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2024年7月23日，美國FDA發(fā)布《生物類似藥和可互換生物類似藥的上市后生產(chǎn)變更問答》指南草案，針對行業(yè)關注的這個細分方向提供了更具操作性的技術指南。

在指南介紹部分，指南開宗明義的說明：這份指南為生物類似藥申請人或者其他利益相關方提供涉及生物類似藥和可互換生物類似藥上市后生產(chǎn)變更的指南信息。

FDA發(fā)布這份問答指南，也是滿足2022年重新授權的《生物類似藥使用者付費法案》（BsUFA III）承諾的工作之一。FDA希望通過發(fā)布類似指南，指導生物類似藥和可互換生物類似藥的開發(fā)工作。指南草案還取代了 2021 年 9 月發(fā)布的有關生物類似藥開發(fā)的先前指南中的一個問題（Q.1.20）。

指南共包括四個問答內(nèi)容；下面依次介紹這四個問題：

問題1-對于不同的變更報告類別，F(xiàn)DA建議支持對許可的生物類似藥和許可的可互換生物類似藥產(chǎn)品的批準后生產(chǎn)變更的信息性質(zhì)和類型是什么？

針對問題1，F(xiàn)DA指南涵蓋如下內(nèi)容：

A- 變更涉及的報告類別

申請人必須根據(jù)§601.12的要求報告根據(jù)PHS法案第351（k）條要求申報并獲得許可的生物類似藥或可互換生物類似藥的生產(chǎn)變更信息。申請人必須評估生產(chǎn)變更對生物類似藥的療效、安全和質(zhì)量屬性的影響，并決定變更等級或者類別。

如何判斷變更類型，F(xiàn)DA建議申請人參考如下指南：1997年7月的《指定生物技術和制定合成生物制品已批準申請的變更》定稿指南、2021年12月的《年報記錄的制定生物制品的CMC批準后生產(chǎn)變更》定稿指南、ICH Q12《藥品生命周期管理的技術和監(jiān)管考慮》，以及2021年6月發(fā)布的《某些生物制品已獲批申請的CMC變更》定稿指南。

針對生物類似藥和可互換生物類似藥的變更，一般也分為三類：需事先批準的補充申請（Prior Approval Supplement (PAS)）、備案類變更（Changes Being Effected in 30 Days (CBE-30)/Changes Being Effected (CBE-0) Supplements）、年報（Annual Report）。

B．變更需要提交哪些研究數(shù)據(jù)

根據(jù)這份最新的FDA指南，申請人需要在變更申報資料中涵蓋如下信息：

FDA建議申請人按照ICH Q5E提交可比性研究。

為支持生產(chǎn)變更而提交的數(shù)據(jù)和信息應證明變更前和變更后產(chǎn)品之間的質(zhì)量屬性保持可比性，并應證明變更后產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性和療效的一致性是可預測的。變更后生物類似藥或可互換生物類似藥產(chǎn)品應在最合適的工藝步驟中進行評估，以檢測質(zhì)量屬性的變化。這可能需要在制造的多個階段對產(chǎn)品進行評估。例如在某些情況下，除了活性物質(zhì)和生物制品制劑外，比較受生產(chǎn)變更影響最大的中間體的變更前和變更后數(shù)據(jù)可能是合適的，以支持可比性的確定。

問題2-申請人在可比性研究中應包括哪些參考資料？

針對這個問題，F(xiàn)DA指南提到：

在變更可比性研究中，建立內(nèi)部標準物質(zhì)至關重要。如果生物類似藥和內(nèi)部標準物質(zhì)足夠相似，可能并不需要將生物類似藥和參比生物制品對比。

如果申請人提交了足夠的數(shù)據(jù)，以便能夠做出洞察的預測，即預計不會對變更后產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性或療效產(chǎn)生不利影響，F(xiàn)DA可能會認為這些數(shù)據(jù)足以支持變更，而無需在可比性活動中包括內(nèi)部標準物質(zhì)以外的其它參考標準物質(zhì)。但是，支持生產(chǎn)變更的可比性證明應提供充分的保證，即變更后生物類似藥與參比生物制品保持生物類似或可互換。當觀察到變更前和變更后材料之間的質(zhì)量屬性差異時，應考慮提交支持生物類似藥和許可的參比生物制品的比較數(shù)據(jù)，以幫助評估這些差異的潛在影響和可接受性。

問題3-如果將許可的生物類似藥和/或許可的可互換生物類似藥產(chǎn)品引入多產(chǎn)品生產(chǎn)線或多產(chǎn)品合同生產(chǎn)設施，如何報告這類變更情況？

針對這個問題，F(xiàn)DA指南建議申請人參考三份指南，分別是1997年7月的《指定生物技術和制定合成生物制品已批準申請的變更》定稿指南、2021年12月的《年報記錄的制定生物制品的CMC批準后生產(chǎn)變更》定稿指南，以及2021年6月發(fā)布的《某些生物制品已獲批申請的CMC變更》定稿指南。

指南指出，“將許可的生物類似藥或可互換生物類似藥引入多產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)域或多產(chǎn)品合同生產(chǎn)設施所涉及的風險取決于所引入的產(chǎn)品類型以及可能增加的進一步控制措施，以確保產(chǎn)品符合其預期的質(zhì)量特性，包括純度。鑒別測定是檢測和控制此類風險的一種工具。”

問題4- 為了支持之前未根據(jù) 351(k)BLA 獲得許可的劑型或規(guī)格的補充申請的批準，F(xiàn)DA建議CMC信息的性質(zhì)和類型是什么？

針對這個問題，F(xiàn)DA指南明確建議，如果申請人要提出新劑型或新規(guī)格的補充申請，通常應包括以下與CMC相關的信息：

（1）許可的生物類似藥或可互換生物類似藥（即變更前產(chǎn)品）與擬議的生物類似藥或可互換生物類似藥與新劑型或規(guī)格（即變更后產(chǎn)品）之間的充分可比性數(shù)據(jù)；

（2）可比性分析評價（Comparative Analytical Assessment, CAA）數(shù)據(jù)

（3）生產(chǎn)數(shù)據(jù)（例如工藝驗證）來支持擬議的變更后產(chǎn)品。