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Q1: 在選擇和認(rèn)定起始物料時，是否應(yīng)該考慮并滿足ICH Q11第5節(jié)中的所有一般原則？

答：申請人在選擇和認(rèn)定擬定的起始材料時應(yīng)考慮所有ICH Q11一般原則，以及本問答文件中的澄清說明，而不是只選擇一些一般原則并使用它們來證明起始物料選擇的合理性。如果擬定的起始材料不符合所有一般原則，則應(yīng)提供理由，解釋為什么起始物料被認(rèn)為是合適的。

Q2: ICH Q11中描述的“起始物料”是否與ICH Q7中描述的“API起始物料”相同？

答：是的。ICH Q11指出，ICH Q7中描述的GMP條款適用于藥物制造過程的每個步驟，從首次使用“起始物料”開始。ICH Q7規(guī)定，適當(dāng)?shù)腉MP（如該指南中定義的）應(yīng)在“API起始物料”進(jìn)入流程后立即應(yīng)用于制造步驟（見ICHQ7 Q&A1.1）。ICHQ11將ICHQ7的適用性設(shè)置為從“起始物料”開始，ICH Q7將ICH Q7的適用性設(shè)置為從“API起始物料”開始，這兩個術(shù)語指同一物料。ICH Q7指出，“API起始物料”是用于生產(chǎn)API的原材料、中間體或API。ICH Q7提供了藥物的良好制造實踐的指導(dǎo)，但沒有就起始物料的選擇和理由提供具體指導(dǎo)。當(dāng)一種化學(xué)品（包括一種也是原料藥的化學(xué)品）被提定為起始材料時，仍然需要考慮所有ICH Q11的一般原則。

Q3:ICH Q11起始物料的選擇一般原則是否適用于線性和匯聚式合成的起始物料的選擇？

答：是的。ICH Q11一般原則適用于線性或匯聚式合成的起始物料的選擇。ICH Q11一般原則應(yīng)獨立應(yīng)用于匯聚式合成的每個分支，除非分支的匯聚點出現(xiàn)在適當(dāng)?shù)钠鹗嘉锪系纳嫌巍?/span>

Q4:啟動起始物料選擇的ICHQ11一般原則是否適用于在不分離中間體的情況下進(jìn)行多種化學(xué)轉(zhuǎn)化的過程？

答：是的。ICH Q11一般原則適用于在不分離中間體的情況下進(jìn)行多種化學(xué)轉(zhuǎn)化的過程。在沒有這種分離（例如結(jié)晶、沉淀）的情況下，制造工藝（例如動力學(xué)）和/或單元操作（例如，提取、蒸餾、使用清除劑）的設(shè)計應(yīng)適合，以充分控制和/或清除雜質(zhì)，并在應(yīng)用中進(jìn)行描述。ICH Q11一般原則也適用于連續(xù)運行的化學(xué)轉(zhuǎn)化。非分離中間體通常不被認(rèn)為是合適的起始物料。

Q5:ICH Q11指出：“起始物料作為重要的結(jié)構(gòu)片段應(yīng)被納入原料藥的結(jié)構(gòu)中。”那么，為什么中間體在合成后期使用，這些中間體顯然包含重要的結(jié)構(gòu)碎片，通常不能作為起始物料接受？

答：關(guān)于“重要結(jié)構(gòu)碎片”的選擇原則經(jīng)常被誤解為，即擬定的起始物料在結(jié)構(gòu)上應(yīng)與原料藥相似。然而，如ICH Q11所述，這個一般原則旨在幫助區(qū)分起始材料與試劑、催化劑、溶劑或其他原材料。

“重要結(jié)構(gòu)片段”一詞無意決定選擇非常早期或非常晚期的中間體作為起始原料。擬定的起始原料可以從商用化學(xué)品的下游定義，前提是擬定的起始原料和原料藥之間有多個化學(xué)轉(zhuǎn)化步驟，并且理由涉及ICH Q11一般原則。“重要結(jié)構(gòu)碎片”的存在不應(yīng)成為起始原料選擇的唯一基礎(chǔ)。僅基于它們是“重要結(jié)構(gòu)碎片”的起始材料可能不會被監(jiān)管機(jī)構(gòu)接受，因為還應(yīng)考慮適當(dāng)選擇擬定起始原料的其他一般原則。

Q6:商用化學(xué)品和定制合成化學(xué)品有什么區(qū)別？

答：ICH Q11指出，“一種商業(yè)上可用的化學(xué)品，除了作為起始材料的擬定用途外，通常還作為商品在預(yù)先存在的非藥品市場上出售。”ICH Q11中沒有提供“定制合成化學(xué)品”的定義，但定制合成化學(xué)品通常被理解為專門根據(jù)藥物制造商的要求制造的化學(xué)品，無論是內(nèi)部還是外部，或可供購買，但唯一用途是制藥制造。ICH Q11對商用化學(xué)品的描述中提及的“非制藥市場”旨在排除購買的中間體被聲稱為商用化學(xué)品。

ICH Q11對商用化學(xué)品和定制合成化學(xué)品進(jìn)行了重要區(qū)分。申請人通常不需要證明使用商用化學(xué)品作為起始物料是合理的，而作為起始材料的定制合成化學(xué)品應(yīng)根據(jù)ICH Q11一般原則是合理的。

來自多個供應(yīng)商的化學(xué)品的可用性不應(yīng)成為將化學(xué)品指定為商業(yè)可用起始物料的唯一依據(jù)。這包括定制合成化學(xué)品隨著時間的推移從多個供應(yīng)商那里獲得的情況。根據(jù)ICH Q11的起始材料選擇一般原則，此類化學(xué)品仍然應(yīng)該是合理的。被證明是商用化學(xué)品的起始材料在合成后期進(jìn)入是可以接受的，例如，在藥物物質(zhì)之前的最后一次化學(xué)轉(zhuǎn)化中。

小規(guī)模制造的化學(xué)品可以作為市售的起始材料，前提是該規(guī)模足以制造原料藥，并且該化學(xué)品也用于預(yù)先存在的非制藥市場。

在某些情況下，不符合市售化學(xué)品定義的化學(xué)品（例如，它沒有非藥物用途）但結(jié)構(gòu)足夠簡單的化學(xué)品可能會被接受為起始材料（例如，受保護(hù)的天然氨基酸）。然而，在這種情況下，應(yīng)提供理由，解釋為什么起始材料被認(rèn)為是適當(dāng)?shù)模ㄒ妴柎?.1），以及為什么擬議的控制策略適合控制藥物中的雜質(zhì)。

Q7:問題11建議“影響藥物雜質(zhì)分布的制造步驟通常應(yīng)包含在第3.2節(jié)所述的制造工藝中。應(yīng)用程序的S.2.2。”在什么水平上，相關(guān)物質(zhì)或基毒雜質(zhì)會影響藥物物質(zhì)的雜質(zhì)分布？

答：對于非基毒相關(guān)物質(zhì)，ICH Q3A鑒定限度用于確定相關(guān)物質(zhì)被認(rèn)為對藥物物質(zhì)的雜質(zhì)分布有影響的水平。接受標(biāo)準(zhǔn)高于ICH Q3A鑒定限度的相關(guān)物質(zhì)被認(rèn)為會影響藥物雜質(zhì)分布。

對于基毒雜質(zhì)，ICH M7可接受限值的30%的限度用于確定誘變雜質(zhì)被認(rèn)為對藥物的雜質(zhì)分布有影響的水平。在這種情況下，控制策略通常包括在可接受的限度內(nèi)測試雜質(zhì)（見ICH M7第8節(jié)）。ICH M7第8節(jié)中描述的任何方法都可用于確定藥物物質(zhì)中可能存在超過30%限度的雜質(zhì)。

根據(jù)ICH M7和ICH S9，在某些情況下（例如，當(dāng)藥物本身具有遺傳毒性時，以及本指南中描述的其他情況），在上述水平上，選擇原料藥的起始原料的選擇不需要特別考慮突變性雜質(zhì)特征。在這種情況下，致突變雜質(zhì)不會影響原料藥的雜質(zhì)分布，除非它們高于ICH Q3A鑒定限度。在制造過程的多個步驟中持續(xù)存在的雜質(zhì)應(yīng)與問答5.8一起考慮。

Q8:ICH Q11示例4中“持續(xù)存在”的雜質(zhì)是什么意思？

答：ICH Q11建議“影響藥物雜質(zhì)分布的生產(chǎn)步驟通常應(yīng)包含在第3.2節(jié)所述的制造工藝中。應(yīng)用程序的S.2.2。”然而，如ICH Q11示例4所述，當(dāng)雜質(zhì)早期產(chǎn)生并在原料藥的多個步驟中“存在”時，這一原則不一定適用。通常預(yù)計，持續(xù)存在的雜質(zhì)的理由將基于在擬定起始原料上游的一個或多個制造步驟進(jìn)行，當(dāng)這些步驟不會以其他方式影響原料藥的雜質(zhì)譜時（有關(guān)“影響”，見問答5.7）。

在示例4中，化合物B中的雜質(zhì)會影響原料藥的雜質(zhì)譜。步驟2和3（從化合物B到化合物D）不會引入其他影響的雜質(zhì)譜。如果步驟2或3中產(chǎn)生的雜質(zhì)確實影響藥物物質(zhì)雜質(zhì)分布，也應(yīng)考慮將這些步驟納入3.2中。應(yīng)用程序的S.2.2。

持續(xù)存在的雜質(zhì)在后續(xù)步驟中可能會也可能不會反應(yīng)，但不會被去除，以至于它們不再被視為影響藥物雜質(zhì)概況。例如，持續(xù)存在的雜質(zhì)可能具有類似于其他中間體或藥物物質(zhì)的物理化學(xué)性質(zhì)（例如溶解度），如示例4中的對映異構(gòu)體，這可能會使其在本質(zhì)上難以去除。

ICH Q11示例4說明，當(dāng)合成路線包含持續(xù)存在的雜質(zhì)時，可以控制起始材料規(guī)格中的雜質(zhì)，即使它會影響藥物物質(zhì)的雜質(zhì)分布。因此，并不總是需要在第3.2節(jié)中包含構(gòu)成這種雜質(zhì)的步驟。S.2.2，前提是處理其他ICH Q11一般原則（ICH Q11第5.1.1節(jié)）。示例4不僅限于立體異構(gòu)體，可以應(yīng)用于其他類型的殘留雜質(zhì)。

在示例4中，起始原料D和藥物物質(zhì)之間有3個化學(xué)轉(zhuǎn)化步驟。示例4中的3個步驟并不意味著在所有情況下都認(rèn)為3個化學(xué)轉(zhuǎn)化步驟是足夠的（見問答5.11），也不意味著3個化學(xué)轉(zhuǎn)化步驟是強(qiáng)制性的。

在示例4中，ICH Q11原則的應(yīng)用包括在擬議起始原料D的規(guī)范中控制對映體，同時理解D之前的步驟不會引入影響藥物物質(zhì)雜質(zhì)分布的其他雜質(zhì)。申請人應(yīng)在申請中提供有關(guān)上游流程的信息，以證明擬議的起始材料的合理性，包括持續(xù)存在的雜質(zhì)控制策略。

在示例4中，起始原料D和原料藥之間有3個化學(xué)轉(zhuǎn)化步驟。示例4中的3個步驟并不意味著在所有情況下都認(rèn)為3個化學(xué)轉(zhuǎn)化步驟是足夠的（見問答5.11），也不意味著3個化學(xué)轉(zhuǎn)化步驟是強(qiáng)制性的。

在示例4中，ICH Q11原則的應(yīng)用包括在擬議起始原料D的規(guī)范中控制對映體，同時理解D之前的步驟不會引入影響藥物物質(zhì)雜質(zhì)分布的其他雜質(zhì)。申請人應(yīng)在申請中提供有關(guān)上游流程的信息，以證明擬議的起始材料的合理性，包括持續(xù)存在的雜質(zhì)控制策略。

參考文獻(xiàn)：Q11: Development and Manufacture of Drug Substances (Chemical Entities and Biotechnological/Biological Entities) Questions and Answers