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美國 FDA 于 7 月 18 日發(fā)布了題為“人體放射性標(biāo)記質(zhì)量平衡研究的臨床藥理學(xué)考量”的定稿指南，列出了進(jìn)行人體放射性標(biāo)記質(zhì)量平衡研究的研究性藥品申辦人應(yīng)在其上市前申請中包含的臨床藥理學(xué)信息。

該指南最初于 2022 年 5 月以草案形式發(fā)布，列出了申辦人應(yīng)何時考慮進(jìn)行放射性標(biāo)記質(zhì)量平衡研究、應(yīng)如何設(shè)計(jì)以及如何報(bào)告結(jié)果。定稿指南考慮了收到的關(guān)于指南草案的反饋意見，與草案版本相比變化不大，更新了指南中使用的術(shù)語，并收錄了自指南草案發(fā)布以來的額外參考資料。

人體放射性標(biāo)記（通常是 14C or 3H）質(zhì)量平衡研究是獲得人體中研究性藥物吸收、分布、代謝和排泄的定量和全面信息的最直接研究。質(zhì)量平衡研究可以提供信息來確定研究藥物的總體代謝和排泄途徑，識別循環(huán)代謝物，并確定代謝物相對于母體或總藥物相關(guān)暴露的豐度。

自指南草案發(fā)布以來，行業(yè)利益相關(guān)者要求 FDA 在監(jiān)管機(jī)構(gòu)提出的要求方面給予更多靈活性，例如，要求研究中的受試者更好，并鼓勵優(yōu)先考慮男性試驗(yàn)受試者。FDA 給予更多靈活性的一個領(lǐng)域是允許抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的例外。

楊森要求 FDA 在以下情況下允許 ADC 被排除在質(zhì)量平衡研究之外：藥物的吸收、分布、代謝和排泄（ADME）數(shù)據(jù)可以從醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中收集或者 ADC 暴露量較低。艾伯維要求 FDA 完全排除 ADC，認(rèn)為這些研究可能不可行。

指南草案最初將單克隆抗體、內(nèi)源性物質(zhì)和類似物（如，肽、激素、寡核苷酸或具有已知代謝和消除途徑的產(chǎn)品）排除在質(zhì)量平衡研究之外。在定稿指南中，F(xiàn)DA 補(bǔ)充指出，在某些情況下，ADC 的質(zhì)量平衡研究可能不可行，申辦人應(yīng)尋找其它方式獲取信息。

FDA 表示，“當(dāng)無法進(jìn)行人體放射性標(biāo)記質(zhì)量平衡研究時（例如抗體偶聯(lián)藥物，由于放射性標(biāo)記部分可能廣泛分布到關(guān)鍵器官而存在安全問題），申辦人應(yīng)使用替代方法，例如動物質(zhì)量平衡研究、通過核磁共振 (NMR) 光譜或質(zhì)譜 (MS) 進(jìn)行非放射性標(biāo)記臨床樣品分析，或體外評估來表征研究藥物的 ADME?？紤]替代方法的申辦人應(yīng)咨詢相應(yīng)的 FDA 審評部門。”

輝瑞、諾華和阿斯利康等公司在其反饋意見中指出，質(zhì)量平衡研究通常使用四到六名可評估受試者，F(xiàn)DA 應(yīng)該說明為什么選擇將閾值設(shè)在較高端。他們還認(rèn)為，在研究中招募多達(dá)六名健康受試者，尤其是癌癥藥物試驗(yàn)，通常具有挑戰(zhàn)性，要求四名受試者應(yīng)該是一個合理的閾值。然而，F(xiàn)DA 堅(jiān)持其建議，即申辦人至少招募六名研究參與者。

FDA 表示，“一般來說，質(zhì)量平衡研究應(yīng)包括至少六名可評估的志愿者，他們已完成方案中詳細(xì)說明的研究程序?？稍u估的受試者較少可能會限制研究結(jié)果的可解釋性。”

同樣，武田制藥曾要求 FDA 在質(zhì)量平衡研究中指定對男性試驗(yàn)受試者的偏好，并建議雖然這些研究通?？梢栽谀行陨砩线M(jìn)行，但當(dāng)藥物主要針對女性人群開發(fā)時，也可以考慮非育齡女性。然而，F(xiàn)DA 并未更新定稿指南，并堅(jiān)持認(rèn)為研究應(yīng)在健康成年志愿者身上進(jìn)行，除非存在安全問題，在這種情況下，研究可以在感興趣的患者群體中進(jìn)行。