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起始物料在審評時(shí)被要求前延說明企業(yè)的起始物料認(rèn)定理由充分性沒有得到監(jiān)管機(jī)構(gòu)的認(rèn)可，如何在發(fā)補(bǔ)時(shí)補(bǔ)上這個(gè)缺陷？

 

按監(jiān)管機(jī)構(gòu)的要求，前延相應(yīng)的起始物料，建立相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并充分研究得到雜質(zhì)的限度制定依據(jù)。

 

工藝驗(yàn)證按法規(guī)要求，進(jìn)行三批驗(yàn)證，并同時(shí)進(jìn)行充分的評估，與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通僅驗(yàn)證前延步驟是否滿足上市要求。同時(shí)針對前延步驟也需要補(bǔ)充PAI的過程。

 

審評、核查和注冊檢驗(yàn)都需要與相應(yīng)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通，做好質(zhì)量和合規(guī)的風(fēng)險(xiǎn)評估，以滿足最終上市要求。

 

IND相關(guān)問題

問題1:DSUR報(bào)告中會(huì)對臨床試驗(yàn)通知書里面的意見進(jìn)行回復(fù)嗎？

答：不會(huì)。DSUR是針對從DBD開始計(jì)算的一年度的研發(fā)進(jìn)展內(nèi)容進(jìn)行匯報(bào)。臨床試驗(yàn)通知書的意見是監(jiān)管部門對研發(fā)的意見，通常不晚于NDA之前完整回復(fù)這些問題。

問題2:批準(zhǔn)上市制證的階段一般還要多久發(fā)件呢？

答：一般10個(gè)工作日。

問題3:在美國開展臨床試驗(yàn)，是否一定要在clinicaltrials.gov上注冊？

答：法規(guī)要求是受試者入組二十日內(nèi)完成注冊。臨床1期是自愿登記。

問題4:對于DUSR報(bào)告中寫明那種不影響安全性的變更還需要提供支持性CTD資料，那應(yīng)該是涉及到什么就交什么吧？如果章節(jié)里面不適用的可以直接寫不適用嗎？

答：是的，涉及到哪個(gè)章節(jié)需要更新就遞交哪個(gè)章節(jié)。

問題5:API場地轉(zhuǎn)移的話理化性質(zhì)需要重新研究嗎？

答：需要評估，參考最近CDE出的原料藥變更制劑評估的指南問答。

問題6:起始物料的殘留溶劑評估和控制，在IND階段是否可以不提交？

答：可以不交。

問題7:臨報(bào)IND前變更了處方（刪除著色劑），決定在IND中不體現(xiàn)該變化，但臨床用樣品用的又是變更前的處方，后續(xù)在NDA中體現(xiàn)這個(gè)變化并做橋接。請問一下在評估該變更為一般/微小的前提下，這樣操作會(huì)有程序上的風(fēng)險(xiǎn)么？例如認(rèn)為臨床用的樣品和IND報(bào)的處方不一樣?；蛘J(rèn)為這是臨床試驗(yàn)期間的藥學(xué)變更。

答：IND前的研究處方組成可以只體現(xiàn)在處方研發(fā)章節(jié)部分，不需要體現(xiàn)在正式處方組成章節(jié)。一旦IND申報(bào)得到批準(zhǔn)，后面的處方變化都需要有變更記錄。

問題8:ADC小分子部分，計(jì)劃payload做3~4步，linker做2~3步，IND階段國內(nèi)美國能接受嗎？

答：毒素+linker兩步反應(yīng)，然后接著和連接子一步反應(yīng)，最后脫保護(hù)，算上聯(lián)投總共四步已經(jīng)NDA了都沒有問題，報(bào)IND完全夠了。

問題9:原料藥起始物料/中間體的方法學(xué)可以只做部分檢測項(xiàng)的驗(yàn)證嗎？

答：中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一般都比較簡單，重點(diǎn)關(guān)注的是有關(guān)物質(zhì)，方法驗(yàn)證要做。起始原料有關(guān)物質(zhì)，含量等重要檢測項(xiàng)要做。

問題10:請問一下物質(zhì)平衡研究一般是在什么階段完成？最近公布的ICH M12，建議在3期前完成，請問大家實(shí)操是怎么樣的呀？

答：我們是在I期劑量遞增后，就開始做物質(zhì)平衡非臨床了，估計(jì)等到I期擴(kuò)展階段就會(huì)開始人體的物質(zhì)平衡研究。

問題11:臨床批API成品中檢測到了1個(gè)新增的0.15%以下的雜質(zhì)，毒理批中沒有這個(gè)雜質(zhì)，我們鑒定了雜質(zhì)結(jié)構(gòu)不是基毒雜質(zhì)，這種情況IND審評是否可以接受？

答：0.15%以下，結(jié)構(gòu)鑒定就好，非基因毒性雜質(zhì)，就符合指導(dǎo)原則。0.15%以上的雜質(zhì)限度需要通過毒理試驗(yàn)來支持。

問題12:IND階段，P4部分輔料的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)是中國藥典，在遞交時(shí)需要遞交中國藥典標(biāo)準(zhǔn)的附件嗎？還是可以省略這個(gè)附件？

答：IND階段應(yīng)該不用，P.4列個(gè)表就好了。

問題13:臨床期間用到了安慰劑，請問NDA要同步提交安慰劑資料嗎？還是只提交制劑資料就可以？我們安慰劑用的輔料（制劑沒用到）廠家不接受現(xiàn)場審計(jì)且CDE登記狀態(tài)為I，我想確認(rèn)下安慰劑資料NDA要不要提交，安慰劑用的輔料會(huì)不會(huì)關(guān)聯(lián)審評？

答：NDA不需要提供整套安慰劑的資料，在臨床開發(fā)章節(jié)簡單提一下就可以了。在IND階段是需要遞交安慰劑資料作為補(bǔ)充申請。

問題14:安慰劑用的輔料需要和制劑一個(gè)廠家嗎?如果生產(chǎn)沒有庫存了，可以臨時(shí)換個(gè)廠家的輔料嗎?

答：建議保持一致的輔料廠家，避免輔料的不一致產(chǎn)生一些問詢。

問題15:滴定液的標(biāo)定和復(fù)標(biāo)的F值的相對偏差的計(jì)算公式是怎么定的？

答：一般建議，只有2個(gè)樣本的時(shí)候，各樣本的正負(fù)相對偏差的絕對值是相等的， 相對偏差的絕對值也等于2個(gè)樣本的相對平均偏差。

問題16:口服溶液的長期穩(wěn)定性考察需要進(jìn)行倒置或平放嗎？

答：需要有這個(gè)數(shù)據(jù)。液體物料，不管是制劑還是原料藥，穩(wěn)定性考察最好都做正置和倒置，因?yàn)檫@其實(shí)就是模擬正常存放時(shí)可能出現(xiàn)的情況，全面考察產(chǎn)品質(zhì)量。部分固體原料藥或制劑可能也要做倒置。

問題17:制劑廠家的原輔料檢驗(yàn)，能引用供應(yīng)商的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)嗎？

答：輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定首先需要符合藥典的要求。額外的檢測如來源是輔料供應(yīng)商的項(xiàng)目，可以評估一下采用輔料供應(yīng)商的檢測結(jié)果放行，也是可以的。

問題18:制劑生產(chǎn)所用的惰性氣體，要按照輔料要求提交證明性文件和在P4章節(jié)提交技術(shù)資料嗎？CDE自評估報(bào)告里說惰性氣體無需列入處方，但在原輔包登記里看到有已經(jīng)是A狀態(tài)的氮?dú)狻?/span>

答：用A的最好了。但是實(shí)際情況是大部分的企業(yè)都沒有使用A的。氮?dú)饪梢圆涣谐鎏幏街?，在備注中說明即可。按照輔料要求提交證明性文件和在P4章節(jié)提交技術(shù)資料。

 

NDA相關(guān)問題

問題19:新藥上市銷售掛網(wǎng)時(shí)聽說需要遞交省級藥檢所出具的檢驗(yàn)合格報(bào)告，請問這個(gè)是必須的嗎？

答：不一定，看不同銷售商的需要，有最好。做的話要按照上市后批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測，出正式的蓋章報(bào)告，一般市級以上的檢測單位就可以滿足要求。分析方法需要進(jìn)行確認(rèn)，不需要做全部驗(yàn)證。

問題20:對于注冊申報(bào)3批樣品，需要按照GMP的要求進(jìn)行留樣嗎？

答：需要留樣的。GMP法規(guī)第二百二十五條 企業(yè)按規(guī)定保存的、用于藥品質(zhì)量追溯或調(diào)查的物料、產(chǎn)品樣品為留樣。用于產(chǎn)品穩(wěn)定性考察的樣品不屬于留樣。

問題21:我們有個(gè)多肽API打算申報(bào)DMF，特定雜質(zhì)限度為0.3%，三個(gè)不同濃度(50%，100%，150%)加標(biāo)回收率可接受標(biāo)準(zhǔn)能否定在80%–120%。國外對回收率可接受標(biāo)準(zhǔn)有沒有參考標(biāo)準(zhǔn)呢？

答：對于有關(guān)物質(zhì)（包括溶劑殘留）的定量測定，由于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定不是范圍，僅是限度，所以應(yīng)該分兩部分進(jìn)行，即在 LOQ 的濃度下和限度附近（限度的 50%、100%和 150%），其中限度濃度是決定產(chǎn)品合格不合格的關(guān)鍵濃度，是風(fēng)險(xiǎn)最大的區(qū)域，所以需要在該濃度的附近進(jìn)行準(zhǔn)確度的測定，不做 50%的限度濃度是不科學(xué)，回收率范圍一般規(guī)定為80.0%~ 120.0%，9 次測定結(jié)果的RSD 應(yīng)≤10.0%，如果限度濃度高，可以嚴(yán)格到90.0%~110.0%，甚至95.0%~105.0%，而 LOQ 濃度比較低，加上遠(yuǎn)離限度值，風(fēng)險(xiǎn)較小，回收率范圍可以適當(dāng)放大到 70%~130%，根據(jù)驗(yàn)證回收率來制訂內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不失為一種科學(xué)的方法，如回收率為85.0%，考慮方法的準(zhǔn)確度，限度可以從 0.2%修訂為 0.17%。

問題22:請問原料藥一開始生產(chǎn)的時(shí)候是大包裝保存，但后來可能為了生產(chǎn)方便分裝成小包裝，假如包裝材料一致，這種情況下，穩(wěn)定性是不是只做小包裝的即可？或者只做worse case,另一個(gè)評估下即可？

答：申報(bào)多個(gè)不同的包裝規(guī)格就可以了，生產(chǎn)的時(shí)候根據(jù)需求包裝，穩(wěn)定性不用都做。

問題23:理化檢測對照品，用分析級試劑，NDA怎么整改？

答：補(bǔ)充對照品的結(jié)構(gòu)確證信息和結(jié)構(gòu)標(biāo)化信息。

問題24:分離的原料藥中間體，可以不等檢測結(jié)果進(jìn)行下一步投產(chǎn)嗎？我們以前申報(bào)的都是等結(jié)果出來，假如檢測比較慢，不想等結(jié)果，就投產(chǎn)，在可控的情況下，GMP認(rèn)可的情況下，是否可以這樣操作？

答：一般是對于中間產(chǎn)品，因?yàn)橹虚g檢測需要時(shí)間，企業(yè)也可以基于驗(yàn)證等，不等檢測結(jié)果出來，就直接投入下工 序，企業(yè)承擔(dān)因此帶來的風(fēng)險(xiǎn)，如：此批中間產(chǎn)品不合格，這一步后面的產(chǎn)品即使檢測合格，也需要重處理。

問題25:有沒有遇到過發(fā)補(bǔ)原料要求起始物料前延的，如果前延是否需要生產(chǎn)到API？

答：工藝驗(yàn)證肯定需要做，是不是做到最終API也沒有統(tǒng)一規(guī)定：如果可以批一切都好說，反之做到最終API可能也會(huì)因?yàn)榕?、（關(guān)鍵中間體）雜質(zhì)譜、API穩(wěn)定性比較等被勸退。

問題26:針對S5對照品資質(zhì)，外購試劑公司的對照品，有的僅有COA，大家還會(huì)再自己做結(jié)構(gòu)確證資料嗎？僅提供COA受理會(huì)被補(bǔ)正嗎？

答：受理沒有問題，建議增加結(jié)構(gòu)的確證信息，以及標(biāo)化信息。

問題27:放在制劑項(xiàng)下遞交的原料藥，制劑受理后，原料藥信息是不是不會(huì)在原輔包公示平臺(tái)公示的？

答：關(guān)聯(lián)審評原料藥的才會(huì)，隨制劑的不會(huì)。