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Q9: 作為起始物料選擇和證明的一部分，在確定哪些生產(chǎn)步驟影響原料藥的基毒雜質(zhì)譜時(shí)，申請人應(yīng)該考慮什么？

 

答：作為確定哪些生產(chǎn)步驟影響原料藥雜質(zhì)概譜的一部分，申請人應(yīng)確定可能在生產(chǎn)過程中形成或引入的基毒雜質(zhì)。申請人還應(yīng)確定哪些步驟在被認(rèn)為影響雜質(zhì)譜的水平上對原料藥產(chǎn)生誘變雜質(zhì)（見問答5.7）。ICH M7的危害評估部分可用于確定哪些實(shí)際和潛在雜質(zhì)被認(rèn)為是有基毒的。

 

對于起始物料的選擇和理由，建議采用以下方法：

 

在藥物中發(fā)現(xiàn)的雜質(zhì)（“實(shí)際雜質(zhì)”）應(yīng)評估其誘變性。

 

用于從商用化學(xué)品合成為原料藥的試劑和中間體，如果它們可能影響原料藥的雜質(zhì)譜，則應(yīng)評估其誘變性。請注意，這可能包括在最終提出起始物料之前逐步使用的一些試劑和中間體的誘變性評估。

 

作為市售化學(xué)品或合成中間體中的雜質(zhì)或合成過程中副反應(yīng)形成的誘變物質(zhì)，也可能以與安全相關(guān)的水平存在于原料藥中。然而，這種誘變雜質(zhì)和副產(chǎn)品的濃度通常比試劑、溶劑和中間體低得多。因此，這些雜質(zhì)從早期反應(yīng)步驟中大量攜帶到原料藥的風(fēng)險(xiǎn)低于同一步驟的試劑、溶劑或中間體。申請人應(yīng)使用基于風(fēng)險(xiǎn)的推理來確定在此類潛在雜質(zhì)的危害評估中應(yīng)包括哪些步驟，并在確定這些雜質(zhì)和次產(chǎn)品納入評估的綜合點(diǎn)時(shí)，包括對風(fēng)險(xiǎn)評估的討論。

 

在評估潛在誘變雜質(zhì)期間收集的信息可以在申請中提交，并可能對多種目的有價(jià)值。例如，擬定起始物料的理由應(yīng)包括信息，表明擬定起始物料的上游（即合成的早期）步驟都不會影響原料藥的雜質(zhì)譜。此外，關(guān)于在擬定的起始物料和原料藥之間的生產(chǎn)步驟中形成或清除的任何誘變雜質(zhì)信息，或在擬定的起始物料的規(guī)格中受到控制的信息，可以支持?jǐn)M定控制策略的適用性。ICH Q11對“持續(xù)”雜質(zhì)的例外也適用于誘變雜質(zhì)（見問答5.8）。此外，如果不影響原料藥的雜質(zhì)譜，涉及誘變試劑或雜質(zhì)的步驟可能會在起始材料的上游（見問答5.10）。

 

本問答中概述的方法符合ICH M7中關(guān)于危害評估、誘變雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)表征及其控制的原則。然而，ICH M7沒有就如何使用誘變性雜質(zhì)評估提供具體指導(dǎo)證明選擇合適的起始物料是合理的。本問答涉及根據(jù)ICH Q11對原料藥雜質(zhì)譜的影響，將ICH M7中的原則應(yīng)用于起始物料的選擇和證明。

 

本問答不適用于ICH M7不適用的藥物類型和適應(yīng)癥（例如，遺傳毒性藥物物質(zhì)，根據(jù)ICH S9的晚期癌癥適應(yīng)癥）。

 

Q10:涉及誘變試劑、雜質(zhì)或建立區(qū)域或立體化學(xué)配置的所有步驟都需要包含在第3.2.S.2.2章節(jié)的工藝描述中的嗎？

 

答：不需要。ICH Q11選擇起始物料的一般原則不包括這一項(xiàng)建議，即涉及誘變試劑或雜質(zhì)的所有步驟都應(yīng)包含在第3.2.S.2.2章節(jié)。同樣，一般原則不包括這一項(xiàng)建議，即建立區(qū)域或立體化學(xué)配置的所有步驟（因此可能導(dǎo)致區(qū)域或立體異構(gòu)）都應(yīng)包含在第3.2.S.2.2章節(jié)。然而，在決定是否需要包括涉及誘變試劑、雜質(zhì)或建立區(qū)域或立體化學(xué)配置的步驟時(shí)，應(yīng)用其他ICH Q11關(guān)于雜質(zhì)的一般原則（見問答5.7、5.8和5.9）以及包含足夠的生產(chǎn)工藝（見問答5.11）。例如，只要ICHQ11一般原則得到解決，可以在起始材料之前引入誘變化合物，也可以作為起始材料本身。

 

Q11:ICHQ11表示，“足夠的藥物生產(chǎn)過程應(yīng)該在申請中描述......”申請人在選擇擬定的起始物料時(shí)應(yīng)考慮哪些因素，以確保在第3.2.S.2.2章節(jié)的工藝說明中？

 

答：在決定第3.2.S.2.2節(jié)中是否描述了足夠的藥物生產(chǎn)過程。應(yīng)適用以下考慮因素：

 

申請人應(yīng)首先評估生產(chǎn)過程中的哪些化學(xué)轉(zhuǎn)化步驟會影響原料藥的雜質(zhì)譜。這些步驟通常應(yīng)包含在第3.2.S.2.2部分（見問答5.7、5.8和5.9）。

接下來，申請人應(yīng)檢查影響藥物雜質(zhì)譜的步驟的上游步驟。這些步驟通常也應(yīng)包含在第3.2.S.2.2章節(jié)，如果：

它們需要仔細(xì)控制（例如，在狹窄的參數(shù)范圍內(nèi)），以防止產(chǎn)生雜質(zhì)，否則會影響原料藥的雜質(zhì)譜。

它們包括已添加到生產(chǎn)過程中的單元操作，以控制特定雜質(zhì)，否則這些雜質(zhì)會影響原料藥的雜質(zhì)譜。雖然起始物料生產(chǎn)工藝通常包含純化操作，但在擬定的起始物料之前添加純化步驟，以避免將更早的上游化合物定義為起始材料，這被認(rèn)為是不合適的。

在這些考慮之后，如果評估只會導(dǎo)致少量的化學(xué)轉(zhuǎn)化步驟，那么通常適合在第3.2.S.2.2節(jié)中包括一個(gè)或多個(gè)額外的化學(xué)轉(zhuǎn)化步驟。這是為了確保在GMP下采取足夠的步驟，以適當(dāng)減輕與污染和未來改變合成路線或起始物料供應(yīng)商相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。以下段落進(jìn)一步澄清了這種風(fēng)險(xiǎn)緩解，應(yīng)該一起考慮。

雖然ICH Q11沒有具體說明在GMP下應(yīng)執(zhí)行多少步驟，但I(xiàn)CH Q11建議在第3.2.S.2.2節(jié)中包含“多個(gè)化學(xué)轉(zhuǎn)化步驟”。以降低污染風(fēng)險(xiǎn)，并支持在整個(gè)產(chǎn)品生命周期內(nèi)有效實(shí)施控制策略。當(dāng)有少量步驟時(shí)，污染風(fēng)險(xiǎn)會增加，申請人需要在其起始物料理由中解決，通常最好通過在第3.2.S.2.2節(jié)中添加一個(gè)或多個(gè)額外步驟來緩解。

還應(yīng)考慮未來改變起始物料合成的潛在風(fēng)險(xiǎn)（見問答5.16）。如果起始物料離原料藥只有一小步，則因起始物料上游制造過程的變化而產(chǎn)生的雜質(zhì)可能無法被適當(dāng)?shù)貦z測到或清除的風(fēng)險(xiǎn)增加。為了確定要包括多少額外步驟，申請人還可以考慮其他風(fēng)險(xiǎn)緩解方法；例如，在擬定起始物料的規(guī)范中納入分析方法，這些材料旨在根據(jù)不同的物理和化學(xué)分離和檢測原則檢測各種可能的雜質(zhì)。規(guī)范中應(yīng)包括對未指定雜質(zhì)的適當(dāng)驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。

申請人應(yīng)在擬定起始物料的理由中全面說明在第3.2.S.2.2節(jié)中是否提供了足夠的藥物生產(chǎn)工藝時(shí)考慮了哪些因素，以確保風(fēng)險(xiǎn)得到適當(dāng)緩解。

 

問題12：對于起始物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來說，哪些考慮因素很重要？

 

答：作為藥物控制策略的一部分，申請人應(yīng)為所有擬定的起始物料提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（包括測試項(xiàng)目、分析方法和適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）并證明其合理性。

起始物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括特性和純度測試（例如雜質(zhì)控制），在適用的情況下，可以包括測定、指定、未指定和總雜質(zhì)、殘留溶劑、試劑、元素雜質(zhì)和誘變雜質(zhì)的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。所使用的分析方法應(yīng)經(jīng)過適當(dāng)驗(yàn)證。

測試和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)基于工藝知識和藥物控制策略。規(guī)范的理由應(yīng)包括對風(fēng)險(xiǎn)的評估以及后續(xù)步驟充分控制和/或清除雜質(zhì)的能力。

 

問題13:對于不是商業(yè)可用化學(xué)品的起始物料，在合成路線上應(yīng)該提供哪些信息？

 

答：應(yīng)提供有關(guān)如何生產(chǎn)擬定起始物料的信息（例如，起始物料生產(chǎn)過程的流程圖，顯示所使用的所有試劑、催化劑和溶劑），以幫助證明適用于起始物料的控制是合理的。應(yīng)提供有關(guān)擬定起始物料中實(shí)際和潛在雜質(zhì)的信息。

 

問題14:關(guān)于商用化學(xué)品的起始物料，申請中應(yīng)包含哪些信息？

 

答：申請人通常不需要證明使用商用化學(xué)品作為起始物料是合理的（見ICH Q11第5.2.1節(jié)）。但是，申請人應(yīng)提供有關(guān)起始材料（化學(xué)名稱、化學(xué)式和分子量）的基本信息，關(guān)于起始材料雜質(zhì)譜的信息，以及原料藥生產(chǎn)過程的控制策略如何證明起始物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的合理性。

 

如果起始物料生產(chǎn)商需要執(zhí)行額外的純化步驟，以確保商業(yè)上可用的起始物料的一致質(zhì)量，ICH Q11還建議將這些步驟納入第3.2.S.2.2作為藥物制造過程的一部分。

 

申請人應(yīng)根據(jù)科學(xué)知識和現(xiàn)有信息，制定適當(dāng)?shù)目刂拼胧⒆C明擬定起始物料中合理預(yù)期的實(shí)際和潛在雜質(zhì)的擬議規(guī)范的合理性。

 

ICH M7指出：“對于在原料藥合成后期引入的起始物料（以及已知起始物料的合成途徑的地方），應(yīng)評估起始物料合成的最后步驟是否存在潛在的誘變性雜質(zhì)。”如果起始物料是商用化學(xué)品，則該評估將用于確定適當(dāng)?shù)目刂撇呗浴?/span>

 

對于所有起始物料，申請人應(yīng)制定適當(dāng)?shù)目刂拼胧?，并能夠證明擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的合理性。

 

問題15: ICHQ11（第9節(jié)）的生命周期管理部分可以適用于起始物料嗎？

 

答：是的。除了申請中提交的內(nèi)容外，定義的起始物料的上游變化應(yīng)根據(jù)申請人的藥品質(zhì)量體系（PQS）進(jìn)行管理，該體系應(yīng)解決藥物質(zhì)量的殘余風(fēng)險(xiǎn)。

 

ICH Q11的生命周期管理部分加強(qiáng)了藥品質(zhì)量系統(tǒng)（ICH Q10）中描述的管理層責(zé)任，這適用于起始物料生命周期管理。ICH Q10第2.7節(jié)（外包活動和采購材料的管理）建議：

 

藥品質(zhì)量體系，包括本節(jié)所述的管理責(zé)任，延伸到對任何外包活動和購買物料質(zhì)量的控制和審查。制藥公司最終負(fù)責(zé)確保流程到位，以確保對外包活動的控制和購買材料的質(zhì)量。

 

ICH Q7第7節(jié)（材料管理）和第13節(jié)（變更控制），ICH Q7問答文件第7和13節(jié)，以及ICH Q10第2.7節(jié)（外包活動和采購材料的管理）提供了適用于起始物料和起始物料供應(yīng)商管理的指導(dǎo)。

 

ICH Q9及其附件為使用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則提供了指導(dǎo)，這些原則可以適用于與起始物料（例如，新起始物料供應(yīng)商、制造工藝或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）相關(guān)的變化。

 

問題16: ICH Q11是否包括批準(zhǔn)后更改起始物料上游步驟的具體指導(dǎo)（例如，合成路線、試劑、溶劑、起始材料供應(yīng)商的變化）？

 

答：沒有。ICH Q11中沒有明確涵蓋對起始物料上游步驟的批準(zhǔn)后更改。然而，ICH Q11確實(shí)描述了基礎(chǔ)科學(xué)和基于風(fēng)險(xiǎn)的概念，這些概念應(yīng)該用于評估批準(zhǔn)后更改對起始材料后流程的影響（ICH Q11第9節(jié)-生命周期管理），這些相同的概念應(yīng)該應(yīng)用于評估起始材料上游變化的影響。

例如，應(yīng)評估起始物料上游的變化對起始材料的影響（例如，對當(dāng)前和潛在的新雜質(zhì)，包括潛在的誘變和元素雜質(zhì)），并酌情評估對藥物物質(zhì)的影響。評估可以基于風(fēng)險(xiǎn)評估和對擬定變化及其與起始物料的接近程度的科學(xué)理解。評估應(yīng)包括對控制策略的評估（例如，起始物料規(guī)格的充分性，包括分析程序檢測任何新雜質(zhì)的能力）。

正如ICH Q7問答文件第13.1節(jié)所述，供應(yīng)鏈中的各方都有責(zé)任將與質(zhì)量或監(jiān)管變化相關(guān)的信息傳輸給供應(yīng)鏈中的下一個(gè)客戶，以便及時(shí)將信息傳輸給藥品制造商。

批準(zhǔn)后對起始物料信息的更改應(yīng)根據(jù)區(qū)域法規(guī)和指南向監(jiān)管機(jī)構(gòu)報(bào)告。

 

參考文獻(xiàn)：Q11: Development and Manufacture of Drug Substances (Chemical Entities and Biotechnological/Biological Entities) Questions and Answers