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行業(yè)反饋目前上市后藥學(xué)變更極易觸發(fā)注冊(cè)檢驗(yàn)，導(dǎo)致藥學(xué)變更的時(shí)長(zhǎng)與新藥 市時(shí)長(zhǎng)相當(dāng)，為此課題組對(duì)此問(wèn)題進(jìn)行了相關(guān)調(diào)研，結(jié)果如下:

(1)關(guān)于前置檢驗(yàn)的范圍問(wèn)題。定性訪談中藥審中心審評(píng)員、部分藥檢機(jī)構(gòu)和企業(yè)都認(rèn)為前置檢驗(yàn)范圍需要擴(kuò)大，應(yīng)允許補(bǔ)充申請(qǐng)和原料藥開(kāi)展前置檢驗(yàn)，允許申報(bào)者選擇是否進(jìn)行前置檢驗(yàn)以加快審評(píng)審批流程。

(2)關(guān)于啟動(dòng)注冊(cè)檢驗(yàn)的問(wèn)題。

境外企業(yè)反饋主要以藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)變更(94%)，生產(chǎn)場(chǎng)地變更(83%)和生產(chǎn)工藝變更(72%)為主;

其次是原料藥(56.36%)、包裝(45.45%) 和輔料(30.91%)來(lái)源、工藝和標(biāo)準(zhǔn)變更;

最后是有效期延長(zhǎng)和貯藏條件改變(18.18%)。 

其與藥審中心反饋的補(bǔ)充申請(qǐng)啟動(dòng)的檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)通常為變更處方工藝、變更生產(chǎn)場(chǎng)地、變更質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等較為一致，認(rèn)為啟動(dòng)頻率偏高。

(3)關(guān)于上市后變更藥品《檢驗(yàn)通知書(shū)》相關(guān)問(wèn)題。調(diào)研顯示企業(yè)認(rèn)為《檢驗(yàn)通知書(shū)》 的模板信息不夠充分，未明確是需要樣品檢驗(yàn)或標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核，還是二者均需要(96%)，也未明確是僅檢驗(yàn)變更涉及的有關(guān)項(xiàng)目還是全檢(94%)以及具體檢驗(yàn)項(xiàng)目(78%)，使得注冊(cè)檢驗(yàn)基本都是按全項(xiàng)開(kāi)展而不是按需開(kāi)展。

綜上，關(guān)于藥品上市后變更注冊(cè)檢驗(yàn)的問(wèn)題，主要集中在注冊(cè)檢驗(yàn)啟動(dòng)條件，啟動(dòng)時(shí)間及檢驗(yàn)通知書(shū)對(duì)注冊(cè)檢驗(yàn)的具體要求。

問(wèn)題產(chǎn)生的原因

行業(yè)對(duì)于上市后變更啟動(dòng)注冊(cè)檢驗(yàn)反饋較多，原因是藥品的上市后變更尤其是重大藥學(xué)變更可能會(huì)影響藥品安全和有效性，為此監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)于一旦涉及重大藥學(xué)變更基本都要求啟動(dòng)藥品注冊(cè)檢驗(yàn)。但一般對(duì)于變更是否需要注冊(cè)檢驗(yàn)，企業(yè)內(nèi)部會(huì)進(jìn)行充分的評(píng)估后做決策，以切實(shí)保證對(duì)中國(guó)患者供藥需求。

關(guān)于前置檢驗(yàn)范圍擴(kuò)大，實(shí)操中已有部分企業(yè)能夠評(píng)估補(bǔ)充申請(qǐng)是否需要檢驗(yàn)，為此有部分企業(yè)的補(bǔ)充申請(qǐng)會(huì)提前開(kāi)展前置檢驗(yàn)。但是因?yàn)楫?dāng)前的前置檢驗(yàn)范圍主要是新藥上市不包含補(bǔ)充申請(qǐng)，導(dǎo)致審評(píng)員收到相關(guān)資料后由于后續(xù)合規(guī)問(wèn)題難于處理，為此可能影響部分開(kāi)展前置檢驗(yàn)的補(bǔ)充申請(qǐng)資源浪費(fèi)。

此外，由于啟動(dòng)注冊(cè)檢驗(yàn)的原則不清晰，尤其是涉及樣品進(jìn)口的申請(qǐng)人無(wú)法提前進(jìn)行相關(guān)準(zhǔn)備工作，包括:

預(yù)定檢驗(yàn)所需樣品、設(shè)備 / 儀器、物料等，對(duì)于全球供應(yīng)管理下的境外生產(chǎn) 藥品而言，海外生產(chǎn)產(chǎn)品的注冊(cè)檢驗(yàn)用樣品訂購(gòu)周期更長(zhǎng)，嚴(yán)重影響了注冊(cè)檢驗(yàn)的進(jìn)度，從而影響變更的審批時(shí)限，進(jìn)而造成已上市產(chǎn)品的斷貨，尤其在遭遇疫情、戰(zhàn)爭(zhēng)等不可抗力影響境 外生產(chǎn)藥品運(yùn)輸和通關(guān)的情況下，極易導(dǎo)致藥品供應(yīng)中斷，從而危及患者的用藥可及性。

上市后變更補(bǔ)充申請(qǐng)受理時(shí)出具的《檢驗(yàn)通知書(shū)》，及審評(píng)過(guò)程中出具的補(bǔ)充資料通知書(shū)涉及檢驗(yàn)要求尚無(wú)具體內(nèi)容描述，僅標(biāo)注為:啟動(dòng)注冊(cè)檢驗(yàn)，或是需進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核，對(duì)于特殊情況下可以?xún)H開(kāi)展“單項(xiàng)檢驗(yàn)”的沒(méi)有說(shuō)明。

對(duì)于由于原液 / 原料藥的變更也不明確是否會(huì)觸發(fā)制劑注冊(cè)檢驗(yàn)的啟動(dòng)。

在這種情況下，藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)默認(rèn)以最嚴(yán)格、最全面的全檢以及標(biāo)準(zhǔn) 復(fù)核來(lái)操作，導(dǎo)致不必要地增加了檢驗(yàn)內(nèi)容，占用了更多監(jiān)管資源，并延遲了變更審批和實(shí)施。

總結(jié)

上市后變更報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)，多數(shù)情況下會(huì)發(fā)生注冊(cè)檢驗(yàn)，包括藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)變更(94%)，生產(chǎn)場(chǎng)地變更(83%)和生產(chǎn)工藝變更。

在檢驗(yàn)通知書(shū)中的描述不夠清晰明了，導(dǎo)致分析方法檢驗(yàn)和注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核會(huì)同時(shí)進(jìn)行，而在一些情況一下，只需要選其一就滿(mǎn)足要求，但在通知書(shū)中沒(méi)有明確要求，需要企業(yè)自行判斷。

由于是上市后變更，多數(shù)情況下，企業(yè)訴求是進(jìn)行前置檢驗(yàn)，但沒(méi)有這個(gè)通道。

參考文獻(xiàn)：藥品注冊(cè)檢驗(yàn)管理相關(guān)問(wèn)題研究， RDPAC，2023.12