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近日，上海器審發(fā)布《白介素6檢測試劑注冊技術(shù)審評指南》，內(nèi)容如下：

 

白介素6檢測試劑注冊技術(shù)審評指南

 

本指南旨在指導注冊申請人對白介素 6 檢測試劑注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門審評注冊申報資料提供參考。 

本指南系對白介素 6 檢測試劑的一般要求，申請人應依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。 

本指南是對申請人和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指南。 

本指南是在現(xiàn)行法規(guī)、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)、標準體系的不斷完善和科學技術(shù)的不斷發(fā)展，本指南相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。 

 

一、適用范圍 

白介素 6 檢測試劑是指利用抗原抗體反應的免疫學方法對人血清、血漿、全血中的白介素 6（Interleukin 6, IL-6）進行體外定量檢測的試劑。 

本指南適用于以酶標記、（電）化學發(fā)光標記、（時間分辨）熒光標記等方法標記抗體，以微孔板、管、磁顆粒、微珠和塑料珠等為載體的定量檢測白介素 6 的免疫分析試劑。不適用于免疫層析法以及單獨申請注冊的白介素 6 校準品和質(zhì)控品。 

根據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第 5 號）、《體外診斷試劑注冊管理辦法修正案》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第 30 號）和《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監(jiān)械管〔2013〕242 號），白介素 6 檢測試劑管理類別為Ⅱ類，分類編碼為 6840。本指南適用于進行首次注冊申報和相關(guān)許可事項變更的產(chǎn)品。 

 

二、注冊申報資料要求 

（一）綜述資料 

綜述資料主要包括產(chǎn)品預期用途、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性方面的說明、研究結(jié)果的總結(jié)評價以及同類產(chǎn)品在國內(nèi)外上市情況介紹等內(nèi)容。綜述資料應符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告 2014 年第 44 號）的相關(guān)要求。 

1.產(chǎn)品預期用途及臨床適應癥背景情況 

(1)白介素 6 的介紹 

白介素（Interleukin），又稱“白細胞介素”，是一類由多種細胞產(chǎn)生的具有生物學活性的小分子多肽樣片段，在免疫細胞的激活和調(diào)節(jié)、介導 T、B 淋巴細胞等的活化、增殖和分化，以及炎癥反應中起重要作用。白介素 6 (Interleukin6，IL-6)是白細胞介素家族中的一員。白介素 6 廣泛存在于人體組織與細胞中，主要由成纖維細胞、單核/巨噬細胞、T 或 B 淋巴細胞、血管內(nèi)皮細胞等分泌，其靶細胞包括巨噬細胞、肝細胞、活化的 B 細胞和漿細胞、靜止的 T 細胞等，具有刺激 T 細胞增殖和細胞毒 T 細胞活化、刺激活化的 B 細胞增殖，分泌抗體，刺激肝細胞合成 C 反應蛋白（CRP）等急性期蛋白，參與炎癥反應以及促進骨髓造血功能的作用。 

(2)預期用途及臨床意義 

白介素 6 檢測試劑用于檢測人體樣本中的白介素 6，主要用于監(jiān)測機體的免疫狀態(tài)、炎癥反應等。 

白介素 6 是急性感染早期診斷的靈敏指標，當感染和炎癥發(fā)生后，白介素 6 率先生成且水平迅速升高，并誘導 C-反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）生成，與炎癥嚴重程度呈相關(guān)性。白介素 6 可與 CRP、PCT 等炎癥指標聯(lián)合檢測，提示患者炎癥風險。 

申請人應描述產(chǎn)品的預期用途、與預期用途相關(guān)的臨床適應癥背景情況，如臨床適應癥的發(fā)生率、易感人群等，以及相關(guān)的臨床或?qū)?/span>驗室診斷方法等。若注冊申報產(chǎn)品聲稱的臨床意義超出已上市同類產(chǎn)品的范圍，應提供相關(guān)文獻或臨床研究依據(jù)。 

2.產(chǎn)品描述 

包括產(chǎn)品所采用的技術(shù)原理，主要原材料的來源及制備方法，主要生產(chǎn)工藝過程及關(guān)鍵控制點，質(zhì)控品、校準品的制備方法、賦值過程及量值溯源情況。 

3.有關(guān)生物安全性方面的說明體外診斷試劑中的主要原材料，如果采用動物、病原體、人源的組織或體液等生物材料制備而成，人源性材料需對有關(guān)傳染?。℉IV、HBV、HCV 等）病原體檢測予以說明，并提供相關(guān)的證明文件；其他動物源及微生物來源的材料，應當提供相應的說明文件，證明其在產(chǎn)品運輸、使用過程中對使用者和環(huán)境是安全的。 

4.有關(guān)產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評價。 

5.其他 

包括同類產(chǎn)品在國內(nèi)外批準上市的情況。應著重從方法學、臨床應用情況、申報注冊產(chǎn)品與目前市場上已獲批準的同類產(chǎn)品之間的異同方面進行介紹。 

（二）主要原材料研究資料（如需提供） 

1.檢測試劑所用抗體的制備、純化以及鑒定等研制資料。如抗體為申請人自制，應詳述抗體的名稱及生物學來源、抗體質(zhì)量標準（如外觀、純度、蛋白濃度、效價或功能性實驗等），需對自制抗體工藝有相關(guān)的驗證，確?？贵w生產(chǎn)工藝相對穩(wěn)定。如為申請人外購，則應詳述其名稱及生物學來源、生產(chǎn)商名稱、抗體質(zhì)量標準（如外觀、純度、蛋白濃度、效價或功能性實驗等），并提交供方出具的檢驗報告，需詳述申請人確定該抗體作為主要原材料的依據(jù)。對于其他主要原材料的選擇及驗證資料，申請人應詳述該主要原材料的質(zhì)量標準以及確定該原材料作為主要原材料的依據(jù)，若為外購，應提供生產(chǎn)商名稱并提交供方出具的檢驗報告。 

2.校準品、質(zhì)控品（如有）的原料選擇、制備、溯源定值過程及試驗資料。申請人應根據(jù) GB/T 21415-2008/ISO 17511：2003《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量 校準品和控制物質(zhì)賦值的計量學溯源性》，提供所用校準品的來源、溯源定值過程及不確定度等研究內(nèi)容。校準品應溯源至現(xiàn)行的國家標準品（如有）或國際標準品。 

（三）主要生產(chǎn)工藝及反應體系的研究資料（如需提供） 

生產(chǎn)工藝主要包括：試劑主要組分的配方工藝研究、工藝關(guān)鍵流程（參數(shù)）的確定等。反應體系主要包括：樣本要求、樣本用量、試劑用量、反應條件等確定的依據(jù)。 

1.主要生產(chǎn)工藝介紹，可以流程圖方式表示，并簡要說明主要生產(chǎn)工藝的確定依據(jù)。 

2.產(chǎn)品反應原理介紹。 

3.抗體包被工藝研究：申請人應考慮如包被緩沖液及添加量、包被時間等條件對產(chǎn)品性能的影響，通過試驗確定上述指標的最佳組合。 

4.體系反應條件確定：申請人應考慮加樣量、反應模式、反應時間、反應溫度、洗滌次數(shù)等條件對產(chǎn)品性能的影響，通過試驗確定上述條件的最佳組合。如樣本需采取稀釋或其他方法進行處理后方可用于最終檢測，申請人應對樣本稀釋液或處理方法進行研究，通過試驗確定樣本稀釋液或處理方法。 

（四）分析性能評估資料 

申請人應提交產(chǎn)品研制階段進行的分析性能研究資料，包括研究方法、可接受標準、實驗數(shù)據(jù)、統(tǒng)計分析、研究結(jié)論等詳細資料。建議選擇不少于 3 批產(chǎn)品對以下分析性能進行研究，包括準確度、空白限/檢出限、線性、精密度等指標。性能評估時應將試劑和所選用的校準品、質(zhì)控品作為一個整體進行評價，評估整個系統(tǒng)的性能是否符合要求。有關(guān)分析性能驗證的背景信息也應在申報資料中有所體現(xiàn)，包括試驗地點、儀器、試劑規(guī)格和批號、所選用的校準品和質(zhì)控品、臨床樣本來源等。具體研究方法建議參考相關(guān)的美國臨床實驗室標準化協(xié)會批準指南（CLSI-EP）或國內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評估的文件進行。 

1. 準確度 

對測量準確性的評價依次包括：相對偏差、回收試驗、比對試驗等方法。

 ⑴相對偏差 

①與國家（國際）標準品的偏差分析建議優(yōu)先使用國家（國際）標準品進行驗證。 用國家（國際）標準品對試劑（盒）進行測試，重復檢測 3 次，取測試結(jié)果均值（x ）按式（Ⅰ）計算相對偏差（B）。相對偏差（B）應不超過±15.0%。 

 

式中： 

B–相對偏差； 

x –測試結(jié)果均值； 

T–國家（國際）標準品的標示值，或溯源至國家（國際）標準品的企業(yè)參考品。 

②與具有溯源性的企業(yè)參考品的偏差分析 

由申請人提供企業(yè)參考品，每份樣本重復檢測 3 次，取測試結(jié)果均值（x ）按式（1）計算相對偏差（B）。相對偏差（B）應不超過±15.0%。 

⑵回收試驗 

在樣本中加入一定量的待測物標準液，分別測定回收樣本及基礎樣本濃度，計算回收率。具體做法如下：選擇合適濃度的樣本，分為體積相同的 3-4 份，在其中 2-3 份樣本中加入不同濃度相同體積的待測物標準液制備待回收分析樣本，加入體積小于等于原體積的10%（建議添加比例 1:9），制成 2-3 個不同濃度的待回收分析樣本，計算加入的待測物的濃度。在另一份樣本中加入同樣體積無待測物的溶劑，制成基礎樣本。用待評價系統(tǒng)對待回收分析樣本和基礎樣本進行測定，對樣本進行 3 次重復測定，計算回收率。用公式（Ⅱ）計算回收率。回收率結(jié)果應滿足在 85%-115%范圍內(nèi)。 

 

式中：R-回收率； 

 V-加入待測物標準液的體積； 

 V0-基礎樣本的體積 

 C-樣本加入待測標準物質(zhì)后的檢測濃度； 

 C0-基礎樣本的檢測濃度； 

 Cs-待測物標準液的濃度。 

 ⑶比對試驗 

采用參考方法或國內(nèi)/國際普遍認為質(zhì)量較好的已上市同類試劑作為參比方法，與擬申報試劑分別檢測一批人體樣本。患者樣本濃度水平應覆蓋申報試劑的測量范圍并盡量均勻分布。通過比較兩種方法之間的系統(tǒng)誤差（相關(guān)系數(shù) r、回歸計算、偏差估計），進行申報試劑的正確度評價。 

注：一份樣本宜在兩個系統(tǒng)同時進行檢測。 

2. 空白限/檢出限 

空白限： 

對零濃度校準品（或樣本稀釋液）進行檢測，重復測定 20 次，計算出相對發(fā)光值（RLU）的均值（x ）和標準差（SD），得出（x +2SD）的值。將（x +2SD）的值帶入劑量-反應曲線，計算出相應濃度值，即為空白限。 建議空白限不高于 2.0pg/mL。 

檢出限： 

申請人應提供試劑盒的空白限、檢出限及參考區(qū)間等相關(guān)信息。對 5 份濃度近似檢出限的低值樣本進行檢測,每份樣本檢測 5 次，對檢測結(jié)果按大小進行排序，如符合以下條件，即可認為企業(yè)提供的空白限和檢出限的設置基本合理。--低于企業(yè)提供的空白限數(shù)值的檢測結(jié)果的數(shù)量應小于等于 3 個。 檢出限應符合企業(yè)聲稱的要求。 

3. 線性 

線性范圍的建立方法可參考國際國內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評估的文件進行。 建立線性范圍時，建議選擇 7~11 個濃度水平。例如，將預期測定范圍加寬至 130%，在此范圍內(nèi)選擇更多的濃度水平，然后依據(jù)實驗結(jié)果逐漸減少數(shù)據(jù)點直至表現(xiàn)出線性關(guān)系，確定線性范圍。超出線性范圍的樣本如需稀釋后測定，應進行相關(guān)研究，明確稀釋液類型及最大可稀釋倍數(shù)。 

線性范圍可使用試劑盒校準品（或線性樣本）進行驗證確認。將接近線性范圍上限的高值樣本按一定比例稀釋為至少 5 個濃度。其中，低值濃度的樣本須接近線性范圍的下限。將每一濃度的樣本重復測定最少 2 次，計算平均值，將結(jié)果平均值和稀釋比例用最小二乘法或其他適當?shù)臄?shù)學模型擬合，并計算線性相關(guān)系數(shù)（r）。 

線性范圍建議下限應不高于 5pg/mL，上限應不低于 1000pg/mL。

相關(guān)系數(shù) r 應不低于 0.9900。 

4. 精密度 

精密度的評價方法可根據(jù)不同產(chǎn)品特征或申請人的研究習慣進行，但必須保證研究的科學合理性，具體實驗方法可以參考國際或國內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評估的文件進行。精密度的評估一般包括批內(nèi)精密度（重復性）、批間精密度（批間差）的評價。建議使用 2～3個濃度水平的質(zhì)控品進行測定，濃度宜包含醫(yī)學決定水平。 

⑴批內(nèi)精密度（重復性） 

用同一批號試劑盒，對不同濃度的質(zhì)控品分別重復測定 10 次，計算 10 次測定結(jié)果的平均值（ X ）和標準差（S），根據(jù)公式（Ⅲ）得出變異系數(shù)（CV）。 

式中： 

CV—變異系數(shù)； 

S—10 次測量結(jié)果的標準差； 

X — 10 次測量結(jié)果的平均值。 

手工操作試劑盒質(zhì)控品測定結(jié)果的變異系數(shù)（CV）應不高于10.0%，全自動免疫分析系統(tǒng)試劑盒質(zhì)控品測定結(jié)果的變異系數(shù)（CV）應不高于 8.0%。 

⑵批間精密度（批間差） 

用三個不同批號試劑盒，對不同濃度的質(zhì)控品分別重復測定10次，計算每個濃度樣本 30 次測量結(jié)果的平均值（ X ）和標準差（S），根據(jù)公式（Ⅳ）得出變異系數(shù)（CV）。 

式中： 

CV—變異系數(shù)； 

S—30 次測量結(jié)果的標準差； 

X — 30 次測量結(jié)果的平均值。 

變異系數(shù)（CV）應不高于 15.0%。 

5. 分析特異性 

⑴ 交叉反應： 

易產(chǎn)生交叉反應的其他抗原、抗體等的驗證情況，建議對IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-3、IL-4、IL-8、TNF-α 等類似物進行交叉反應驗證研究，提供類似物的來源信息。 

⑵ 干擾物質(zhì)： 

不同樣本類型其潛在的干擾物質(zhì)可能不同，應根據(jù)具體采集的樣本類型選擇適用的干擾物質(zhì)進行研究。推薦用于干擾試驗的物質(zhì)至少包括：血紅蛋白、膽紅素、甘油三酯、類風濕因子等。建議干擾物濃度的分布應覆蓋人體生理及病理狀態(tài)下可能出現(xiàn)的物質(zhì)濃度，待評價IL-6 樣本濃度選取線性范圍內(nèi)有臨床代表性意義的濃度（濃度宜包含醫(yī)學決定水平）。研究結(jié)果應量化表示，禁用輕度、嚴重的模糊表述。 

6. 鉤狀（Hook）效應 

說明不會產(chǎn)生 Hook 效應的濃度上限或相關(guān)研究，如需稀釋，應注明對稀釋液的要求、最佳或最大稀釋比例。建議在產(chǎn)品說明書上明示對鉤狀效應的研究結(jié)果。 

7. 抗凝劑的影響 

如果試劑盒適用樣本類型包括血漿樣本，應采用各種適用抗凝劑抗凝的血漿樣本分別與血清樣本進行對比實驗研究。方法為對比線性范圍內(nèi)的同一病人的血清和血漿樣本（建議樣本包容性驗證 10 例，WS/T 402-2012 小樣本量驗證 20 例），應包含醫(yī)學決定水平以及其他不同濃度樣本進行檢測以驗證申報試劑對于血清和血漿樣本檢測結(jié)果的一致性。 

8. 其他需注意問題 

⑴不同適用機型的反應條件如果有差異應分別評估。 

對于適用多個機型的產(chǎn)品，應提供產(chǎn)品說明書【適用儀器】項中所列的所有型號儀器的性能評估資料（主要性能指標）。 

⑵包裝規(guī)格 

如不同的包裝規(guī)格產(chǎn)品間存在性能差異，提交每個包裝規(guī)格產(chǎn)品項目評估的試驗資料及總結(jié)；如不同包裝規(guī)格之間不存在性能差異，需要提交包裝規(guī)格之間不存在性能差異的說明。 

（五）參考區(qū)間確定資料 

應提供建立參考區(qū)間所采用的樣本來源、確定方法及詳細的試驗資料。明確參考人群的納入、排除標準。樣本來源覆蓋年齡、性別等因素，盡可能考慮樣本來源的多樣性、代表性，樣本例數(shù)應符合統(tǒng)計學要求。若引用臨床應用專家共識或其他針對中國人群參考區(qū)間研究的相關(guān)文獻，應說明出處，并進行驗證。研究結(jié)果應在說明書【參考區(qū)間和/或陽性判斷值】項中進行相應說明。 

（六）穩(wěn)定性研究資料 

穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容，試劑穩(wěn)定性研究和樣本穩(wěn)定性研究。 

試劑穩(wěn)定性研究：將試劑及配套校準品和質(zhì)控品作為一個系統(tǒng)進行整體評價。建議依據(jù) YY/T1579-2018/ISO 23640:2011《體外診斷醫(yī)療器械 體外診斷試劑穩(wěn)定性評價》進行試劑穩(wěn)定性研究。評價內(nèi)容主要包括實時穩(wěn)定性（有效期）、運輸穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性等。穩(wěn)定性研究資料應包括研究方法的確定依據(jù)、具體方案、研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。申請人應至少提供實時穩(wěn)定性和開瓶穩(wěn)定性，凍干粉試劑同時應提供復溶后穩(wěn)定性研究資料。對于實時穩(wěn)定性研究，應提供至少三批樣品在實際儲存條件下保存至成品有效期后的研究資料。開瓶穩(wěn)定性、運輸穩(wěn)定性提供至少一個批次的研究資料。 

樣本穩(wěn)定性研究：主要包括室溫、冷藏和冷凍條件下的穩(wěn)定性驗證，選擇適合的溫度點或溫度范圍，設置一定間隔周期性地對儲存樣本進行穩(wěn)定性驗證，從而確認不同類型樣本的保存穩(wěn)定性。冷凍樣本還應對凍融次數(shù)進行研究。 

試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究結(jié)果應在說明書【儲存條件及有效期】和【樣本要求】兩項中分別進行詳細說明。 

（七）生產(chǎn)及自檢記錄 

提供連續(xù)三批產(chǎn)品生產(chǎn)及自檢記錄的復印件。 

（八）臨床評價資料 

此項目已經(jīng)列入《關(guān)于新修訂免于進行臨床試驗醫(yī)療器械目錄的通告》（國家藥品監(jiān)督管理局通告 2018 年第 94 號）中免于進行臨床試驗的體外診斷試劑目錄。申請人可按照《免于進行臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價資料基本要求（試行）》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2017 年第 179 號）要求進行臨床評價。 

1.免于進行臨床試驗的臨床評價途徑 

⑴基本要求 

產(chǎn)品臨床評價由申請人自行或委托其他機構(gòu)或?qū)嶒炇以谥袊?/span>內(nèi)完成，試驗過程由申請人進行管理，試驗數(shù)據(jù)的真實性由申請人負責。 

申請人可根據(jù)產(chǎn)品特點自行選擇試驗地點完成樣本檢測，檢測地點的設施、試驗設備、環(huán)境等應能夠滿足產(chǎn)品檢測要求。 

申請人應在試驗前建立合理的臨床方案并遵照執(zhí)行。 

評價用樣本應為來源于人體的樣本，樣本來源應可追溯。評價用樣本原始資料中應至少包括以下信息：樣本來源（包括接收采集記錄）、唯一且可追溯的編號、年齡、性別、樣本類型、樣本臨床背景信息。白介素 6 水平與感染的嚴重程度相關(guān)，申請人應納入與感染相關(guān)的病例，并明確臨床診斷信息。 

實驗操作人員應為專業(yè)技術(shù)人員。檢測完成后對產(chǎn)品的臨床性能評價結(jié)果進行總結(jié)，形成臨床評價報告。其他臨床評價相關(guān)資料如試驗方案、原始記錄等由申請人保管，保管期限 10 年。 

⑵臨床評價途徑 

申請人可以選擇與境內(nèi)已上市同類產(chǎn)品進行比較研究試驗，證明兩者具有等效性。應選擇臨床普遍認為質(zhì)量較好的產(chǎn)品作為參比試劑，同時應充分了解參比試劑的技術(shù)信息，包括方法學、臨床預期用途、主要性能指標、校準品的溯源情況、推薦的陽性判斷值或參考區(qū)間等，應提供已上市產(chǎn)品的境內(nèi)注冊信息及說明書。 

⑶試驗方法 

①樣本要求 

選擇涵蓋預期用途和干擾因素的樣本進行評價研究，充分考慮試驗人群選擇、疾病選擇等內(nèi)容，樣本應能夠充分評價產(chǎn)品臨床使用的安全性、有效性。 

樣本數(shù)量應采用合理的統(tǒng)計學方法進行計算，應符合統(tǒng)計學要求。定量產(chǎn)品可選擇總樣本量不少于 40 例并分別采用待評價試劑和參比試劑進行雙份測定的方式，其中參考區(qū)間以外樣本應不少于 50%，亦可選擇總樣本量不少于 100 例并分別采用待評價試劑和參比試劑進行單次測定的方式。試驗前應設定臨床評價性能指標的可接受標準。 

產(chǎn)品應注重醫(yī)學決定水平量值附近樣本的選擇，并涵蓋檢測范圍。如涉及需分層統(tǒng)計等復雜情況，應結(jié)合實際情況選擇適當?shù)臉颖?/span>量進行充分的臨床評價。 

評價用的樣本類型應與注冊申請保持一致。對于采用血清和血漿樣本的，申請人可在分析性能評估中對樣本適用性進行研究，或在臨床評價中對血清和血漿分別進行符合統(tǒng)計學意義數(shù)量的評估。 

②試驗要點 

在試驗操作的過程中應采用盲法。待評價試劑和參比試劑應平行操作，整個試驗應有內(nèi)部質(zhì)量控制。 

建議產(chǎn)品試驗檢測周期至少 5 天，以客觀反映實際情況。 擴大樣本量和延長實驗時間將提高試驗的可靠性，申請人應選擇適當?shù)臉颖玖窟M行充分的臨床評價。 

③數(shù)據(jù)收集和處理 

對于擬申報產(chǎn)品，應首先進行離群值觀察，離群值的個數(shù)不得超過限值。若未超限，可刪除離群值后進行分析；若超出限值，則需合理分析原因并考慮糾正措施，必要時重新收集樣本進行分析。離群值分析和處理方法應有依據(jù)。申請人應根據(jù)產(chǎn)品特點選擇合適的統(tǒng)計學方法，統(tǒng)計結(jié)果應能證實待評價試劑相對于參比試劑檢測結(jié)果無明顯偏倚或偏倚量在允許誤差范圍內(nèi)。 

⑷臨床評價報告 

臨床評價報告應對試驗設計、試驗實施情況和數(shù)據(jù)分析方法等進行清晰的描述。應至少包括如下內(nèi)容： 

①基本信息，如產(chǎn)品名稱、申請人名稱及聯(lián)系方式、試驗時間及地點等。 

②試驗設計，詳細說明參比試劑選擇、樣本入組和排除標準、樣本量要求、設盲要求、統(tǒng)計分析方法的選擇等內(nèi)容。 

③試驗實施情況，具體包括： 

樣本選擇情況，包括例數(shù)、樣本分布等。 

臨床評價所用產(chǎn)品信息，如評價用試劑、參比試劑、配合使用的其他試劑/儀器的產(chǎn)品名稱、生產(chǎn)企業(yè)、規(guī)格/型號、批號等。 試驗過程描述。 

試驗管理，包括參加人員、質(zhì)量控制情況、數(shù)據(jù)管理、出現(xiàn)的問題及處理措施等。 

數(shù)據(jù)分析及評價結(jié)果總結(jié)，根據(jù)確定的統(tǒng)計方法對檢測數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，對產(chǎn)品的臨床性能進行合理評價。 

評價數(shù)據(jù)表應以附件形式對入組的樣本情況進行匯總描述，應至少包括以下內(nèi)容：可溯源樣本編號、樣本基本信息、樣本類型、評價用試劑和參比試劑檢測結(jié)果、樣本臨床背景信息或臨床診斷信息（如適用）等。 評價報告應由申請人/代理人簽章。 

⑸其他評價資料 

除以上臨床評價報告外，對擬申報產(chǎn)品臨床性能進行評價的相關(guān)文獻，可作為補充臨床評價資料提交。 

2.如產(chǎn)品有新的預期用途或臨床應用場景，建議申請人通過臨床試驗方式進行臨床評價。 

（九）產(chǎn)品風險分析資料 

申請人應考慮產(chǎn)品壽命周期的各個環(huán)節(jié)，從預期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關(guān)的特征、已知及可預見的危害等方面的判定以及對患者風險的估計進行風險分析，應符合 YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用》的要求。風險管理活動要貫穿產(chǎn)品設計、生產(chǎn)、上市后使用及產(chǎn)品處理的整個生命周期。 

（十）產(chǎn)品技術(shù)要求 

產(chǎn)品技術(shù)要求應符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第 5 號）和《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2014 年第 9號）的相關(guān)規(guī)定。 

該產(chǎn)品技術(shù)要求中涉及的產(chǎn)品適用的引用文件和主要性能指標等相關(guān)內(nèi)容如下： 

1.產(chǎn)品適用的相關(guān)標準： 

⑴ GB/T 191-2008 包裝儲運圖示標志 

⑵ GB/T 21415-2008 體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量校準品和控制物質(zhì)賦值的計量學溯源性 

⑶ YY/T 0316-2016 醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用 

⑷ YY/T0466.1-2016 醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號第 1 部分：通用要求 

⑸YY/T1579-2018/ISO 23640:2011 體外診斷醫(yī)療器械體外診斷試劑穩(wěn)定性評價 

⑹YY/T 1652-2019 體外診斷試劑用質(zhì)控物通用技術(shù)要求以上標準如有修訂，以最新發(fā)布版本為準。 

2.主要性能指標： 

作為定量檢測試劑，產(chǎn)品技術(shù)要求主要包括以下性能指標：外觀、裝量、空白限或/和檢出限、線性、準確度、精密度等。如注冊單元中包含校準品或質(zhì)控品，其性能指標的檢驗方法應在技術(shù)要求中予以描述，至少包括準確度、均勻性等性能指標。 

如果擬申報試劑已有相應的國家/行業(yè)標準發(fā)布，則產(chǎn)品技術(shù)要求應不低于國家/行業(yè)標準要求。 

（十一）產(chǎn)品注冊檢驗報告 

根據(jù)《體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式》的要求，應提供具有相應醫(yī)療器械檢驗資質(zhì)和承檢范圍的醫(yī)療器械檢驗機構(gòu)出具的產(chǎn)品檢驗報告和產(chǎn)品技術(shù)要求預評價意見。如有相應的國家法規(guī)發(fā)布或更新，按其要求執(zhí)行。 

（十二）產(chǎn)品說明書 

說明書載明產(chǎn)品預期用途、樣本要求、檢驗方法、參考區(qū)間以及注意事項等重要信息，是指導臨床檢驗操作、輔助臨床診斷的重要依據(jù)。產(chǎn)品說明書的編寫應符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第 6 號）和《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2014 年第 17 號）的要求。產(chǎn)品說明書的所有內(nèi)容均應與申請人提交的注冊申報資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文獻，則應以規(guī)范格式對此內(nèi)容進行標注，并單獨列明文獻的相關(guān)信息。申請人應以申報產(chǎn)品為基礎，以研究驗證結(jié)果為依據(jù)，并結(jié)合白介素 6本身的特點，對白介素 6 檢測試劑說明書的重點內(nèi)容進行詳細說明。 

1．【產(chǎn)品名稱】 

試劑盒名稱由三部分組成。被測物質(zhì)的名稱、用途、方法或者原理。檢驗的方法或者原理應明確到細分的具體方法學，如：白介素 6檢測試劑盒（光激化學發(fā)光法）、白介素 6 測定試劑盒（磁微?；瘜W發(fā)光法）。 

2. 【包裝規(guī)格】 

⑴應與產(chǎn)品技術(shù)要求包裝規(guī)格一致；

⑵應注明可測試的樣本數(shù)或裝量，如××測試/盒、××人份/盒、××mL。 

⑶如不同包裝規(guī)格有與之特定對應的機型，則應同時明確適用機型。 

⑷單一包裝規(guī)格，可以不加標點符號；多個包裝規(guī)格，按照分隔層次分別適用頓號、逗號、分號進行區(qū)分，以句號結(jié)束。 

3.【預期用途】 

第一段說明試劑盒用于體外定量測定 XX 樣本中白介素 6 的含量。第二段內(nèi)容說明與預期用途相關(guān)的臨床適應癥及背景情況，說明相關(guān)的臨床或?qū)嶒炇以\斷方法等。 

4.【檢驗原理】 

詳細說明檢驗原理、方法。 

5.【主要組成成分】 

⑴試劑組分的名稱、數(shù)量及主要組成成分等信息。 

⑵校準品和/或質(zhì)控品（如有）：應說明其主要組成成分及其生物學來源，應注明校準品的定值及其溯源性。 

⑶產(chǎn)品中不包含但試驗必需的試劑組分：應列出此類試劑的名稱，提供稀釋或混合方法及其他相關(guān)信息。 

⑷明確不同批號試劑盒中各組分是否可以互換。 

⑸其他信息：如試驗用耗材、定值表（靶值單）、校準卡等。 

6.【儲存條件及有效期】 

對試劑盒的效期穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性等儲存條件、穩(wěn)定性能做詳細介紹。如校準品或質(zhì)控品為凍干粉，則應對復溶后的儲存條件、穩(wěn)定性能做詳細介紹。如試劑盒各組分的穩(wěn)定性不一致，則應對各組分的儲存條件和有效期分別進行描述?？蓛鋈谠噭⒚鲀鋈诖螖?shù)限制。保存溫度應直接以℃為單位。避免使用“常溫”“室溫”等模糊表述。生產(chǎn)日期、使用期限或失效日期（詳見標簽）。 

7.【適用儀器】 

注明所適用的儀器類型。如不同包裝規(guī)格適用于不同的機型，可寫明適用關(guān)系。如需要可提供與儀器有關(guān)的信息以指導用戶操作。 

8.【樣本要求】 

重點明確以下內(nèi)容： 

⑴樣本類型：明確本產(chǎn)品適用的樣本類型，明確血漿樣本采血管及抗凝劑的具體要求。 

⑵樣本保存：明確樣本的保存條件（室溫、冷藏或冷凍）及保存穩(wěn)定期限等。冷藏/冷凍樣本檢測前是否須恢復室溫，凍融次數(shù)的要求。 

⑶樣本稀釋：如有需要應對高于檢測范圍樣本的稀釋方法進行規(guī)定。 

9.【檢驗方法】 

詳細說明試驗操作的各個步驟，包括： 

⑴檢測前準備：各試劑組分的稀釋、混合及其他的準備工作。 

⑵校準程序：校準品的使用方法、校準周期、注意事項等。 

⑶質(zhì)控程序：質(zhì)控品的使用方法、質(zhì)控周期、注意事項等。 

⑷試驗結(jié)果：說明試驗結(jié)果的計算或讀取方法。 

10.【參考區(qū)間和/或陽性判斷值】 

應注明適用樣本類型的陽性判斷值或者參考區(qū)間，并簡要說明陽性判斷值或者參考區(qū)間確定的方法。如引用參考文獻進行驗證，應標注文獻出處，并簡要說明驗證的結(jié)果。簡單介紹設定該參考區(qū)間所選人群的特征，建議注明以下字樣“由于地理、人種、性別及年齡等差異，建議各實驗室建立自己的參考值區(qū)間”。 

11.【檢驗結(jié)果的解釋】 

應根據(jù)其臨床意義對可能出現(xiàn)的結(jié)果進行合理的解釋。如需稀釋，應注明稀釋方法、最佳或最大稀釋比例等。 

12.【檢驗方法的局限性】 

說明該檢驗方法的局限性。如明確常見干擾物質(zhì)、交叉反應物質(zhì)對檢測結(jié)果的影響，企業(yè)可根據(jù)自身情況對特殊干擾物進行說明，

并注明可接受的最高限值，避免使用模糊的描述方式。 

13.【產(chǎn)品性能指標】 

根據(jù)產(chǎn)品技術(shù)要求及分析性能評估資料對性能指標進行描述。 

14.【注意事項】 

注明必要的注意事項。如：“本品僅用于體外診斷”。 其他需要注明的注意事項。如該產(chǎn)品含有人源或動物源性物質(zhì)，應給出具有潛在感染性的警告。說明對所有樣本和反應廢棄物都應視為傳染源對待。說明檢測過程中應嚴格按照說明書提供的操作步驟及相關(guān)實驗室規(guī)范要求進行操作，否則可能對結(jié)果造成的影響。不同分析系統(tǒng)間的檢測結(jié)果可能存在的差異。 

15.【標識的解釋】 

如有圖形或符號，請解釋其代表的意義。如沒有，可以缺省。 

16.【參考文獻】 

注明引用參考文獻。 

17.【基本信息】 

⑴境內(nèi)體外診斷試劑 

注冊人與生產(chǎn)企業(yè)為同一企業(yè)的，基本信息如下：注冊人/生產(chǎn)企業(yè)名稱，住所，聯(lián)系方式，售后服務單位名稱，聯(lián)系方式，生產(chǎn)地址，生產(chǎn)許可證編號。 

委托生產(chǎn)的按照以下格式標注基本信息：注冊人名稱，住所，聯(lián)系方式，售后服務單位名稱，聯(lián)系方式，受托企業(yè)的名稱，住所，生產(chǎn)地址，生產(chǎn)許可證編號。 

⑵進口體外診斷試劑 

按照以下格式標注基本信息：注冊人/生產(chǎn)企業(yè)名稱，住所，生產(chǎn)地址，聯(lián)系方式，售后服務單位名稱，聯(lián)系方式，代理人的名稱，住所，聯(lián)系方式。 

18.【醫(yī)療器械注冊證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號】 

應當寫明醫(yī)療器械注冊證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號。 

19.【說明書核準日期及修改日期】 

注明該產(chǎn)品說明書的核準日期。 

 

三、審查關(guān)注點 

（一）技術(shù)要求中性能指標的設定及檢驗方法是否符合相關(guān)行業(yè)標準的要求；技術(shù)要求的格式是否符合《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2014年第 9 號）的相關(guān)規(guī)定。 

（二）產(chǎn)品說明書的編寫內(nèi)容及格式是否符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2014 年第 17 號）的要求，相關(guān)內(nèi)容是否符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第 6 號）中對說明書的要求。 

（三）分析性能評估指標及結(jié)果是否滿足產(chǎn)品技術(shù)要求的規(guī)定；是否滿足本指南中分析性能評估驗證的要求。 

（四）試劑穩(wěn)定性、樣本穩(wěn)定性研究方法是否合理，結(jié)論是否與說明書聲稱一致。 

（五）參考區(qū)間或陽性判斷值確定方法是否合理，數(shù)據(jù)統(tǒng)計是否符合統(tǒng)計學的相關(guān)要求，結(jié)論是否與說明書聲稱一致。 

（六）臨床評價資料是否符合《免于進行臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價資料基本要求（試行）》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2017 年第 179 號）的要求。臨床試驗是否符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2014 年第 16 號）對相關(guān)內(nèi)容的規(guī)定。重點關(guān)注臨床樣本類型及病例是否滿足產(chǎn)品聲稱的預期用途，參比試劑選擇以及統(tǒng)計方法是否適宜，樣本量是否滿足要求，樣本信息是否完整可溯源。 

（七）產(chǎn)品風險分析資料的撰寫是否符合 YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》的要求。 

 

四、名詞解釋 

空白限（Limit of black，LOB）：指空白樣本的檢測上限，即空白樣本可能測得的最高檢測結(jié)果。 

檢出限（Limit of Detection，LOD）：檢測方法可檢測出的最低被測量濃度。 

 

五、編寫單位 

上海市醫(yī)療器械化妝品審評核查中心