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營養(yǎng)型脂肪乳劑通常系以動植物提取油類作為油相，以磷脂作為乳化劑，添加等滲劑和注射用水，經(jīng)乳化制得的水包油型乳劑，可提供必需脂肪酸，能夠維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能，是腸外營養(yǎng)理想的供能物質(zhì)。鑒于該類品種原料藥組分相對復(fù)雜、生產(chǎn)工藝要求較高、質(zhì)量控制需進(jìn)一步完善，本文結(jié)合品種特點(diǎn)、審評經(jīng)驗和現(xiàn)行國內(nèi)外的法規(guī)要求提出一些研究考慮，旨在為后續(xù)的研發(fā)提供一些參考。

1、  處方開發(fā)

根據(jù)《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術(shù)要求》，自制品的Q1和Q2應(yīng)與參比制劑相同[5]。常見脂肪乳劑多以橄欖油、大豆油、魚油等動植物提取油類為原料，以磷脂為乳化劑，添加等滲劑和注射用水，經(jīng)乳化制得水包油型乳劑。因脂肪乳中含有大豆油、磷脂等易氧化的物質(zhì)，一些研發(fā)者考慮在處方中添加抗氧劑α-生育酚，以提高產(chǎn)品的穩(wěn)定性[3]。由于脂肪乳自制品選用的原輔料多為動植物提取，其來源和內(nèi)在質(zhì)量與參比制劑可能存在一定差異，從而影響產(chǎn)品質(zhì)量，因此需關(guān)注動植物來源的原輔料的質(zhì)量，并提供處方篩選的研究資料。

對于動植物提取油類原料藥，其雜質(zhì)通常包括脂肪酸鹽、反式脂肪酸、游離脂肪酸、多種高溫或氧化的產(chǎn)物等。根據(jù)油類的來源不同還涉及特定外源性雜質(zhì)，如農(nóng)藥殘留、黃曲霉素、多環(huán)芳烴等。對于上述可能由原料藥引入的雜質(zhì)，建議在研發(fā)過程中進(jìn)行關(guān)注。除此之外，油類主成分甘油三酸酯由多種飽和與不飽和脂肪酸以酯鍵結(jié)合于甘油骨架所形成，因不同的脂肪酸與甘油的結(jié)合位點(diǎn)不同可能涉及多種不同的甘油三酸酯分子結(jié)構(gòu)[6]，需對動植物提取油類原料藥的脂肪酸組成進(jìn)行質(zhì)量對比，以保證自制品與參比制劑脂肪酸組成及比例一致。

乳化劑作為脂肪乳劑的關(guān)鍵輔料，可幫助脂肪乳形成穩(wěn)定的油－水分散體系，對乳化效果及乳劑穩(wěn)定性至關(guān)重要。蛋黃卵磷脂是脂肪乳劑常用的乳化劑，含有磷脂酰膽堿（PC）和磷脂酰乙醇胺（PE）等多種組分，上述組分在乳化過程中發(fā)揮著不同作用。不同供應(yīng)商來源的蛋黃卵磷脂所含PC、PE等組分的含量及比例可能不同，可造成蛋黃卵磷脂乳化效果產(chǎn)生較大差異。由于不同供應(yīng)商來源的蛋黃卵磷脂乳化特性不同，部分產(chǎn)品處方中需要添加助乳化劑，如油酸鈉等，以改善乳化效果。對于自制品，在乳化劑的選擇上，應(yīng)與參比制劑乳化劑的種類和型號一致。對于已上市脂肪乳劑變更卵磷脂輔料，涉及乳化劑的任何變更對脂肪乳劑質(zhì)量都可能產(chǎn)生顯著影響，因此其復(fù)雜性應(yīng)引起研發(fā)者和生產(chǎn)者的充分重視[7]。

2  工藝研究

常用的脂肪乳劑制備工藝有高壓均質(zhì)法、干乳制備技術(shù)等。其中，高壓均質(zhì)法較為成熟，已經(jīng)用于大批量生產(chǎn)營養(yǎng)型脂肪乳劑。該工藝是將油類原料藥及磷脂溶于油相中，將滲透壓調(diào)節(jié)劑溶解于水相中，將水相和油相在適宜的溫度下混合，經(jīng)高速剪切制備得到初乳，再經(jīng)高壓均質(zhì)二次乳化得到終乳，后經(jīng)pH調(diào)節(jié)、過濾灌裝、滅菌得到分散的營養(yǎng)型脂肪乳劑[8]。整個制備過程，有以下一些考慮。

由于脂肪乳劑活性成分中含有不飽和脂肪酸，在生產(chǎn)中易被氧化，因此需關(guān)注投料、配制過程中水相、油相以及乳液中的溶氧量及配制系統(tǒng)中殘氧量對終產(chǎn)品質(zhì)量的影響，需結(jié)合研究結(jié)果制定嚴(yán)格的過程控制策略，建議將溶氧量及配制系統(tǒng)中殘氧量納入關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行控制。除此之外，建議配制水相和油相時采用微孔濾膜或濾芯進(jìn)行預(yù)處理，以降低滅菌前藥液的微生物負(fù)荷及原輔料、生產(chǎn)設(shè)備及輔助系統(tǒng)、生產(chǎn)環(huán)境等引入的微小異物進(jìn)入終產(chǎn)品的風(fēng)險。另外，應(yīng)根據(jù)《化學(xué)藥品注射劑滅菌和無菌工藝研究及驗證指導(dǎo)原則》中滅菌工藝選擇的決策樹要求，選擇合適的滅菌工藝，建議首選過度殺滅法。

脂肪乳劑作為熱力學(xué)不穩(wěn)定系統(tǒng)，其穩(wěn)定性與乳滴粒徑及粒徑分布密切相關(guān)，較小的乳滴粒徑和較窄的粒徑分布有利于乳劑穩(wěn)定。由于均質(zhì)過程是影響乳滴粒徑的重要工藝步驟，因此需關(guān)注均質(zhì)過程相關(guān)參數(shù)的研究，包括均質(zhì)壓力、均質(zhì)次數(shù)等，應(yīng)在工藝參數(shù)中明確一級閥、二級閥壓力，并在脂肪乳劑中間體研究中加強(qiáng)乳粒的控制。

除乳滴粒徑和粒徑分布外，乳滴表面帶電荷是防止乳滴聚集從而提高脂肪乳穩(wěn)定性的另一個因素。當(dāng)Zeta電位較高時，乳滴間具有較大的排斥力，脂肪乳劑則較為穩(wěn)定。營養(yǎng)型脂肪乳劑多采用卵磷脂作為乳化劑，Zeta電位與磷脂電離相關(guān)。生產(chǎn)過程中，由于脂肪乳劑經(jīng)濕熱滅菌易產(chǎn)生游離脂肪酸從而使脂肪乳劑pH值下降，可能導(dǎo)致磷脂中部分組分的離子化程度降低，Zeta電位隨之降低，使脂肪乳劑不穩(wěn)定，因此建議研發(fā)者關(guān)注脂肪乳劑滅菌前后pH值的變化以及對乳劑穩(wěn)定性的影響。

3、  質(zhì)量研究和控制

脂肪乳作為熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，易發(fā)生絮凝、分層、合并和破乳等物理不穩(wěn)定現(xiàn)象。使用不穩(wěn)定的脂肪乳劑可能使人體出現(xiàn)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能障礙等不良反應(yīng)[2]。根據(jù)《化學(xué)藥品注射劑（特殊注射劑）仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術(shù)要求》的相關(guān)要求，靜脈乳劑等特殊注射劑應(yīng)根據(jù)其自身特點(diǎn)，參照FDA、EMA發(fā)布的特殊制劑相關(guān)技術(shù)要求，合理設(shè)計試驗[5]。對于營養(yǎng)型脂肪乳劑，考察的關(guān)鍵質(zhì)量屬性通常包括：乳粒、Zeta電位、溶血磷脂酰膽堿、溶血磷脂酰乙醇胺、過氧化值、甲氧基苯胺值、游離脂肪酸、脂肪、必需脂肪酸、脂肪酸組成、裝量、甘油含量、磷含量、鋁含量、黏度、pH值等。對于FDA或EMA已公布指導(dǎo)原則的特定注射劑品種，建議參照其技術(shù)要求開展與參比制劑的對比研究[5]。以ω-3魚油脂肪乳注射液為例，研發(fā)者可參考FDA相關(guān)個藥指南《Draft Guidance on Fish Oil Triglycerides》，對自制品和參比制劑進(jìn)行粒徑分布的群體生物等效性（PBE）評價，以證明自制品與參比制劑符合粒徑分布的群體生物等效。

乳滴的平均粒徑、粒徑分布及5 μm以上的尾部大粒子（PFAT5）是考察脂肪乳劑質(zhì)量的重要指標(biāo)，顯著影響乳劑的穩(wěn)定性和安全性。乳滴粒徑越小，粒徑分布越窄，脂肪乳劑穩(wěn)定性越好。同時，5 μm以上的尾部大粒子直接關(guān)乎患者用藥安全。如果乳滴粒徑超過5 μm，肺栓塞風(fēng)險會顯著增加 [9]?！吨袊幍洹?020年版收載的“脂肪乳（C14-24）注射液國家標(biāo)準(zhǔn)”[10]和《美國藥典》＜729＞[11]均對乳滴的平均粒徑及PFAT5進(jìn)行了要求。除此之外，規(guī)定“靜脈用乳狀液型注射液中90%的乳滴粒徑應(yīng)在1 μm以下，除另有規(guī)定外，不得有大于5 μm的乳滴” [10]。常見的測定脂肪乳平均粒徑及粒徑分布的方法有經(jīng)典光散射法或動態(tài)光散射法等，由于不同的檢測方法所用的檢測原理不同，其適用的檢測范圍也有所區(qū)別。針對5 μm以上的尾部大粒子的檢測，《美國藥典》采用的單粒子光學(xué)傳感技術(shù)的光阻法或消光法技術(shù)比較成熟，其檢測信號來自對單個粒子的快速檢測，對大乳滴檢測靈敏度高、分辨率好、專屬性強(qiáng)[12]。

4、  穩(wěn)定性

在常規(guī)藥物穩(wěn)定性研究要求的基礎(chǔ)上，營養(yǎng)型脂肪乳劑應(yīng)考察質(zhì)量研究與控制中影響制劑特性的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。建議在穩(wěn)定性考察中關(guān)注產(chǎn)品的滲透壓摩爾濃度、性狀、pH值、乳粒、Zeta電位、黏度、游離脂肪酸、過氧化值、甲氧苯胺值、溶血磷脂酰膽堿、溶血磷脂酰乙醇胺、可見異物、細(xì)菌內(nèi)毒素、無菌、脂肪酸組成和總脂肪含量等。

脂肪乳劑常用于配置全合一營養(yǎng)液（AIO）。全合一營養(yǎng)液是將營養(yǎng)物質(zhì)，如碳水化合物、氨基酸、脂肪乳、維生素、微量元素、電解質(zhì)等，按一定順序混合的注射液，臨床可作為重癥治療中的腸外營養(yǎng)支持。由于全合一營養(yǎng)液配方復(fù)雜，多種成分混合可能發(fā)生相互作用，配伍使用可能會影響脂肪乳劑的物理穩(wěn)定性，導(dǎo)致脂肪乳劑的微粒聚集、粒徑增大、絮凝。研發(fā)者應(yīng)按照參比制劑說明書中用法，進(jìn)行自制品與氨基酸、碳水化合物、電解質(zhì)、維生素和微量元素的臨床配伍穩(wěn)定性研究。

5、  結(jié)語

在營養(yǎng)補(bǔ)充類注射液中，氨基酸類注射液供能緩慢，維生素類營養(yǎng)型注射液通常不含脂肪酸，而營養(yǎng)型脂肪乳劑彌補(bǔ)了以上缺點(diǎn)[3]。對比國外的營養(yǎng)型脂肪乳劑上市情況可知，我國的營養(yǎng)型脂肪乳劑研發(fā)和生產(chǎn)領(lǐng)域還有較大提升空間，研發(fā)者需關(guān)注國內(nèi)外最新研究進(jìn)展和行業(yè)動態(tài)，克服原輔料制約，不斷提升脂肪乳劑的研發(fā)水平和生產(chǎn)能力。

本文引用方式：張歆,吳小飛,王宏亮,等.營養(yǎng)型脂肪乳劑仿制藥藥學(xué)研究的相關(guān)考慮[J].藥學(xué)研究,2024,43(2):200-202.