duì)藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生不良影響。
2021年2月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心發(fā)布了《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，該原則強(qiáng)調(diào)化學(xué)藥品上市后變更原料藥生產(chǎn)工藝、變更制劑所用原料藥的供應(yīng)商、變更制劑中的輔料、變更制劑生產(chǎn)工藝、變更生產(chǎn)批量、增加規(guī)格、變更生產(chǎn)場(chǎng)地等七種情形，如涉及部分微小變更、中等及以上變更情形的應(yīng)進(jìn)行變更前后的質(zhì)量對(duì)比研究，并明確重點(diǎn)比較變更前后樣品的溶出曲線、雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化指標(biāo)等，且應(yīng)符合相關(guān)指導(dǎo)原則的要求。
國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心已經(jīng)制定了《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》《普通口服固體制劑溶出曲線測(cè)定與比較指導(dǎo)原則》《普通口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》等指導(dǎo)原則，但這些指導(dǎo)原則有些時(shí)間太久，與現(xiàn)在技術(shù)要求差異較大；有些指導(dǎo)原則是針對(duì)新藥申請(qǐng)或一致性評(píng)價(jià)等專項(xiàng)任務(wù)，與藥品上市后變更要求不完全相符。在技術(shù)審評(píng)的過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)審評(píng)員與申請(qǐng)人對(duì)質(zhì)量對(duì)比研究工作理解不一致的情形，在一定程度上影響了審評(píng)的進(jìn)度和申請(qǐng)產(chǎn)品的上市時(shí)間。
因此，本文件在現(xiàn)有指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上規(guī)范并明確化學(xué)藥品上市后變更的質(zhì)量對(duì)比研究要求，重點(diǎn)明確變更前后樣品的溶出曲線、雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化指標(biāo)對(duì)比研究要求，以規(guī)范研究工作的操作細(xì)則、統(tǒng)一的技術(shù)審評(píng)尺度，保證審評(píng)的客觀公正性。
本文件規(guī)定了化學(xué)藥品上市后變更質(zhì)量對(duì)比研究（溶出曲線、雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化指標(biāo)等）的要求。
本文件適用于化學(xué)藥品上市后部分微小變更、中等及以上變更類別下開(kāi)展的質(zhì)量對(duì)比研究（溶出曲線、雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化指標(biāo)等）活動(dòng)。
2.規(guī)范性文獻(xiàn)：略
3.術(shù)語(yǔ)
3.1 化學(xué)藥品上市后變更 post-approval changes of chemical drugs
化學(xué)藥品注冊(cè)批準(zhǔn)證明文件及其附件載明的技術(shù)內(nèi)容和相應(yīng)管理信息等注冊(cè)管理事項(xiàng)變更，以及藥品生產(chǎn)許可證載明的許可事項(xiàng)和登記事項(xiàng)等生產(chǎn)監(jiān)管事項(xiàng)變更。
3.2 質(zhì)量對(duì)比研究 quality comparison study
通過(guò)選取合適的對(duì)照樣品，采用合理、有效、可信的檢測(cè)方法，對(duì)具有代表性的樣品進(jìn)行全面對(duì)比研究。
3.3 關(guān)鍵理化指標(biāo) key physicochemial properties
藥品質(zhì)量控制中與關(guān)鍵質(zhì)量相關(guān)的物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)的指標(biāo)。
注：如顏色、熔沸點(diǎn)、
4. 基本要求
4.1 對(duì)比項(xiàng)目
4.1.1 變更事項(xiàng)和質(zhì)量對(duì)比研究結(jié)果決定變更管理分類。
4.1.2 質(zhì)量對(duì)比研究中設(shè)置的對(duì)比項(xiàng)目應(yīng)具有合理性、檢測(cè)方法專屬性及控制水平與當(dāng)前技術(shù)要求符合性。
4.1.3 對(duì)比項(xiàng)目應(yīng)涵蓋當(dāng)前國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中收載的檢驗(yàn)項(xiàng)目，同時(shí)應(yīng)當(dāng)根據(jù)影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵屬性以及當(dāng)前技術(shù)要求，在內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增加考察項(xiàng)目，如雜質(zhì)譜、溶出曲線等，原料藥還應(yīng)考慮晶型、粒度等關(guān)鍵理化指標(biāo)等安全性指標(biāo)和影響制劑功能的指標(biāo)。
4.2研究方法
針對(duì)對(duì)比項(xiàng)目，根據(jù)產(chǎn)品特性和相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則科學(xué)設(shè)計(jì)試驗(yàn)，各項(xiàng)研究均應(yīng)符合相關(guān)指導(dǎo)原則的要求。
4.3研究樣品
4.3.1應(yīng)采用商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模樣品，如果采用中試規(guī)模樣品，應(yīng)提供充分的依據(jù)。
4.3.2選擇變更前樣品的代表批次，如臨床試驗(yàn)批、BE 批或其他代表性批次。
4.3.3對(duì)于需要進(jìn)行體內(nèi)等效性研究的，建議選擇參比制劑。
4.3.4宜用變更后的產(chǎn)品與變更前的產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比研究。
4.3.5 因各種原因無(wú)變更前產(chǎn)品，可采用變更前產(chǎn)品的歷史數(shù)據(jù)與變更后產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比研究，但要求數(shù)據(jù)完整準(zhǔn)確，且與變更后產(chǎn)品有可比性。
4.3.6 無(wú)變更前數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)不符合要求，首選采用參比制劑或原研品進(jìn)行對(duì)比研究。
4.3.7 無(wú)參比制劑或原研品，也可與市售主流產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比研究，但應(yīng)提供充足的理由和依據(jù)。
4.3.8無(wú)法開(kāi)展對(duì)比研究，則應(yīng)參考針對(duì)新產(chǎn)品的要求進(jìn)行研究申報(bào)。
5. 溶出曲線對(duì)比
5.1 適用事項(xiàng)
普通口服固體制劑、口服緩控釋制劑、腸溶制劑等上市后變更中的以下情形：
a） 制劑處方中輔料/生產(chǎn)批量/生產(chǎn)工藝變更；
b） 制劑所用原料藥的供應(yīng)商變更；
c）制劑生產(chǎn)場(chǎng)地變更；
d）可能影響制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性的原料藥的晶型、粒度等情況的變更；
e）增加規(guī)格等。
5.2 對(duì)比研究
5.2.1選擇方法
研究方法應(yīng)根據(jù)不同情況進(jìn)行選擇。
a） 國(guó)內(nèi)已發(fā)布的個(gè)藥指導(dǎo)原則規(guī)定了溶出曲線研究的，應(yīng)按個(gè)藥指導(dǎo)原則執(zhí)行，個(gè)藥指導(dǎo)原則未明確部分按照《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）溶出曲線研究的問(wèn)答》執(zhí)行。
b）如變更前產(chǎn)品為基于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)等豁免生物等效性試驗(yàn)上市的藥物，變更后仍應(yīng)符合相關(guān)的豁免原則（如，ICH M9等）。
c）注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中的溶出度檢查方法應(yīng)在注冊(cè)上市時(shí)進(jìn)行了科學(xué)的研究。優(yōu)先選擇注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中溶出度檢測(cè)方法；有些上市較早的口服固體制劑的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中沒(méi)有溶出度檢查項(xiàng)，申請(qǐng)人在進(jìn)行變更時(shí)，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的研究，擬定合理的檢測(cè)方法。
d）受濃度梯度的影響，不同規(guī)格藥物的體外溶出曲線可能不相似，如能夠證明該結(jié)果僅與原料藥的特性溶解度有關(guān)，與制劑的處方和工藝無(wú)關(guān)（如：參比制劑各規(guī)格間也存在類似的溶出曲線等），則可以在相同劑量下進(jìn)行溶出曲線對(duì)比（如：采用2片5mg規(guī)格與1片10mg規(guī)格進(jìn)行對(duì)比）。
5.2.2 選擇溶出介質(zhì)
溶出介質(zhì)的選擇應(yīng)符合以下要求。
a）至少在三種溶出介質(zhì)（0.1 mol/L 鹽酸或pH1.2 鹽酸、pH4.5緩沖液、pH6.8緩沖液）中進(jìn)行研究。
b） 如標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)（指注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)所用介質(zhì)）與以上介質(zhì)不同，應(yīng)增加在標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)中的溶出曲線研究。
c） 對(duì)于溶解度受pH值影響較大的藥物，還應(yīng)在更多種pH值的溶出介質(zhì)中進(jìn)行考察。溶出介質(zhì)的配制建議參考《普通口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行。
d） 某些標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)中可能含有少量表面活性劑，除標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)外，其余介質(zhì)通常不建議添加表面活性劑，應(yīng)提供不加表面活性劑的溶出曲線研究數(shù)據(jù)，并進(jìn)行相似性評(píng)估。如變更前后溶出曲線不相似，應(yīng)考慮進(jìn)行生物等效性研究。
e）腸溶制劑的溶出介質(zhì)：可先在0.1 mol/L 鹽酸或pH1.2鹽酸中考察2h，然后再在pH 6.8緩沖液中考察藥物釋放情況。另外，還宜考察在pH 4.5介質(zhì)中的釋放情況。如標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)與以上介質(zhì)不同，應(yīng)增加在標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)中的溶出曲線研究。
5.2.3 選擇溶出介質(zhì)的體積、溫度
建議溶出介質(zhì)的體積采用900mL 或更少（建議使用注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)所選擇的體積，若體積不符合應(yīng)說(shuō)明理由，溫度為37°C士0.5°C。
5.2.4 選擇裝置及轉(zhuǎn)速
可采用籃法，轉(zhuǎn)速100r/min，或槳法，轉(zhuǎn)速 50r/min。如在槳法 50r/min 觀察到高變異或堆積效應(yīng)，推薦使用籃法 100r/min。如經(jīng)過(guò)充分論證，也可考慮使用其他方法（例如，使用沉降籃或其他適當(dāng)方法）解決堆積效應(yīng)等問(wèn)題，應(yīng)提供全部的試驗(yàn)結(jié)果。某些標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)的轉(zhuǎn)速可能與以上不同，除標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)外，其余介質(zhì)通常不宜調(diào)整轉(zhuǎn)速。
5.2.5 選擇樣品數(shù)量
每次溶出曲線測(cè)定樣品應(yīng)使用至少12個(gè)制劑單位。
5.2.6 取樣點(diǎn)選擇
應(yīng)在完全相同的條件下對(duì)變更前后樣品的溶出曲線進(jìn)行測(cè)定，兩條曲線的取樣點(diǎn)應(yīng)相同。
a）可選擇有代表性的取樣點(diǎn)，如：在5min、10min、15 min、20min、30 min、45 min、60 min、90 min、120min 取樣（建議可根據(jù)產(chǎn)品特性選擇），或采用其他適宜的時(shí)間間隔取樣，直到藥物溶出90%以上或達(dá)到溶出平臺(tái)（溶出平臺(tái)是指連續(xù)3個(gè)時(shí)間點(diǎn)任意兩點(diǎn)之間溶出量相差不超過(guò)5%，如連續(xù)3個(gè)時(shí)間點(diǎn)溶出量均在30%~35%之間）。
b）15 min 及注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中的取樣時(shí)間必須的取樣點(diǎn)，高溶解性藥物首個(gè)取樣點(diǎn)不超過(guò)10 min。
c) 對(duì)于緩控釋制劑，可選擇有代表性的取樣點(diǎn)，如在1h、2h、4h取樣（或可根據(jù)產(chǎn)品特性選擇適宜的取樣點(diǎn)），4h后每間隔2h取樣，或采用其他適宜的時(shí)間間隔取樣，直至藥物釋放80%以上或達(dá)到溶出平臺(tái)。
d）對(duì)于腸溶制劑，可在0.1 mol/L 鹽酸或pH1.2鹽酸中考察2h，在緩沖液中5 min、10 min、15 min、20 min、30 min、45 min、60 min、90min、120min 取樣（建議根據(jù)產(chǎn)品特性選擇），或采用其他適宜的時(shí)間間隔取樣，直至藥物釋放80%以上或達(dá)到溶出平臺(tái)。
5.2.7 溶出曲線相似性計(jì)算
應(yīng)采用所有的取樣點(diǎn)數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算，不應(yīng)挑選數(shù)據(jù)（例如，跳過(guò)一個(gè)取樣點(diǎn)的數(shù)據(jù)選擇后面的取樣點(diǎn)數(shù)據(jù)），同時(shí)應(yīng)符合計(jì)算相似性的要求，并論證其合理性。
a） 當(dāng)采用非模型依賴的相似因子法計(jì)算相似性時(shí)，藥物溶出量超過(guò)85%的取樣點(diǎn)或平臺(tái)期取樣點(diǎn)不超過(guò)一個(gè)，即兩個(gè)樣品中任何一個(gè)樣品的溶出量超過(guò)85%或達(dá)到平臺(tái)期后，不再計(jì)算后面的取樣點(diǎn)數(shù)據(jù)。第一個(gè)取樣點(diǎn)的溶出量相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差不超過(guò)20%，其余時(shí)間點(diǎn)的溶出量相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差不超過(guò)10%。
b）當(dāng)受試制劑和參比制劑在15 min 溶出量均≥85%時(shí)，無(wú)需進(jìn)行f2的比較。
c)當(dāng)批內(nèi)藥物溶出量的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差不符合非模型依賴的相似因子法的要求時(shí)，可采用非模型依賴多變量置信區(qū)間法、 bootstrap 法、模型依賴法等方法計(jì)算相似性，取樣點(diǎn)規(guī)則同上
5.3 對(duì)比結(jié)果
5.3.1 當(dāng)兩條溶出曲線相似因子（f2）數(shù)值不小于50時(shí)，可認(rèn)溶出曲線相似。
5.3.2 當(dāng)受試制劑和參比制劑在15 min 的溶出量均≥85%時(shí)，可認(rèn)溶出曲線相似。
5.3.3 當(dāng)采用其他方法計(jì)算相似性時(shí)，應(yīng)在使用時(shí)給予充分論證，并符合相似性要求，如采用非模型依賴多變量置信區(qū)間法，受試制劑的置信區(qū)間上限小于或等于參比制劑的相似性限度等。
6. 雜質(zhì)譜對(duì)比
6.1 適用事項(xiàng)
適用于以下情形：
a） 原料藥生產(chǎn)工藝/生產(chǎn)批量變更；
b） 制劑處方中輔料/生產(chǎn)工藝/生產(chǎn)批量變更；
c） 制劑所用原料藥的供應(yīng)商變更；
d）原料藥或制劑的生產(chǎn)場(chǎng)地變更；
e）增加規(guī)格等。
6.2 對(duì)比研究
6.2.1 選擇方法
研究方法應(yīng)根據(jù)不同情況進(jìn)行選擇。
a）雜質(zhì)控制方法不變。當(dāng)變更前后的雜質(zhì)控制方法不發(fā)生改變時(shí)，對(duì)變更前的雜質(zhì)檢測(cè)方法經(jīng)過(guò)方法學(xué)驗(yàn)證或確認(rèn)后，可直接用于雜質(zhì)質(zhì)量對(duì)比分析。
b）雜質(zhì)控制方法有變更。當(dāng)變更前后雜質(zhì)控制方法發(fā)生改變時(shí)，首先應(yīng)對(duì)檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全面比對(duì)，說(shuō)明檢測(cè)方法的差異點(diǎn)，并說(shuō)明變更的理由。譬如工藝及合成路線變化帶來(lái)的殘留溶劑控制、工藝雜質(zhì)控制不一致等。其次，應(yīng)進(jìn)行試驗(yàn)比較研究，說(shuō)明新方法經(jīng)驗(yàn)證或確認(rèn)不但能較好地控制變更后產(chǎn)品質(zhì)量，也能對(duì)變更前樣品中主要雜質(zhì)（特別是降解雜質(zhì)和/或毒性雜質(zhì)）進(jìn)行很好的檢測(cè)。
c）無(wú)雜質(zhì)控制方法。有些上市較早的產(chǎn)品在法定標(biāo)準(zhǔn)中無(wú)雜質(zhì)控制項(xiàng)目的，原則上申請(qǐng)人在進(jìn)行變更時(shí)，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的研究，擬定合理的雜質(zhì)檢測(cè)方法，并依據(jù)變更前多批次樣品數(shù)據(jù)制定合理限度。對(duì)于雜質(zhì)檢測(cè)方法的建立及方法學(xué)驗(yàn)證宜參考有關(guān)指導(dǎo)原則和技術(shù)要求。
6.2.2 選擇樣品數(shù)量
變更前后樣品選擇如下：
a）變更前：按相關(guān)的指導(dǎo)原則或技術(shù)要求進(jìn)行檢測(cè)的1~3批樣品，如標(biāo)準(zhǔn)中無(wú)雜質(zhì)控制規(guī)定，也可對(duì)變更前多批次樣品進(jìn)行檢測(cè)，并統(tǒng)計(jì)雜質(zhì)范圍；
b）變更后：按相關(guān)的指導(dǎo)原則或技術(shù)要求進(jìn)行檢測(cè)的1～3批樣品。
6.3 對(duì)比結(jié)果
當(dāng)對(duì)比研究結(jié)果符合以下條件時(shí)，可認(rèn)為雜質(zhì)譜一致：
a）變更后已有雜質(zhì)及雜質(zhì)總量均在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的限度內(nèi)，如標(biāo)準(zhǔn)中無(wú)規(guī)定，應(yīng)在原工藝生產(chǎn)的多批產(chǎn)品測(cè)定范圍內(nèi)；
b）新使用的溶劑殘留量符合《化學(xué)藥物有機(jī)溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》及ICHQ3C等的有關(guān)規(guī)定；
c）合成/工藝路線帶來(lái)的雜質(zhì)/殘留溶劑差異應(yīng)有專門(mén)的說(shuō)明，新增雜質(zhì)未高于《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》及ICHQ3A等規(guī)定的鑒定限度；
d）新的無(wú)機(jī)雜質(zhì)符合《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》及ICH Q3D等的有關(guān)要求；
e)致突變雜質(zhì)按照ICH M7進(jìn)行考察，必要時(shí)進(jìn)行控制。
7. 關(guān)鍵理化指標(biāo)對(duì)比
7.1 適用事項(xiàng)
適用于以下情形：
a） 原料藥生產(chǎn)工藝/生產(chǎn)批量變更；
b） 制劑處方中輔料/生產(chǎn)工藝/生產(chǎn)批量變更；
c）制劑所用原料藥的供應(yīng)商變更；
d）原料藥或制劑的生產(chǎn)場(chǎng)地變更；
e）增加規(guī)格等。
7.2 對(duì)比研究
7.2.1 確定指標(biāo)
應(yīng)根據(jù)各變更事項(xiàng)，確定關(guān)鍵理化指標(biāo)：
a） 對(duì)于原料藥，關(guān)鍵理化指標(biāo)包括性狀、含量等項(xiàng)目根據(jù)藥品質(zhì)量屬性、品種性質(zhì)，另考慮選擇熔點(diǎn)、粒徑、晶型、吸濕性等項(xiàng)目；
b） 對(duì)于固體制劑，關(guān)鍵理化指標(biāo)包括性狀、崩解（溶散）時(shí)限/溶出度/釋放度、水分/干燥失重、粒度、均勻性、含量等項(xiàng)目；
c）對(duì)于液體制劑，關(guān)鍵理化指標(biāo)包括性狀、澄清度、pH值、相對(duì)密度、含量等項(xiàng)目；
d）對(duì)于注射劑，除考慮以上項(xiàng)目外，還應(yīng)考慮可見(jiàn)異物、不溶性微粒、滲透壓等安全性指標(biāo)；
e）其他劑型，應(yīng)根據(jù)各劑型的特殊性，參照有關(guān)指導(dǎo)原則和技術(shù)要求考察相關(guān)的理化指標(biāo)。
7.2.2 選擇樣品數(shù)量
變更前后樣品選擇如下：
a） 變更前：按相關(guān)的指導(dǎo)原則或技術(shù)要求進(jìn)行檢測(cè)的1~3批樣品，如標(biāo)準(zhǔn)中未規(guī)定限度的項(xiàng)目，宜對(duì)變更前多批次樣品進(jìn)行檢測(cè)，并統(tǒng)計(jì)各項(xiàng)目的指標(biāo)范圍；
b） 變更后：按相關(guān)的指導(dǎo)原則或技術(shù)要求進(jìn)行檢測(cè)的1～3批樣品。
7.3 對(duì)比結(jié)果
當(dāng)對(duì)比研究結(jié)果符合以下條件時(shí)，可認(rèn)為關(guān)鍵理化指標(biāo)一致：
a） 變更前后檢測(cè)結(jié)果基本一致，變更前后檢測(cè)結(jié)果均在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的限度內(nèi)；
b） 如標(biāo)準(zhǔn)中無(wú)規(guī)定，變更后檢測(cè)結(jié)果應(yīng)在變更前多批產(chǎn)品測(cè)定結(jié)果范圍內(nèi)。
參考文獻(xiàn)
［1］：藥品上市后變更管理辦法（試行）（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局公告2021年第8號(hào)，2021年1月13日
［2］ 已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心，2021年第15號(hào)，2021年2月10日發(fā)布）
［3］ 化學(xué)藥物中亞硝膠類雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心2020年5月8日發(fā)布）
［4］藥品雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則（《中國(guó)藥典》2020年版四部通則9102）
【5］遺傳毒性雜質(zhì)控制指導(dǎo)原則（《中國(guó)藥典》2020年版四部通則9306）
［6］普通口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局2015年第3號(hào)2015年2月5日發(fā)布）
［7］ 普通口服固體制劑溶出曲線測(cè)定與比較指導(dǎo)原則（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心2016年3月8日發(fā)布）
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