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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2024-07-22 08:50
前言
筆者所在公司為一家小分子原料藥研發(fā)和生產(chǎn)企業(yè)。近年來，我們多次將批準(zhǔn)后變更管理方案（PACMP，美國(guó)稱之為可比性協(xié)議Comparability Protocols，簡(jiǎn)稱CP）應(yīng)用于原料藥DMF提交和CEP申請(qǐng)。
PACMP 作為一種有效的CMC變更管理工具，為變更所需要的研究計(jì)劃和可接受標(biāo)準(zhǔn)提供了可預(yù)測(cè)性，降低了變更實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)，加速了變更的藥政審批進(jìn)程。
正因?yàn)楦杏X這個(gè)工具非常不錯(cuò)，故而希望將個(gè)人有限的經(jīng)驗(yàn)介紹給大家。
PACMP 簡(jiǎn)介[1]
PACMP 是一種監(jiān)管工具，是在CMC變更實(shí)施前向監(jiān)管方提交一個(gè)變更管理方案，該方案一經(jīng)監(jiān)管方批準(zhǔn)后，即等于MAH與監(jiān)管方就變更研究計(jì)劃、可接受標(biāo)準(zhǔn)及完成研究后的注冊(cè)等級(jí)達(dá)成協(xié)議。MAH完成研究后，即可根據(jù)該協(xié)議提交變更注冊(cè)。
也就是說，一個(gè)PACMP涉及兩個(gè)步驟：
步驟 1：提交一份書面方案，描述擬定變更、變更理由、風(fēng)險(xiǎn)管理措施、評(píng)估變更影響的擬定研究和可接受標(biāo)準(zhǔn)、其他需要滿足的條件（例如，確認(rèn)已批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)沒有變更）、擬定的變更申報(bào)類別以及任何其他支持性信息。
擬定的變更申報(bào)類別通常較正常提交至少低一個(gè)級(jí)別，如將MAJ降低至MIN或IN。
該方案在實(shí)施之前由監(jiān)管機(jī)構(gòu)審查和批準(zhǔn)。
步驟 2：實(shí)施方案中列出的測(cè)試和研究。如果得到的結(jié)果/數(shù)據(jù)符合方案中的可接受標(biāo)準(zhǔn)并且滿足其他條件，MAH 根據(jù)已批準(zhǔn)方案中的申報(bào)類別，在變更實(shí)施前，向監(jiān)管方提交注冊(cè)資料或年報(bào)。
如果不符合方案中的可接受標(biāo)準(zhǔn)和/或其他條件，則無法采用此方式實(shí)施變更，而應(yīng)按正常程序提交變更。
在 PACMP 步驟 1 中未預(yù)期的重大生產(chǎn)工藝或控制變更（例如，單元操作順序的變更）不能作為步驟 2 的一部分實(shí)施。然而，如果經(jīng)論證合理，與擬定變更相關(guān)的未預(yù)期的工藝或控制方面的輕微修改且不影響方案的技術(shù)原則時(shí)，通?？梢哉J(rèn)為在范圍內(nèi)。
PACMP可以在原始申請(qǐng)中提出，也可以同其他變更一起提出，或單獨(dú)提出。一次申請(qǐng)可以同時(shí)提交多個(gè)PACMP，一份PACMP可以包含多個(gè)變更，但同一PACMP中的變更應(yīng)該是相互關(guān)聯(lián)的，或者說放在一起更有利于監(jiān)管方評(píng)估。
PACMP通常需要表明是一次性的如純化工藝變更，還是會(huì)在產(chǎn)品整個(gè)生命周期內(nèi)使用如起始物料供應(yīng)商變更。
按照PACMP實(shí)施變更之前，應(yīng)確保PACMP在實(shí)施的時(shí)候原有的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和控制手段是繼續(xù)適用的，如果不適用應(yīng)該提出PACMP變更，或按正常程序提交注冊(cè)。如PACMP批準(zhǔn)后，亞硝胺雜質(zhì)相關(guān)指南發(fā)生了變更，原有亞硝胺雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和控制不到位，原有PACMP就是不適用的。
哪些變更適合提出PACMP？哪些不適合提出PACMP？[2]
不適合包含在PACMP中的變更包括那些可能會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)不可以接受或不確定的變更，如：
未具體說明的CMC變更計(jì)劃（例如，僅僅提出“修改工藝過程”，而無具體的修訂內(nèi)容的變更）；
對(duì)難以表征的產(chǎn)品的變更，其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響無法通過預(yù)先定義的測(cè)試、研究、分析程序和接受標(biāo)準(zhǔn)來確定；
需要通過非臨床安全性試驗(yàn)、藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)試驗(yàn)或臨床安全性或有效性研究來支持的數(shù)據(jù)以評(píng)估變更影響的變更（例如，需要為評(píng)估新雜質(zhì)而進(jìn)行毒理學(xué)研究，為評(píng)估某些制劑變更而進(jìn)行體內(nèi)生物等效性研究）；
需要修改有關(guān)藥品標(biāo)簽中安全性或有效性內(nèi)容的變更；
將原料藥供應(yīng)商更改為監(jiān)管方尚未批準(zhǔn)的藥品中使用的；
需要提交IND資料的變更。
經(jīng)驗(yàn)與教訓(xùn)
筆者所在公司近年向監(jiān)管方提交了多個(gè)PACMP，典型案例如下：
1、FDA原料藥生產(chǎn)場(chǎng)地關(guān)聯(lián)發(fā)酵生產(chǎn)工藝變更
變更范圍包括生產(chǎn)場(chǎng)地、工藝參數(shù)，包括培養(yǎng)基成分、丙酸補(bǔ)料方式、種子擴(kuò)大培養(yǎng)步驟、制備色譜的填料、結(jié)晶溶劑等；
變更理由是增加原料藥供應(yīng)的穩(wěn)健性。
待研究?jī)?nèi)容包括菌株基因測(cè)序、中間產(chǎn)品和終產(chǎn)品雜質(zhì)譜研究、分析方法的適用性研究等；
可接受標(biāo)準(zhǔn)和注冊(cè)申報(bào)級(jí)別：分離純化后的3個(gè)批次中間體雜質(zhì)譜相同，注冊(cè)級(jí)別為年報(bào)；如果中間體雜質(zhì)不一致，終產(chǎn)品雜質(zhì)譜相同，注冊(cè)級(jí)別為CBE-0；終產(chǎn)品雜質(zhì)譜不一致，變更級(jí)別為PAS。
2、CEP起始物料酸根變更變化關(guān)聯(lián)起始物料生產(chǎn)商和生產(chǎn)工藝變更
起始物料某生物堿來源于植物，酸根擬從酒石酸變更為游離堿，理由是雖然酒石酸鹽更穩(wěn)定，但原料藥生產(chǎn)過程包括將酒石酸鹽變?yōu)橛坞x堿過程，公司擬自產(chǎn)起始物料，省掉起始物料中由游離堿變?yōu)榫剖猁}的過程，可以立即將游離堿轉(zhuǎn)化為中間體，而中間體是穩(wěn)定的，變更節(jié)省起始物料和原料藥生產(chǎn)步驟，不會(huì)帶來雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)。
已有經(jīng)驗(yàn)包括小試雜質(zhì)追蹤試驗(yàn)，結(jié)果表明終產(chǎn)品雜質(zhì)譜等同。
待研究?jī)?nèi)容包括3個(gè)商業(yè)批中間體及終產(chǎn)品有機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑、元素雜質(zhì)、黃曲霉毒素和農(nóng)藥殘留研究，及檢驗(yàn)方法適用性研究。
可接受標(biāo)準(zhǔn)及注冊(cè)申報(bào)級(jí)別：中間體及終產(chǎn)品有機(jī)雜質(zhì)符合原注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，沒有新雜質(zhì)（超過鑒定限），殘留溶劑、元素雜質(zhì)、黃曲霉毒素和農(nóng)藥殘留符合相關(guān)指導(dǎo)原則，申報(bào)級(jí)別為IN；否則為MAJ。
3、CEP復(fù)驗(yàn)期變更
某發(fā)酵來源的原料藥，提交CEP前生產(chǎn)了3批，長(zhǎng)期穩(wěn)定性3批36個(gè)月和加速穩(wěn)定性3批6個(gè)月結(jié)果表明，所有考察項(xiàng)目均未發(fā)生顯著變化，符合可接受標(biāo)準(zhǔn)。擬申報(bào)的生產(chǎn)工藝變更了菌種、發(fā)酵工藝參數(shù)和精制純化工藝。
CEP申請(qǐng)無擬申報(bào)生產(chǎn)工藝批次的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，未申請(qǐng)復(fù)驗(yàn)期，但提出了復(fù)驗(yàn)期PACMP，擬在獲得6個(gè)月加速和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)后，穩(wěn)定性趨勢(shì)不比變更前差，即根據(jù)《EMA-上市許可變更申請(qǐng)的穩(wěn)定性試驗(yàn)指南》以IN的方式申請(qǐng)36月復(fù)驗(yàn)期。
根據(jù)我們以往的經(jīng)驗(yàn)，F(xiàn)DA和EDQM在審核PACMP中可能提出的問題包括：多個(gè)變更是否具有關(guān)聯(lián)性、變更描述不夠詳細(xì)無法評(píng)估等。
主要參考文獻(xiàn)
[1] ICH Q12及其附件
[2] FDA-Comparability Protocols for Postapproval Changes to the Chemistry, Manufacturing, and Controls Information in an NDA, ANDA, or BLA
[3]EMA-Questions and answers on post approval change management protocols
來源：注冊(cè)圈
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